1Wprowadzenie
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH) jest przewlekłą chorobą wątroby o nieznanej etiologii ze zmiennymi wzorcami prezentacji. U większości pacjentów choroba ma przewlekły, podstępny początek, objawiający się bezobjawowym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych. Choroba ta może jednak przebiegać jako ostre zapalenie wątroby, piorunująca niewydolność wątroby, przewlekłe podstępne zapalenie wątroby lub utrwalona marskość wątroby. W 20-30% przypadków AIH powoduje żółtaczkę, a u części tych pacjentów dochodzi do piorunującej lub podostrej niewydolności wątroby. Schemat ten nie został obszernie opisany w literaturze medycznej i stanowi wyzwanie dla lekarzy, ponieważ może być bardzo podobny do innych typów ostrego zapalenia wątroby; ponadto może szybko przejść w piorunującą niewydolność wątroby. Niestety, kryteria międzynarodowej grupy AIH i kryteria uproszczone mają ograniczoną rolę w ocenie tego podtypu AIH. Niektórzy badacze sugerują, że AIH o ostrym początku może być sekwencją spontanicznych zaostrzeń istniejącej wcześniej choroby przewlekłej. Ostra postać AIH dotyczy wszystkich grup wiekowych, jednak częściej występuje u dzieci i młodych dorosłych. Pełnoobjawowa niewydolność wątroby rozwija się częściej w młodszych grupach wiekowych. Tokumoto i wsp. na podstawie obrazu klinicznego i histologicznego podzielili AIH o ostrym początku na dwa odrębne typy: pierwszy to ostre zaostrzenie przewlekłego zapalenia wątroby, a drugi to AIH o ostrym początku z klinicznymi i histologicznymi cechami ostrego zapalenia wątroby bez cech przewlekłości. Podwyższony poziom aminotransferaz w surowicy i klasyczne cechy histologiczne są obecne we wszystkich typach AIH. Najbardziej palącą przeszkodą utrudniającą skuteczne leczenie ostrego początku AIH jest uzyskanie dokładnej diagnozy i odróżnienie tego schorzenia od innych ostrych chorób wątroby. W tym badaniu, naszym celem jest opisanie prezentacji klinicznej, odpowiedzi na terapię i wyniku pacjentów z ostrym początkiem AIH.
2Materiały i metody
To retrospektywne, wieloośrodkowe, kohortowe badanie obejmowało wszystkich dorosłych pacjentów, u których zdiagnozowano AIH z trzech trzeciorzędowych szpitali w Rijadzie w Arabii Saudyjskiej w okresie od stycznia 1999 r. do grudnia 2017 r. Ponieważ nie było określonych wytycznych ani konsensusu w sprawie rozpoznania AIH o ostrym początku, diagnoza została oparta na zrewidowanym międzynarodowym systemie punktacji grupy AIH . Włączono tylko pacjentów, którzy prezentowali się ostro z definitywnym AIH (wynik>15) lub prawdopodobnym AIH (wynik 11-15) z korzystną odpowiedzią na steroidy. Ostra AIH była definiowana jako niedawne wystąpienie objawów zapalenia wątroby (żółtaczka, zmęczenie, ból w prawym górnym kwadrancie i / lub brak łaknienia) przez okres krótszy niż sześć miesięcy i minimalny 10-krotny wzrost transaminaz w surowicy w stosunku do górnej granicy wartości prawidłowych u osoby, która miała zdrowe testy czynności wątroby przez co najmniej sześć miesięcy przed prezentacją. Pacjenci z AIH, którzy nie spełniali kryteriów ostrego początku AIH, zostali oznaczeni jako klasyczna AIH i zostali wyłączeni z tej analizy. Wykluczono również pacjentów, u których stwierdzono występowanie innych ostrych lub przewlekłych chorób wątroby, w tym wirusowego zapalenia wątroby (A, B, C), chorób metabolicznych, naczyniowych lub innych autoimmunologicznych chorób wątroby (pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych lub pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych). Dodatkowymi kryteriami wykluczenia była ekspozycja na potencjalnie hepatotoksyczne leki w ciągu sześciu miesięcy przed wystąpieniem objawów i wcześniejsze przeszczepienie narządu.
