INTRODUCTION
Anti-synthetase syndrome is an autoimmune disorder characterized by myositis, śródmiąższową chorobą płuc, zapaleniem stawów, gorączką, objawem Raynauda, zgrubieniem i szorstkością skóry na bocznej i dłoniowej powierzchni palców, określanych jako „ręce mechanika”.1 Zespół charakteryzuje się obecnością autoprzeciwciał antysyntetazowych, a mianowicie anty-Jo-1 w przypadku zajęcia klatki piersiowej lub zapalenia mięśni oraz anty-syntetazy treonyl-tRNA (anty-PL-7 i anty-PL-12) w przypadku choroby płuc.2 Śródmiąższowa choroba płuc rozwija się u większości pacjentów z zespołem antysyntetazy anty-Jo-1. Często objawia się ona nagłym lub stopniowym pojawieniem się duszności przy wysiłku, czasami powodując trudny do opanowania suchy kaszel, i może prowadzić do nadciśnienia płucnego. Gorączka występuje u około 20% pacjentów i może pojawić się na początku choroby lub nawracać przy nawrotach. Zapalenie mięśni jest najistotniejszym objawem charakteryzującym zdecydowaną większość – >90% – pacjentów i wiąże się z obecnością przeciwciał anty Jo-1, osłabieniem mięśni proksymalnych powodującym trudności we wstawaniu z krzesła lub wchodzeniu na krzesła oraz bólem mięśni. Zajęcie określonych grup mięśni może powodować trudności w połykaniu i aspiracyjne zapalenie płuc, natomiast osłabienie mięśni oddechowych może prowadzić do duszności. U prawie 50% chorych występują bóle stawów lub zapalenie stawów, najczęściej symetryczne zapalenie małych stawów rąk i stóp. Objawem dłoni mechanika jest pogrubienie skóry na czubkach i brzegach palców. Zjawisko Raynauda obserwuje się u około 40% pacjentów, przy czym u części z nich występują specyficzne dla zapalenia mięśni zaburzenia kapilar fałdów paznokciowych. Zapalenie mięśni może być związane z ekspozycją środowiskową na promieniowanie ultrafioletowe, stresującymi wydarzeniami życiowymi i nadmiernym wysiłkiem mięśni, implantami kolagenowymi, czynnikami zakaźnymi, takimi jak retrowirusy i bakterie, a także niektórymi lekami i substancjami chemicznymi. W niniejszej pracy przedstawiono przypadek zespołu antysyntetazowego przebiegającego ze śródmiąższową chorobą płuc, w którym leczenie immunosupresyjne pulsami metyloprednizolonu i cyklofosfamidem, a następnie azatiopryną przyniosło dobrą odpowiedź.
OPIS PRZYPADKU
37-letnia pacjentka zgłosiła się na oddział ratunkowy z bolesnym obrzękiem kończyn górnych. Badania laboratoryjne wykazały stężenie kinazy kreatynowej (CPK) w okolicy 2500 U/L (zakres prawidłowy 35-175 U/L). Chora nie zgłaszała zmęczenia ani osłabienia mięśni. Została wypisana do domu, ale nie zgłosiła się na wizytę kontrolną. Dwa miesiące później pojawiła się u niej wysypka na skórze dłoni z hiperkeratozą, łuszczącą się i szorstką skórą na opuszkach palców. Została hospitalizowana, a przy przyjęciu stwierdzono u niej ręce mechanika, zapalenie stawów nadgarstków i kolan, objaw Raynauda, CPK 8,511 U/L i prawidłową siłę mięśniową. Elektromiogram był w granicach normy, biopsja mięśniowa była negatywna dla zapalenia mięśni i naczyń, aminotransferaza alaninowa (ALT) wynosiła 291 U/L (normalny zakres 8-40 U/L), aminotransferaza asparaginianowa (AST) 230 U/L (normalny zakres 8-45 U/L), a dehydrogenaza mleczanowa (LDH) wynosiła 679 U/L (normalny zakres, 0-248 U/L) (Tabela 1).
