US Pharm. 2014;39(8):42-46.
ABSTRACT: Ongeveer 43% van de vrouwen in de Verenigde Staten tussen de 18 en 59 jaar ervaart seksuele disfunctie. Hypoactieve seksuele begeerte stoornis (HSDD) wordt gekarakteriseerd door de afwezigheid van seksuele fantasieën en verlangen naar seksuele activiteit. Mannelijke seksuele disfunctie is uitgebreid onderzocht, maar er is minder bewijs voor de behandeling van HSDD bij vrouwen, met name met betrekking tot het gebruik van androgeentherapie. Er zijn geen FDA-goedgekeurde testosteronbehandelingen voor vrouwen, ondanks het feit dat er 4 miljoen recepten off-label zijn uitgeschreven voor HSDD. Dit benadrukt de noodzaak van meer onderzoek naar veiligheid, werkzaamheid, bijwerkingen en overdrachtskwesties.
In 2011 verklaarde de FDA Reproductive and Urologic Drug Products Advisory Committee dat hypoactive sexual desire disorder (HSDD) een belangrijke medische aandoening is voor vrouwen. HSDD, dat wordt beschouwd als een vorm van seksuele disfunctie, wordt gekenmerkt door de afwezigheid van seksuele fantasieën en verlangen naar seksuele activiteit, zoals beoordeeld door een clinicus. In 1999 werd gerapporteerd dat het aandeel van Amerikaanse vrouwen tussen 18 en 59 jaar met seksuele disfunctie 43% was.1 HSDD bij vrouwen kan niet worden gediagnosticeerd door het beoordelen van het niveau van circulerende geslachtshormonen, zoals testosteron; sommige vrouwen met lage testosteronspiegels ervaren geen lustproblemen, en de meeste vrouwen met HSDD hebben normale testosteronspiegels. Mannelijke seksuele disfunctie is uitgebreid onderzocht, maar er is minder bewijs voor de behandeling van HSDD bij vrouwen, vooral met betrekking tot het gebruik van androgeentherapie. De complexiteit van factoren die betrokken zijn bij HSDD en het gebrek aan bewustzijn dat laag verlangen geassocieerd met onrust een medische aandoening is, hebben de ontwikkeling van geneesmiddelen die specifiek voor vrouwen zijn ontwikkeld vertraagd.
Testosteron wordt beschouwd als het belangrijkste hormoon dat ten grondslag ligt aan seksueel verlangen bij zowel mannen als vrouwen. Bij gezonde vrouwen zijn vrije testosteronspiegels in verband gebracht met seksueel verlangen en anti-androgeentherapie is in verband gebracht met verlies van seksueel verlangen.2 Combinaties van orale veresterde oestrogenen en methyltestosteron, waaronder Estratest en Estratest HS (halve kracht), zijn sinds 1964 in de VS op de markt gebracht. Deze producten zijn bedoeld voor de behandeling van matige tot ernstige vasomotorische symptomen die verband houden met de menopauze bij vrouwelijke patiënten bij wie de symptomen niet zijn verlicht door oestrogenen alleen. Er zijn momenteel geen testosteronpillen, -pleisters of -gels die door de FDA zijn goedgekeurd voor de behandeling van seksuele disfunctie bij vrouwen.
Transdermale testosterongels werden in 2000 in de VS geïntroduceerd. Twee gels zijn goedgekeurd in de VS voor mannen: AndroGel en Testim (1%). Deze plaatselijk aangebrachte producten zijn een gunstige en populaire wijze van testosteronvervangingstherapie. De gebruikelijke startdosis voor testosterongels bij mannen is 50 tot 60 mg per dag. Onderzoeksgegevens over het voorschrijven van testosteron door Amerikaanse artsen in 2009 toonden aan dat ongeveer 4 miljoen recepten voor oestrogeen/androgeen orale medicatie, samengestelde testosteron, of merktestosteron goedgekeurd voor gebruik bij mannen off-label werden geschreven voor vrouwen.3 Omdat de in de handel verkrijgbare doseringen te sterk zijn voor vrouwen, worden vrouwelijke patiënten meestal behandeld met samengestelde testosteron in een dosering van 0,5 tot 2 mg per dag.