Dane demograficzne, wywiad medyczny, badania laboratoryjne, w tym: testy czynności wątroby (LFT): transaminaza alaninowa (ALT), transaminaza asparaginianowa (AST), fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotranspeptydaza, bilirubina całkowita (TB) i albumina surowicy; badania hematologiczne: całkowitą liczbę krwinek, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR); badania immunologiczne: przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała przeciw mięśniom gładkim (ASMA), przeciwciała przeciwmitochondrialne (AMA), przeciwciała mikrosomalne wątroba-nerki oraz immunoglobulinę G (IgG) pobierano przy pierwszym zgłoszeniu oraz podczas każdej wizyty kontrolnej. Podczas wizyt kontrolnych rejestrowano wyniki badań histopatologicznych, radiologicznych, przepisane leki oraz wyniki LFT i innych badań laboratoryjnych. U wszystkich pacjentów wykonano biopsję wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Stopień zapalenia i stopień zwłóknienia w biopsji wątroby były raportowane zgodnie z systemem punktacji METAVIR. Wynik leczenia opisywano jako odpowiedź całkowitą, częściową lub brak odpowiedzi. Całkowita odpowiedź została zdefiniowana jako normalizacja transaminaz w ciągu jednego roku leczenia z ustąpieniem objawów, częściowa odpowiedź została zdefiniowana jako poprawa transaminaz o co najmniej 50% w stosunku do testów wyjściowych bez całkowitej normalizacji, a niepowodzenie leczenia oznaczało brak poprawy LFT lub że pacjent zmarł lub wymagał przeszczepu wątroby. Ponieważ naszym celem była retrospektywna analiza obrazu klinicznego, biochemicznej i serologicznej odpowiedzi na leczenie oraz wyników leczenia pacjentów z ostrym początkiem AIH, nie podejmowano dalszych prób badawczych. Ponadto, ze względu na charakter badań retrospektywnych, nie było możliwe obliczenie wielkości próby przed badaniem, ale raczej włączenie wszystkich przypadków, które spełniały kryteria włączenia.
2.1Uwagi etyczne
Ze względu na retrospektywny charakter tego badania, zgoda pacjenta nie była wymagana, jednak badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalne komisje rewizyjne uczestniczących szpitali. Wszystkie procedury zostały przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską z 1975 roku.
2.2Analizy statystyczne
Analizę opisową i wnioskową przeprowadzono przy użyciu pakietu SPSS w wersji 17 dla Windows (SPSS, Chicago, IL, USA). Dane kategoryczne opisywano jako częstość i odsetek i porównywano za pomocą testu chi kwadrat lub dokładnego testu Fishera. Dane liczbowe opisywano jako średnią i odchylenie standardowe i porównywano za pomocą testu t-Studenta dla zmiennych o rozkładzie normalnym lub jako medianę i zakres i porównywano za pomocą testu U Manna-Whitneya, jeśli nie miały one rozkładu normalnego. Zmienne prognostyczne prognozujące wynik określano za pomocą jedno- i wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej. Krzywe przeżycia oceniano metodą Kaplana-Meiera, a różnice porównywano testem log-rank. Wartość p
0,05 uznawano za istotną statystycznie.3Wyniki
