Drug Target Receptor Genes in Cardiology
Receptory B1 znajdują się w sercu i nerkach, gdzie biorą udział w regulacji częstości akcji serca, kurczliwości mięśnia sercowego i uwalnianiu reniny z osocza. Efekty pośredniczone przez receptory B1 w istotny sposób przyczyniają się do patofizjologii wielu chorób układu krążenia, w tym nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej i niewydolności serca. W szczególności, osoczowe uwalnianie reniny i aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron prowadzą do zwiększenia objętości krwi i zwężenia naczyń w nadciśnieniu. Wzrost częstości akcji serca i kurczliwości mięśnia sercowego zwiększa zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, przyczyniając się do niedokrwienia mięśnia sercowego u pacjentów z chorobą wieńcową. Ponadto zwiększona aktywność współczulnego układu nerwowego jest jednym z podstawowych mechanizmów przyczyniających się do przebudowy serca i progresji niewydolności serca. W związku z tym β-blokery wywierają korzystny wpływ na wszystkie choroby układu sercowo-naczyniowego, powodując obniżenie ciśnienia tętniczego w nadciśnieniu tętniczym, zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen w chorobie niedokrwiennej serca oraz zmniejszenie przebudowy mięśnia sercowego w niewydolności serca. Istnieją dowody, że zmienność genetyczna dla receptora adrenergicznego β-1 (ADRB1) może wpływać na skuteczność terapii β-blokerami.
Receptor ADRB1 jest kodowany przez gen bez intronów zlokalizowany na chromosomie 10q24-26. Istnieją dwa powszechne nonsynonimiczne SNP w ADRB1, p.S49G i p.R389G. Wariant S49G SNP jest zlokalizowany w zewnątrzkomórkowym regionie receptora w pobliżu aminokońca, a wariant R389G jest zlokalizowany w ogonie cytoplazmatycznym w domenie sprzęgania białek G ADRB1. Badania in vitro wykazują mniejszą downregulację receptora z formą S49 receptora i zarówno większe sprzężenie receptora z białkiem G, jak i większą aktywność cyklazy adenylowej z formą R389 . Istnieją różnice etniczne w częstości występowania alleli S49G i R389G, z częstością G49 wynoszącą 12 do 16% u osób rasy kaukaskiej i 23 do 28% u Afroamerykanów oraz z częstością G389 wynoszącą 24 do 34% u osób rasy kaukaskiej i 39 do 46% u Afroamerykanów. S49G i R389G SNPs są w silnym LD tak, że allel G49 jest rzadko dziedziczony z G389.
Gen ADRB1 był głównym przedmiotem badań nad genetycznymi determinantami odpowiedzi na β-blokery w nadciśnieniu tętniczym, chorobie wieńcowej i niewydolności serca. W każdym przypadku allel R389 lub haplotyp S49-R389 wiązał się z większą odpowiedzią na β-blokadę, przypuszczalnie z powodu większej aktywności adrenergicznej tego allelu i haplotypu. Na przykład leczenie nadciśnienia tętniczego za pomocą metoprololu powodowało większe obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów homozygotycznych dla haplotypu S49-R389 niż u nosicieli alleli G49 lub G389. Wśród pacjentów z chorobą wieńcową, haplotyp S49-R389 był związany ze zwiększonym ryzykiem zgonu w porównaniu z innymi haplotypami, efekt ten został zanegowany przez leczenie atenololem. U pacjentów z niewydolnością serca, homozygotyczny genotyp R389 był związany z większą poprawą frakcji wyrzutowej lewej komory przy zastosowaniu karwedilolu lub metoprololu i większą korzyścią z przeżycia przy zastosowaniu bukindololu . Te dane kliniczne są zgodne z danymi in vitro sugerującymi większe działanie agonistyczne (np. większe działanie hemodynamiczne napędzane przez współczulny układ nerwowy) w przypadku alleli S49 i R389 i sugerują, że genotyp ADRB1 jest ważnym czynnikiem determinującym ciśnienie krwi i odpowiedź serca na β-blokery.
Genotyp ADRB1 jest również związany z tolerancją β-blokerów w niewydolności serca. β-blokery są wskazane u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ osłabiają szkodliwy wpływ współczulnego układu nerwowego na progresję niewydolności serca. Ponieważ jednak β-blokery mają ujemne działanie inotropowe (tj. zmniejszają kurczliwość mięśnia sercowego), mogą pogarszać niewydolność serca przy pierwszym włączeniu. Z tego powodu ich podawanie należy rozpoczynać od bardzo małych dawek i ostrożnie je zwiększać. Chociaż większość pacjentów z niewydolnością serca toleruje rozpoczynanie leczenia β-blokerami od małych dawek i powolne zwiększanie dawki, u niektórych dochodzi do znacznego zaostrzenia niewydolności serca. Zbadano wpływ genotypu ADRB1 na tolerancję rozpoczynania leczenia β-adrenolitykami i ich zwiększania i stwierdzono, że nosiciele allelu G389 lub homozygoty S49 częściej niż pacjenci o innych genotypach wymagają zwiększenia dawki stosowanego jednocześnie leczenia niewydolności serca (głównie diuretyków) z powodu objawów zaostrzenia niewydolności serca podczas miareczkowania β-adrenolityków.
Gen dla receptora alfa 2C-adrenergicznego (ADRA2C), który pomaga regulować aktywność adrenergiczną, również został skorelowany z odpowiedzią na β-bloker. Stymulacja ADRA2C reguluje odpowiedź współczulną poprzez hamowanie uwalniania noradrenaliny. Polimorfizm ADRA2C Del322-325 powoduje delecję in-frame 12 kwasów nukleinowych, co skutkuje utratą 4 aminokwasów w białku ADRA2C i utratą funkcji białka. Oczekuje się, że utrata funkcji ADRA2C będzie skutkować mniejszym hamowaniem uwalniania noradrenaliny, a w konsekwencji zwiększeniem stężenia noradrenaliny i napięcia współczulnego. Częstość występowania wariantu Del322-325 wykazuje znaczną zmienność w zależności od pochodzenia, z częstością około 40% u Afroamerykanów i <5% u osób pochodzenia europejskiego. W dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym niewydolności serca badacze stwierdzili, że u osób z allelem Del322-325 obserwowano większą redukcję aktywności współczulnej przy stosowaniu bucindololu, nieselektywnego β-blokera o właściwościach blokujących receptory α1. Jednakże osoby z genotypem typu dzikiego (Ins322-325) ADRA2C uzyskiwały znaczące korzyści w zakresie przeżycia pod wpływem bucindololu, podczas gdy nosiciele allelu Del322-325 nie. Mechanizm leżący u podstaw tego związku nie został określony. Wysunięto jednak hipotezę, że znaczne działanie sympatykolityczne bucindololu u nosicieli allelu Del322-325 spowodowało niekorzystne efekty kliniczne. Wyniki te mogą tłumaczyć negatywny związek między stosowaniem bucindololu a przeżywalnością w niewydolności serca w całej badanej populacji. W szczególności, podczas gdy karwedilol, metoprolol i bisoprolol poprawiały przeżywalność w niewydolności serca, bucindolol nie. Jednakże, w porównaniu z innymi badaniami dotyczącymi β-blokerów, badanie z zastosowaniem bucindololu objęło dużą liczbę Afroamerykanów, u których allel Del322-325, związany z brakiem korzyści ze stosowania bucindololu, występuje 10 razy częściej.
.