Voor postmenopauzale vrouwen met secundaire HSDD werd gemeld dat de toediening van androgenen, testosteronpleisters of een combinatie van oestrogeen en methyltestosteron matig heilzaam is.4 Fabrikanten hebben geprobeerd om goedkeuring van de FDA te krijgen voor twee testosteronproducten voor HSDD; beide werden echter geweigerd. Het eerste product, Intrinsa-een 300-mcg/24-uur testosteronpleister ontwikkeld door Procter & Gamble, kreeg geen goedkeuring na fase III-onderzoeken vanwege veiligheidsproblemen op de lange termijn.5 Het product kreeg echter wel een vergunning van het Europees Geneesmiddelenbureau voor de behandeling van HSDD bij vrouwen die bilaterale oophorectomie en hysterectomie (d.w.z. chirurgisch geïnduceerde menopauze) ondergaan en gelijktijdig oestrogeentherapie krijgen. Het tweede product, LibiGel, is een 1% testosteron hydroalcoholische gel die ter grootte van een erwt wordt aangebracht op een klein stukje huid op de bovenarm. LibiGel, dat eenmaal daags wordt toegediend, verhoogt het serumgehalte aan vrij testosteron bij postmenopauzale vrouwen tot het testosterongehalte van jongere, premenopauzale vrouwen.6 De FDA heeft de proeven van BioSante Pharmaceuticals met LibiGel stopgezet op basis van een eerste analyse van de proefgegevens waaruit bleek dat er voor de secundaire eindpunten geen significante verschillen waren tussen de behandelings- en de placebo-groep.7
Testosteronproductie en -metabolisme bij vrouwen
Testosteron is belangrijk voor vrouwen omdat het een belangrijke precursor van de oestradiolproductie is. Bij premenopauzale vrouwen is het circulerende testosterongehalte ongeveer 10 keer hoger dan het oestradiolgehalte.2 Het normale testosterongehalte bij vrouwen ligt tussen 15 en 70 ng/dL, en tegen de tijd dat vrouwen 40 zijn, is hun testosterongehalte in het bloed ongeveer de helft lager dan in hun twintiger jaren.2
Ongeveer een derde van het circulerende testosteron is rechtstreeks afkomstig van de eierstokken; de overige tweederde is afkomstig van de perifere omzetting van precursoren uit de eierstokken en de bijnier. Omdat de eierstokken ongeveer 50% van het circulerende testosteron voor hun rekening nemen, leidt bilaterale oophorectomie tot een aanzienlijke verlaging van het testosterongehalte.8,9 Daarentegen gaat spontane menopauze niet gepaard met een significante verandering in het circulerende testosterongehalte. De postmenopauzale eierstok lijkt testosteron te produceren gedurende het hele leven, hoewel niet alle studies het hierover eens zijn.8,9
Een aantal factoren kan leiden tot verlaagde testosteronspiegels bij vrouwen. Zie TABEL 1 voor een samenvatting.10
Voordelen en nadelen van testosterongebruik bij vrouwen
Verschillende gerandomiseerde, gecontroleerde trials van exogene testosterontherapie bij postmenopauzale vrouwen suggereerden verbeteringen in seksueel verlangen, seksuele responsiviteit, en frequentie van seksuele activiteit.11-14 Met uitzondering van een bepaalde testosteron-arm in één studie die geen gegevens over bijwerkingen bevatte, combineerden deze trials testosteron met ofwel oestrogeentherapie of, voor vrouwen met een intacte baarmoeder, oestrogeen-progestinetherapie.11-15 Ondanks bevindingen van kortetermijneffectiviteit voor testosterontherapie bij vrouwen, ontbreken beoordelingen van veiligheid in langetermijnstudies.