W okresie objętym badaniem, u 70 pacjentów rozpoznano AIH o ostrym początku. Charakterystykę wyjściową tych chorych przedstawiono w tabeli 1. Średni wiek w chwili rozpoznania choroby wynosił 33,8±1,5 roku. Wśród pacjentów przeważały kobiety, a stosunek liczby kobiet do liczby mężczyzn wynosił 1,4:1. Najczęstszym objawem była żółtaczka (94%), następnie zmęczenie (44%), świąd (31%) i ból brzucha (29%). Cukrzycę stwierdzono u siedmiu pacjentów (10%), a choroby tarczycy u pięciu (7,1%). Dodatnie ANA, ASMA i podwyższone IgG obserwowano odpowiednio u 61%, 69% i 86% pacjentów. Częstość występowania dodatnich markerów immunologicznych przedstawiono w tabeli 2. Średni poziom IgG wynosił 28,3±13,5, a średni poziom IgM mieścił się w zakresie normy. Pod względem biochemicznym u wszystkich pacjentów stwierdzono znaczny wzrost transaminaz, u 50% podwyższony INR, u wszystkich prawidłową funkcję nerek. Prawidłowy poziom TB obserwowano u 5%, ALP u 33%, a albuminy u ponad 40% pacjentów z AIH o ostrym początku. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia wykonano biopsję wątroby, jednak tylko w przypadku 60 pacjentów (86%) dostępne były preparaty histopatologiczne. W przypadku pozostałych 10 pacjentów rozpoznanie było oparte na dostępnym raporcie histopatologicznym, z których wszystkie opisywały typową patologię AIH. Szczegółowe wyniki badań histologicznych przedstawiono w tabeli 3. Zapalenie było ciężkie (stopień 3) w 70% przypadków, a 38,7% miało zaawansowane włóknienie w momencie rozpoznania (stopień 3-4). Po medianie obserwacji wynoszącej 85 miesięcy (zakres: 1-212) całkowitą odpowiedź i remisję kliniczną uzyskano u 52 (74,3%), a niepełną odpowiedź u 10 (14,3%) pacjentów. Tylko dwóch pacjentów (2,86%) wymagało przeszczepienia wątroby, a sześciu (8,6%) zmarło w trakcie ostrego zdarzenia.
Podstawowe cechy demograficzne, kliniczne i laboratoryjne pacjentów z ostrym autoimmunologicznym zapaleniem wątroby.
| Zmienne | ostre AIH | |
|---|---|---|
| . n=70 | % | |
| Cechy demograficzne | ||
| Wiek (średnia±SD) | 33.8±1,5 | |
| Płeć | ||
| Kobieta | 41 | 58,6% |
| Mężczyzna | 29 | 41.4% |
| Prezentacja kliniczna | ||
| Jaundice | 66 | 94,3% |
| Zmęczenie | 30 | 43.5% |
| Świąd | 22 | 31,4% |
| Ból brzucha | 20 | 28.6% |
| Gorączka | 12 | 17,1% |
| Hepatomegalia | 6 | 8,6% |
| Splenomegalia | 6 | 8.6% |
| Ból stawów | 5 | 7,1% |
| Czynniki laboratoryjne | ||
| Bilirubina (mmol/L): Mean±SD | 210±181,8 | |
| Albumina (g/L): Mean±SD | 32.5±7.0 | |
| AST (U/L): Mean±SD | 699±423 | |
| ALT (U/L): Mean±SD | 733±463,6 | |
| ALP (U/L): Mean±SD | 258.8±194.6 | |
| GT (U/L): Mean±SD | 190.3±256.2 | |
| IgG Level (g/L): Mean±SD | 28.3±13.5 | |
| WBC (109/L): Mean±SD | 7.2±3.05 | |
| Hemoglobina (g/L): Mean±SD | 12.7±2.0 | |
| Płytki krwi (109/L): Mean±SD | 272±99,9 | |
| INR (Mean±SD) | 1,6±0,6 | |
AIH: autoimmunologiczne zapalenie wątroby. SD: odchylenie standardowe. AST: aminotransferaza asparaginianowa. ALT: aminotransferaza alaninowa. ALP: fosfataza alkaliczna. GGT: gamma-glutamylotransferaza. IgG: immunoglobulina G. INR: międzynarodowy współczynnik znormalizowany.
