Clinical Significance
Thalasemia
Thalasemie są zaburzeniami spowodowanymi przez redukcje lub brak syntezy łańcucha globiny. Ponieważ synteza podjednostek globiny jest krytyczną częścią syntezy hemoglobiny, talasemie są istotnymi i klinicznie znaczącymi zaburzeniami hematologicznymi. Talasemia alfa występuje z obniżoną lub nieobecną produkcją podjednostek alfa-globiny. Beta-talasemia występuje z obniżoną lub nieobecną produkcją podjednostek beta-globiny.
Talasemia alfa obejmuje cztery podtypy w zależności od ciężkości choroby. Wszystkie one są spowodowane przez delecje genu alfa-globiny, które negatywnie wpływają na syntezę podjednostek alfa-globiny. Różnica w podtypie polega na liczbie delecji genu alfa-globiny. Delecja jednego genu skutkuje alfa-talasemią (zwaną również alfa-talasemią minimalną lub cichym nosicielem), która nie powoduje istotnych konsekwencji hematologicznych ani niedokrwistości. Dwie delecje genów powodują alfa-talasemię (znaną również jako alfa-talasemia minor), która powoduje łagodne niedokrwistości mikrocytarne i hipochromiczne. Dwie delecje na tym samym chromosomie 16 (delecja cis) są powszechne w populacjach azjatyckich, podczas gdy jedna delecja na każdym chromosomie 16 (delecja trans) jest powszechna w populacjach afroamerykańskich. W wyniku delecji trzech genów powstaje choroba hemoglobiny H (HbH), która powoduje umiarkowaną lub ciężką niedokrwistość mikrocytarną i hipochromiczną, powodując akumulację podjednostek beta-globiny, które łączą się, tworząc tetramery beta (HbH). HbH jest niestabilną formą hemoglobiny, która wytrąca się i powoduje uszkodzenie erytrocytów w miarę ich starzenia. W wyniku delecji czterech genów powstaje choroba hemoglobiny Barta (Hb Barta), która nie daje szans na przeżycie. Brak podjednostek alfa-globiny pozwala podjednostkom gamma-globiny in utero łączyć się i tworzyć tetramery gamma. Hb Barta ma wysokie powinowactwo do tlenu i nie pozwala na uwolnienie tlenu do tkanek organizmu, co prowadzi do ciężkiego niedotlenienia niemowlęcia i ostatecznie do śmiertelnego stanu znanego jako hydrops fetalis.
Beta-talasemia obejmuje dwa główne podtypy oparte na ciężkości choroby. Mutacje genu beta-globiny, które negatywnie wpływają na syntezę podjednostki beta-globiny, powodują oba typy. Heterozygoty z tylko jedną mutacją genu mają beta-talasemię mniejszą, która powoduje zmniejszoną produkcję podjednostek beta-globiny. Chociaż u niektórych pacjentów może wystąpić łagodna niedokrwistość mikrocytarna, większość z nich nie ma żadnych objawów. Zazwyczaj nie stwierdza się hemolizy. Homozygoty z dwiema mutacjami genu mają beta-talasemię major, która powoduje brak produkcji podjednostek beta-globiny. Brak beta-globiny powoduje nagromadzenie podjednostek alfa-globiny i tetramerów alfa, które uszkadzają erytrocyty. Ostatecznie nieefektywna erytropoeza i hemoliza pozanaczyniowa powodują ciężką niedokrwistość mikrocytarną, hipochromiczną. Pacjenci ci wymagają przewlekłych transfuzji krwi.
Porfiria
Porfirie są grupą dziedzicznych lub nabytych zaburzeń spowodowanych wadliwą syntezą hemu. Nieefektywne enzymy w szlaku syntezy hemu powodują nagromadzenie potencjalnie toksycznych prekursorów hemu. Wyróżnia się dziewięć różnych porfirii. Porfiria cutanea tarda (PCT) jest najczęstsza, a ostra porfiria przerywana (AIP) zajmuje drugie miejsce.
PCT jest przewlekłą porfirią wątrobową spowodowaną niedoborem aktywności dekarboksylazy uroporfirynogenu (UROD). Skutkiem tego jest nagromadzenie porfirynogenów (takich jak uroporfirynogen III) w hepatocytach. Klinicznie charakterystyczna jest fotowrażliwość skórna i hiperpigmentacja. Stopniowe tworzenie się pęcherzyków, bąbli, pęcherzy i owrzodzeń występuje w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych, szczególnie na dłoniach. Wspólne skojarzenia z PCT obejmują nadmierne spożycie alkoholu, zapalenie wątroby typu C oraz zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
AIP jest ostrą porfirią wątrobową powodującą niedobór aktywności deaminazy porfobilinogenu. W wyniku tego dochodzi do nagromadzenia neurotoksycznych metabolitów, w tym ALA i porfobilinogenu. Do rozwoju choroby przyczynia się niedobór kalorii, leki indukujące cytochrom P-450 oraz wątrobową syntazę ALA. Ból brzucha występuje nawet u 90% pacjentów z AIP, co czyni go charakterystycznym objawem ostrego ataku. U pacjentów mogą również wystąpić nudności, wymioty, zaparcia, gorączka, tachykardia i nadciśnienie tętnicze. Neurotoksyczne efekty nagromadzenia metabolitów obejmują niestabilność autonomiczną, neuropatię obwodową, ból neuropatyczny oraz zaburzenia psychologiczne, takie jak lęk i halucynacje.
Choroby i cechy sierpowatości
Najczęstszym nieprawidłowym wariantem hemoglobiny jest HbS (hemoglobina sierpowata). HbS wynika z substytucji szóstego aminokwasu w podjednostkach beta-globiny. Mutacja genetyczna powoduje zastąpienie kwasu glutaminowego waliną i występuje najczęściej u Afroamerykanów. Osoby heterozygotyczne posiadają mutację tylko w jednym z dwóch łańcuchów beta, co skutkuje powstaniem cechy sierpowatości. Odporność na zakażenie malarią falciparum i powikłania to korzyści wynikające z cechy sierpowatej. Osoby homozygotyczne mają mutacje w obu łańcuchach beta, co skutkuje chorobą sierpowatokrwinkową. Po odtlenieniu HbS powoduje zniekształcenie erytrocytów z dwuwklęsłego dysku do kształtu półksiężyca lub sierpa. Ta zmiana kształtu powoduje uszkodzenie błon erytrocytów, przedwczesne niszczenie erytrocytów i przewlekłą niedokrwistość hemolityczną. Sierpowate erytrocyty mogą utrudniać przepływ krwi i powodować niedotlenienie tkanek, co może być przyczyną silnego bólu niedokrwiennego, a nawet udaru. Pacjenci ci mają również funkcjonalną asplenię i są narażeni na zakażenia organizmami otoczkowymi.