W badaniach immunologicznych stwierdzono dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe (antinuclear antibodies – ANA) o mianie 1/160 i wzorze jąderkowym, dodatnie autoprzeciwciała anty-Jo-1 i anty-Ro/SSA, natomiast badania na obecność przeciwciał anty-La/SSB, anty-scl70, anty-SRM i czynnika reumatoidalnego były ujemne. Typowanie HLA klasy I wynosiło A2,A19,A31,B13,B48,Cw6. Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości klatki piersiowej (HRCT) wykazała obustronnie u podstawy szkliste zmętnienia (ryc. 1) i zgrubienia wokół oskrzeli. Spirometria wykazała chorobę płuc o typie restrykcyjnym z natężoną pojemnością życiową (FVC) na poziomie 77,9% przewidywanej, natężoną objętością wydechową (FEV1) na poziomie 74,8% przewidywanej i całkowitą pojemnością płuc (TLCO) na poziomie 65,2% przewidywanej (tab. 1). Badanie echokardiograficzne przy przyjęciu było bez zmian. Na podstawie wyników badań klinicznych, biochemicznych i radiologicznych postawiono rozpoznanie zespołu antysyntetazowego. Z powodu zajęcia płuc zastosowano pulsacyjne podawanie metyloprednizolonu dożylnie w dawce 1 g/dobę przez 3 kolejne dni, a następnie pulsacyjny cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 dożylnie raz w miesiącu przez 6 miesięcy.
Stan pacjenta uległ poprawie. Hematokryt wynosił 43,5%, liczba białych krwinek (WBC) 4080 komórek/mm,3 wskaźnik sedymentacji erytrocytów (ESR) 8 mm/h, białko C-reaktywne (CRP) 0,2 mg/dl (zakres prawidłowy Tabela 1). Nowe badanie HRCT płuc wykazało poprawę w porównaniu z badaniem wykonanym pół roku wcześniej (ryc. 2). Po zakończeniu leczenia pulsacyjnego cyklofosfamidem włączono azatioprynę w dawce 50 mg 2 razy dziennie jako leczenie podtrzymujące w skojarzeniu z metyloprednizolonem 4 mg/d, wapniem i cholekalcyferolem. Po 18 miesiącach od pierwszej prezentacji u pacjentki nastąpiła znaczna poprawa stanu klinicznego i biochemicznego, hematokryt wynosił 38,7%, CRP, OB i biochemiczne markery zajęcia mięśni mieściły się w granicach normy (tab. 1). Echokardiogram wykazał prawidłowe wymiary lewej i prawej komory oraz skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej wynoszące 28 mmHg.
Trzy lata po przedstawieniu pacjent został ponownie oceniony i stwierdzono, że jego stan jest stabilny. Badania laboratoryjne wykazały prawidłowe CRP i OB, prawidłową biochemię mięśni, a echografia serca wykazała ciśnienie w tętnicy płucnej 29 mmHg. Badanie HRCT wykazało poprawę w zakresie choroby płuc (ryc. 3). Chory otrzymywał metyloprednizolon w dawce 4 mg na zmianę, azatioprynę w dawce 50 mg 2 razy/d., wapń i cholekalcyferol. Po 4 latach od pierwszej prezentacji stan chorego był stabilny, w badaniu radiologicznym klatki piersiowej nie stwierdzono aktywnych zmian w płucach, a wyniki badań czynnościowych płuc były zadowalające (tab. 1). Badanie echokardiograficzne pozostawało bez zmian. Hematokryt wynosił 40,7%, OB, CRP i biochemiczne markery zajęcia mięśni były w granicach normy (tab. I). Densytometria kości lewego biodra wskazywała na łagodną osteopenię. Odstawiono azatioprynę, kontynuowano podawanie metyloprednizolonu w dawce 4 mg w alternatywnych dniach oraz dodano alendronian w dawce 70 mg/dobę.
DISCUSSION
Zespół antysyntetazy charakteryzuje się obecnością autoprzeciwciał przeciwko jednej z wielu syntaz aminoacylo-transferowego RNA (tRNA)3 i jest miopatią.4 W latach 80-tych autoprzeciwciała przeciwko syntezie aminoacylo-tRNA zostały zidentyfikowane i powiązane z idiopatycznymi miopatiami zapalnymi.5 W latach 90. kilka grup uznało, że pacjenci z tymi przeciwciałami mają odrębne cechy kliniczne.6 U osób z zespołem antysyntetazowym częściej występuje zajęcie płuc i objawy charakterystyczne dla innych chorób tkanki łącznej, takie jak objaw Raynauda. W opisywanym przypadku zajęcie płuc było dominującym objawem wraz z objawem Raynauda. Cechą charakterystyczną zespołu antysyntetazowego jest obecność swoistych dla zapalenia mięśni przeciwciał antysyntetazowych.3 Spośród przeciwciał antysyntetazowych najczęściej rozpoznawane jest anty-Jo-1, przeciw syntezie histydylo-tRNA. Mniej powszechne przeciwciała antysyntetazowe obejmują przeciwciała anty-treonylowe (anty-PL7), anty-alanylowe (anty-PL12), anty-izoleucylowe (anty-OJ) i anty-glicylowe (anty-EJ) wraz z innymi, rzadko badanymi w warunkach klinicznych, ale opisywanymi w literaturze. U opisywanego pacjenta stwierdzono dodatnie przeciwciała anty-Jo-1.