Markery immunologiczne u wszystkich pacjentów z ostrym początkiem AIH.
| Zmienne | n (%) |
|---|---|
| Dodatnie ANA | 43 (61,4%) |
| Dodatnie ASMA | 48 (68.6%) |
| Dodatnie ANA/ASMA lub oba | 62 (88,6%) |
| Dodatnie Anty-LKM | 2 (2.9%) |
| Dodatnie ANCA | 3 (4,3%) |
| Dodatnie ANA+ASMA | 22 (31.4%) |
| Negatywny ANA+ASMA | 8 (11.4%) |
| Wysoka IgG | 60 (85.7%) |
| Wysoka IgM | 3 (4,3%) |
AIH: autoimmunologiczne zapalenie wątroby. ANA: przeciwciała przeciwjądrowe. ASMA: przeciwciało przeciwko mięśniom gładkim. Anty-LKM: przeciwciało mikrosomalne wątroby/nerki. ANCA: przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów. IgG: immunoglobulina G. IgM: immunoglobulina M.
Charakterystyka histologiczna w biopsji wątroby 60 pacjentów z ostrą AIH.
| Charakterystyka histologiczna | Wyniki | Częstość (%) | |
|---|---|---|---|
| Naciek komórek plazmatycznych | Nieobecny | 3 | (5) |
| Niewiele | 7 | (11.7) | |
| Umiarkowana | 30 | (50) | |
| Obfita | 20 | (33.3) | |
| Zmiany zapalne | |||
| Zapalenie wątroby | Obecne | 57 | (95) |
| Zapalenie zrazików | Prezent | 23 | (38.3) |
| Martwica okołokomorowa | Prezent | 20 | (33.3) |
| Zapalenie przewodów | Obecne | 12 | (20) |
| Stopnie zapalenia | Łagodne | 4 | (6.7) |
| Umiarkowany | 14 | (23.3) | |
| Szerokie | 42 | (70) | |
| Stadia zwłóknienia | Stopień 0-1 | 19 | (31.7) |
| Stopień 2 | 18 | (30) | |
| Stopień 3 | 14 | (23.3) | |
| Etap 4 | 9 | (15) | |
Z analizy jednoczynnikowej, nie stwierdzono istotnych statystycznie zmiennych prognozujących odpowiedź na leczenie w tej kohorcie, jednak może to być błąd typu II ze względu na małą liczebność próby (tab. 4). Z drugiej strony, starszy wiek w momencie prezentacji był predyktorem złego wyniku w analizie jedno- i wieloczynnikowej (tabele 5 i 6). Zbadaliśmy tempo progresji choroby i zły wynik (przeszczep wątroby lub zgon) w zależności od stadium zwłóknienia wątroby i stwierdziliśmy wolniejszy przebieg progresji i lepszy wynik u pacjentów z łagodnym zwłóknieniem w porównaniu z pacjentami z ciężkim zwłóknieniem (ryc. 1). Wszyscy pacjenci otrzymali indukcję umiarkowanymi dawkami doustnego prednizolonu (30-60 mg dziennie) ze stopniowym cotygodniowym zmniejszaniem dawki, a następnie leczenie (zwykle w ciągu 2-4 tygodni) azatiopryną (50 mg dziennie, dawka dostosowywana w zależności od odpowiedzi). Dwóch pacjentów, u których nie uzyskano całkowitej odpowiedzi, przestawiono na mykofenolan.
Predictors of response in patients with acute onset AIH by univariate analysis.
| Zmienne | Remisjan=52 | Brak remisjin=18 | Wartość P |
|---|---|---|---|
| Wiek (średnia±SD) | 32.7±1,4 | 37,0±1,8 | 0,28 |
| Płeć (mężczyzna) (%) | 38.5% | 50% | 0,39 |
| Cukrzyca (%) | 7,7% | 16.7% | 0,27 |
| Choroba tarczycy (%) | 9,6% | 0% | 0,17 |
| Bilirubina całkowita: Mediana (zakres) | 137 (14-623) | 204 (14-664) | 0,60 |
| ALT: Mediana (zakres) | 573 (400-2368) | 548 (400-1312) | 0.79 |
| ANA (%) | 63,8% | 57,1% | 0,64 |
| ASMA (%) | 63.5% | 83,3% | 0,12 |
| IgG: Mediana (zakres) | 24.1 (10,0-74,7) | 31 (15,0-58,1) | 0,25 |
| Zapalenie (stopień) (1/2/3)a | 15,4/30,7/53,8% | 6,5/21,7/71,8% | 0.63 |
| Włóknienie (stadium) (0-2/3-4)a | 53,8/46,2% | 64,4/35,6% | 0,14 |
AIH: autoimmunologiczne zapalenie wątroby. ALT: aminotransferaza alaninowa. ANA: przeciwciało przeciwjądrowe. ASMA: przeciwciało przeciwko mięśniom gładkim. IgG: immunoglobulina G.
Stopień zapalenia i stopień zwłóknienia podano zgodnie z systemem punktacji METAVIR.
Zmienne predykcyjne związane ze złym wynikiem (zgon lub przeszczep wątroby) w ostrej AIH w analizie jednoczynnikowej.
| Zmienne | Dobry wynikN=62 | Zły wynikN=8 | Wartość P |
|---|---|---|---|
| Wiek (średnia±SD) | 32.2±1,3 | 46,1±2,0 | 0,01 |
| Płeć (mężczyzna) (%) | 43.5% | 25% | 0,32 |
| Cukrzyca (%) | 8,1% | 25% | 0.13 |
| Choroba tarczycy (%) | 8,1% | 0 | 0,41 |
| Bilirubina całkowita: Mediana (zakres) | 134 (14-664) | 205 (38-461) | 0,47 |
| ALT: Mediana (zakres) | 576 (400-2368) | 554 (400-776) | 0.96 |
| INR: Mediana (zakres) | 1,4 (1-4,1) | 1,5 (1,1-3,1) | 0.82 |
| ANA | 62,3% | 66,7% | 0,88 |
| ASMA | 66.1% | 87,5% | 0,22 |
| IgG: Mediana (zakres) | 23,7 (10-74.7) | 32 (13,0-58,2) | 0,44 |
| Zapalenie (1/2/3)a | 9/19.6/71,4% | 12,5/37,5/50% | 0,41 |
| Włóknienie (0-2/3-4)a | 30.6% | 75% | 0,01 |
AIH: autoimmunologiczne zapalenie wątroby. ALT: aminotransferaza alaninowa. ANA: przeciwciało przeciwjądrowe. ASMA: przeciwciało przeciwko mięśniom gładkim. IgG: immunoglobulina G.
Stopień zapalenia i stopień zwłóknienia podano zgodnie z systemem punktacji METAVIR.
Wielowariantowa analiza zmiennych przyczyniających się do przewidywania złego wyniku (zgon lub przeszczep wątroby) w AIH o ostrym początku.
| Zmienne | OR | 95% CI | Wartość P | |
|---|---|---|---|---|
| Wiek | 1.109 | 1,011 | 1,216 | 0,03 |
| Płeć | 6,309 | 0.215 | 184,836 | 0,29 |
| Cukrzyca | 0,763 | 0,040 | 14,412 | 0,86 |
| Bilirubina całkowita | 1.000 | 0.994 | 1.007 | 0.92 |
| ALT | 0.999 | 0.994 | 1.007 | 0.55 |
| INR | 1.784 | 0.449 | 7.092 | 0.41 |
| IgG | 1.010 | 0.920 | 1.109 | 0,83 |
| Zaawansowane włóknienie | 7,988 | 0,630 | 101,292 | 0,11 |
OR: odds ratio. CI: przedział ufności. ALT: aminotransferaza alaninowa. INR: międzynarodowy współczynnik znormalizowany. IgG: immunoglobulina G.
Stopień progresji do złego wyniku (zgon lub przeszczep wątroby) w zależności od stadium zwłóknienia.