Zespół antysyntetazowy jest miopatią.4 Rozpoznanie miopatii zapalnej opiera się na wynikach badań klinicznych, takich jak podostry rozwój symetrycznego osłabienia mięśni i objawów, takich jak badania laboratoryjne ujawniające zapalenie mięśni szkieletowych oraz degenerację i regenerację włókien mięśniowych. Najłatwiej dostępnym badaniem wskazującym na zajęcie mięśni szkieletowych jest podwyższony poziom enzymów mięśniowych, głównie CPK i innych, takich jak LDH, ALT, AST i aldolaza. W opisywanym przypadku CPK była bardzo podwyższona w momencie rozpoznania choroby, zareagowała na leczenie immunosupresyjne i pozostała w normie, sugerując remisję choroby po czterech latach obserwacji. Donoszono, że pacjenci z antysyntezą mogą nie mieć klasycznych objawów miopatii lub miopatia może pojawić się w późniejszych stadiach choroby.7 Zgodnie z tym, warto zauważyć, że nasz pacjent nie zgłaszał żadnego osłabienia mięśni, mimo bardzo wysokich poziomów enzymów mięśniowych wskazujących na zajęcie mięśni. Dlatego u pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc obserwacje na dłoniach, takie jak łuszczenie się i hiperkeratoza, powinny skłonić do wykonania testów na obecność przeciwciał antysyntetazowych i pomiaru enzymów mięśniowych, aby wykluczyć obecne subkliniczne zapalenie mięśni.
W 2010 roku Connors i wsp.8 zaproponowali kryteria diagnostyczne dla zespołu antysyntetazy (Τable 2), zgodnie z którymi wymagana jest obecność przeciwciała przeciwko syntezie aminoacylo tRNA, jak również co najmniej jedna z kilku cech klinicznych, a mianowicie objaw Raynauda, zapalenie stawów, śródmiąższowa choroba płuc, gorączka i ręce mechanika. W 2011 roku Solomon i wsp.9 zaproponowali również kryteria diagnostyczne dla zespołu antysyntetazowego (tabela 3), zgodnie z którymi wymagana jest obecność przeciwciała przeciwko syntezie aminoacylo tRNA oraz dwa kryteria główne lub jedno główne i dwa drugorzędne, przy czym kryteria główne to śródmiąższowa choroba płuc i zapalenie wielomięśniowe lub skórno-mięśniowe, a kryteria drugorzędne to zapalenie stawów, objaw Raynauda i ręce mechanika. Opisywany tu pacjent spełniał oba zestawy kryteriów rozpoznania zespołu antysyntetazowego zaproponowane przez Connorsa i wsp.8 lub Solomona i wsp.9
HRCT znajduje zastosowanie w obserwacji pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc. W badaniu z 2015 r. u pacjentów z zespołem antysyntetazowym10 trakcyjną bronchiektazą najczęstszymi znaleziskami przy prezentacji były zmętnienia typu ground glass i retikulacja. U opisanej powyżej pacjentki dominującym objawem podczas prezentacji były zmętnienia typu „ground glass opacities”.
W leczeniu zespołu antysyntetazowego wymagane jest leczenie immunosupresyjne; terapią pierwszego rzutu są kortykosteroidy, a jako terapię wspomagającą stosuje się azatioprynę lub mykofenolan mofetylu.11 Metotreksat był z powodzeniem stosowany w leczeniu zespołu antysyntetazowego.12 Mykofenolan mofetylu był również z powodzeniem stosowany w przypadku opornego na leczenie zespołu antysyntetazowego.13 Rytuksymab był również z powodzeniem stosowany w leczeniu zespołu antysyntetazowego,14 nawet w przypadkach opornych na leczenie.15 W opisywanym przypadku zastosowano kortykosteroidy w postaci pulsów metyloprednizolonu, następnie pulsów cyklofosfamidu, a następnie prednizonu i azatiopryny, uzyskując dobrą odpowiedź; obserwowano pełną remisję choroby.
Podsumowując, opisano przypadek pacjentki z zespołem antysyntetazowym przebiegającym ze śródmiąższową chorobą płuc. Pacjentka dobrze zareagowała na leczenie pulsami metyloprednizolonu, następnie pulsami cyklofosfamidu, a następnie prednizonem i azatiopryną, uzyskując pełną remisję choroby. Zespół antysyntetazowy jest miopatią, w której może występować śródmiąższowa choroba płuc. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc objawiającą się pogrubieniem lub szorstkością skóry rąk powinni być niezwłocznie poddani ocenie w kierunku miopatii, tak aby zaburzenie to było odpowiednio i szybko leczone.