4Dyskusja
W tym badaniu przeanalizowaliśmy cechy kliniczne, biochemiczne i histologiczne wraz z wynikami leczenia i śmiertelnością u pacjentów z ostrym początkiem AIH. Prezentacja ta jest unikalna i różni się od klasycznego AIH. W poprzednim badaniu wykazaliśmy, że prawie jedna trzecia pacjentów z AIH miała ostry przebieg w momencie rozpoznania. Liczba ta była zbliżona do 36,4% zgłoszonych w zachodniej Arabii Saudyjskiej. Z drugiej strony, międzynarodowe raporty na temat ostrego początku AIH ujawniły różne wskaźniki z różnych badań. Na przykład, gdy rozpoznanie ostrej postaci choroby opierało się na parametrach biochemicznych, częstość występowania AIH o ostrym początku wahała się od 5,6% do 26%. Jednakże, gdy definicja ostrej prezentacji była oparta na cechach histologicznych i obecności martwicy centralnej (CLN), wskaźnik ostrego początku AIH wzrósł do 31,7% i do 87% w niektórych raportach. W naszej kohorcie wiek prezentowania ostrego początku AIH nie różnił się od wieku prezentowanego dla klasycznego AIH. Jednak średnia wieku naszych pacjentów jest znacznie niższa w porównaniu z niektórymi międzynarodowymi badaniami, w których średnia wieku wynosiła 42-58 lat. Co więcej, ostry początek AIH dotyczy szerokiego zakresu grup wiekowych (od 13 do ponad 80 lat). Większość naszych pacjentów stanowiły kobiety, co jest typowe dla chorób autoimmunologicznych, w tym AIH, a my potwierdziliśmy, że ostra postać choroby nie była wyjątkiem. Na podstawie parametrów biochemicznych i histologicznych, kilka wcześniejszych raportów na temat ostrego początku AIH podzieliło chorobę na prawdziwą (prawdziwą) ostrą postać AIH i ostre zaostrzenie istniejącej wcześniej przewlekłej AIH. Jest to zgodne z wynikami naszego badania, w którym 8,6% pacjentów miało dowody na splenomegalię, co sugeruje nadciśnienie wrotne, a biopsje wątroby od blisko 40% wykazywały zaawansowane włóknienie. Takie wyniki nie są niezwykłe, biorąc pod uwagę, że AIH charakteryzuje się podstępnym przebiegiem z fazami zaostrzenia i remisji. Oryginalne i uproszczone systemy punktacji diagnostycznej AIH są mniej dokładne w rozpoznawaniu AIH o ostrym początku. Tradycyjnie stanowi to wyzwanie diagnostyczne, które prowadzi do opóźnień w rozpoznaniu, a tym samym w rozpoczęciu immunosupresji. Takie opóźnienia w leczeniu choroby mogą prowadzić do progresji choroby do piorunującej postaci AIH, która może wymagać natychmiastowego przeszczepienia wątroby. W naszej kohorcie stosunkowo długa obserwacja pozwoliła nam na rozważenie odpowiedzi na leczenie i pomogła zidentyfikować przypadki, które mogły zostać wykluczone na podstawie ich początkowej punktacji. Użyliśmy poziomów transaminaz podwyższonych ponad 10-krotnie w stosunku do normalnej górnej granicy jako części definicji ostrego zapalenia wątroby. Poprzednie raporty używały podobnej definicji dla ostrego początku AIH z ALT w surowicy 5-10 razy powyżej normalnej górnej granicy. Profil autoimmunologiczny wykazał, że ANA i ASMA występowały oddzielnie lub razem w około 90% przypadków. Jest to wynik podobny do opisywanego przez Yamamoto i wsp. oraz Fujiwarę i wsp. Podwyższone stężenie IgG w surowicy jest ważnym wskaźnikiem biochemicznym wykorzystywanym w diagnostyce AIH. W obecnym badaniu poziom IgG był wyższy w porównaniu z tym, co poprzednio opisywaliśmy dla klasycznego AIH. Podczas gdy Dohmen i wsp. podali podobną tendencję, niektórzy autorzy podali niższe stężenie IgG w surowicy w porównaniu z przewlekłym AIH i prawidłowe IgG u około 30-47% pacjentów. Analiza histologiczna ujawniła, że większość naszych pacjentów miała umiarkowane do ciężkiego zapalenie, jednak nie było jasne, czy miało to wpływ na ogólne rokowanie.
Włóknienie było bardzo rozpowszechnione w tej kohorcie pacjentów pomimo ich ostrej prezentacji i było związane ze słabym przeżyciem. Podobnie, we wcześniejszych badaniach nad ostrym początkiem AIH stwierdzono ciężkie ostre zapalenie z CLN u pacjentów z ostrym początkiem AIH. Kilku badaczy wykazało, że 55-65% pacjentów z ostrym początkiem AIH wykazuje dowody przewlekłości w badaniu histologicznym. Początkowa ogólna odpowiedź na leczenie była doskonała z odsetkiem całkowitej odpowiedzi wynoszącym 80%. W kilku doniesieniach wykazano, że odsetek odpowiedzi na leczenie w przypadku ostrego początku AIH jest podobny do odsetka odpowiedzi na leczenie przewlekłego AIH, jednak zgłoszone odsetki odpowiedzi wahają się od 36 do 100%. Yamamoto i wsp. stwierdzili, że stosowanie steroidów pulsacyjnych nie miało wpływu na wynik leczenia w porównaniu z konwencjonalnym schematem dawkowania steroidów. Ta obserwowana różnica w odsetku odpowiedzi może wynikać z różnych definicji ostrego początku AIH stosowanych w diagnostyce.
Nieudane leczenie może prowadzić do progresji do piorunującej postaci ostrego początku AIH, która wymaga pilnego przeszczepienia wątroby i powoduje śmiertelność. W niniejszym badaniu 2,9% pacjentów z ostrym początkiem AIH wymagało przeszczepienia wątroby i odsetek ten jest podobny do odnotowanego przez Yamamoto i wsp. Z kolei Yeoman i wsp. odnotowali 48% odsetek przeszczepów wątroby w swojej kohorcie; może to wynikać z włączenia do badania pacjentów z ciężką (piorunującą) postacią AIH o ostrym początku. U około jednej piątej naszych pacjentów nie udało się uzyskać remisji. U tych pacjentów istnieje większe prawdopodobieństwo progresji do postaci piorunującej, a nawet śmiertelności. Yamamoto i wsp. wykazali, że ostra ciężka postać AIH, ale nie ostre zaostrzenie przewlekłej postaci AIH, częściej prowadzi do zgonu w trakcie obserwacji. Niestety, w AIH nie ma specyficznych i mierzalnych biomarkerów, które korelowałyby z patogenezą choroby, jej progresją, nawrotem, remisją czy odpowiedzią na leczenie. Niektóre biomarkery są jednak wykorzystywane jako ważne wskaźniki terapeutyczne: kwasy mikro-rybonukleinowe, rozpuszczalna zaprogramowana śmierć-1 (sPD-1), czynnik hamujący migrację makrofagów (MIF), rozpuszczalny CD163, czynnik aktywujący komórki B (BAFF) oraz wzory metabolitów we krwi. Zaproponowano, że markery te posiadają specyficzne cechy, które zwiększają ich znaczenie jako zastępczych markerów procesu zapalnego, które mogą być monitorowane podczas leczenia. Nishikawa i wsp. podali, że stężenie BAFF i białka-10 indukowanego interferonem-γ (IP-10) w surowicy jest przydatne do oceny stopnia zapalenia wątroby w AIH. Aarslev i wsp. badali pacjentów z aktywnym AIH, z częściową odpowiedzią i całkowitą odpowiedzią na standardową terapię. Stwierdzili, że poziom sPD-1 był wyższy u pacjentów z aktywnym AIH i u osób, które uzyskały częściową odpowiedź na leczenie w porównaniu z osobami, które uzyskały całkowitą odpowiedź na leczenie. Assis i wsp. wykazali, że polimorfizm MIF jest związany z ciężkością choroby w AIH, na co wskazuje podwyższone ALT, i wymaga utrzymywania steroidoterapii .
Prezentowane badanie ma kilka ograniczeń. Nie byliśmy w stanie przetestować dla żadnego z wyżej wymienionych biomarkerów, ponieważ nie były one dostępne w codziennej praktyce klinicznej w naszych ośrodkach. Obszerne profilowanie biochemiczne powinno być włączone do przyszłych badań, aby ułatwić identyfikację biomarkerów prognostycznych. Retrospektywny charakter tego badania i brak standardowego protokołu leczenia i obserwacji również ograniczają naszą zdolność do wyciągania związków przyczynowych między danymi. Przyszłe, długoterminowe, wieloośrodkowe, prospektywne badania są niezbędne do lepszego zrozumienia choroby i jej diagnostyki, szczególnie w przypadku pacjentów z ostrym zapaleniem wątroby o niejasnej etiologii. Do zalet tego badania należy zaliczyć fakt, że jest to badanie wieloośrodkowe ze stosunkowo dużą liczbą pacjentów, biorąc pod uwagę nieczęstą naturę choroby będącej przedmiotem zainteresowania. Ponadto długi czas obserwacji umożliwił bezprecedensowe zbadanie długoterminowych wyników leczenia ostrego zapalenia wątroby o ostrym początku. Badanie to naświetliło kilka istotnych z klinicznego punktu widzenia aspektów stosunkowo rzadkiej choroby, która jest przedmiotem ograniczonych badań na całym świecie. Opisane tutaj ustalenia potwierdzają, że wczesna diagnoza i podjęte w porę leczenie są kluczowe dla zatrzymania progresji do niewydolności wątroby, zmniejszenia potrzeby przeszczepienia wątroby i zwiększenia przeżywalności.
5Wniosek
Oostry początek AIH jest chorobą, która wymaga wczesnej diagnozy i postępowania w celu zapewnienia korzystnego wyniku pacjenta. W tym badaniu opisaliśmy kliniczne, biochemiczne i histologiczne cechy tej choroby, jak również długoterminową odpowiedź na leczenie i przeżycie. Podwyższone transaminazy i IgG z dodatnimi wynikami ANA i ASMA są charakterystycznymi cechami AIH o ostrym początku, jednak brak tych parametrów nie wyklucza całkowicie pozytywnego rozpoznania. Duża część naszych pacjentów wykazywała znaczne zwłóknienie i marskość wątroby pomimo ostrej postaci choroby. Ogólnie rzecz biorąc, obserwowaliśmy doskonałą początkową odpowiedź na leczenie; jednak długoterminowa śmiertelność była wyższa niż w ogólnej populacji pacjentów, szczególnie w przypadku pacjentów z marskością wątroby.
Skróty
AIH
autoimmunologiczne zapalenie wątroby
LFT
testy czynnościowe wątroby
ALT
transaminaza alaninowa
AST
transaminaza asparaginianowa
ALP
fosfataza alkaliczna
GGT
gamma-glutamylotransferaza
TB
bilirubina całkowita
INR
międzynarodowy współczynnik znormalizowany
ANA
przeciwciała przeciwjądrowe
ASMA
przeciwciała przeciwprzeciwciało przeciw mięśniom gładkim
AMA
przeciwciało przeciwmitochondrialne
IgG
immunoglobulina G
IgM
immunoglobulina M
Wsparcie finansowe
Autorzy tego manuskryptu nie otrzymali żadnego grantu ani finansowania od agencji publicznych lub komercyjnych.
Konflikty interesów
Brak konfliktów interesów do ujawnienia.
.