Mogelijke gunstige effecten van testosterontherapie, zoals verminderd fractuurrisico en verbeterde cognitieve functie, vereisen verder onderzoek. Het is moeilijk te weten welke toedieningsweg voordeliger is; transdermale toepassing heeft echter verschillende voordelen boven andere toedieningsvormen. Bij orale inname van testosteron is er sprake van een uitgebreid first-pass metabolisme in de lever, dat bij topische toepassing zou worden voorkomen. IM-injecties zijn invasief, maar topische gels zijn pijnloos en gemakkelijk aan te brengen. Bij injecties zijn er pieken en dalen, terwijl de topische methode constant blijft. Met patches is er een beperkte blootstelling aan de medicatie, maar deze modaliteit wordt vaak geassocieerd met applicatie-site reacties, en de patch is zichtbaar op de huid.16
Beperkingen van testosteronbehandeling bij vrouwen zijn de verscheidenheid aan bijwerkingen, contra-indicaties, en bezorgdheid over langdurig gebruik. Deze factoren hebben de ontwikkeling vertraagd van een effectieve, veilige behandelingsoptie voor HSDD en andere vrouwelijke aandoeningen, waaronder primaire ovariële insufficiëntie (POI). POI is een aandoening die gepaard gaat met onvruchtbaarheid, depressie, een verhoogd risico op osteoporose en hart- en vaatziekten. Vergeleken met vrouwen met een normale ovariële functie, hebben die met POI een verminderde ovariële productie van oestradiol en progesteron en verlaagde circulerende niveaus van androgenen.17 De productie van testosteron is onvoldoende bij deze aandoening, dus testosterontherapie zou een verstandige methode zijn om circulerende testosteronniveaus te herstellen tot een normaal bereik.
Hoewel studies voordelen van testosterongebruik hebben aangetoond, zijn er contra-indicaties voor het gebruik ervan bij vrouwen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten testosterontherapie vermijden, omdat het gebruik ervan tijdens de zwangerschap het risico inhoudt van de ontwikkeling van mannelijke eigenschappen bij een vrouwelijke foetus. Testosterontherapie moet ook worden vermeden bij vrouwen die borst- of baarmoederkanker hebben of hebben gehad, een hoog cholesterolgehalte of een hartaandoening hebben, of een leveraandoening hebben.2
Een studie waarbij oestrogeen- en testosteronpreparaten werden gecombineerd voor behandeling, toonde ongewone bijwerkingen van alopecia, acne en hirsutisme, hoewel deze bijwerkingen afhankelijk zijn van de dosering en de duur.15 Lage incidentiecijfers van diepe stem, vette huid, acne en haaruitval met een mannelijk patroon werden gevonden in een paar gecontroleerde studies. Virilisatie kan optreden bij een hogere dan normale dosering van testosteron, maar dit is ongewoon en omkeerbaar.18 Vrouwen die de laagste effectieve dosering testosteron gebruiken, hebben geen bijwerkingen of ongewenste voorvallen ondervonden. Verhoogde doseringen resulteren onvermijdelijk in de eerder genoemde bijwerkingen, evenals toegenomen haargroei.11-15
Testosteron Overdracht
Transfer is de directe of indirecte verplaatsing van testosteron van de huid van de patiënt naar iemand of iets anders. Overdrachtskwesties zijn uitgebreid bestudeerd bij mannen, wat ertoe heeft geleid dat de FDA een black box waarschuwing heeft uitgegeven voor testosteronproducten met betrekking tot het gevaar van virilisatie door topische doseringsvormen.19,20 Overdracht is daarentegen niet diepgaand bestudeerd bij vrouwen. Overdracht op partners, familieleden, vrienden, kinderen, of dieren zou een probleem kunnen zijn. Er zijn gedocumenteerde gevallen van overdracht bij mannen, maar er zijn geen studies die overdracht documenteren van vrouwen die een testosteronbehandeling ondergaan.
Om overdracht te voorkomen, is het het beste om alle contact te vermijden totdat het geneesmiddel ofwel volledig is geabsorbeerd of schoon is gewassen. De tijd die nodig is voor absorptie verschilt per product; elk product wordt echter geleverd met een medicatiegids die vóór gebruik volledig moet worden gelezen. Als huid-op-huid contact met een andere persoon of een dier niet kan worden vermeden, vermindert bedekking van de toepassingsplaats met kleding het risico van overdracht. Als per ongeluk contact optreedt, wast u de getroffen gebieden onmiddellijk met water en zeep. Het is belangrijk op te merken dat huid-op-huid contact niet de enige methode van overdracht is. Voorzichtigheid is geboden met betrekking tot gedeelde levenloze voorwerpen en resten op meubilair, lakens en kleding. De belangrijkste preventiemethoden zijn: onmiddellijk na het aanbrengen de handen wassen, het geneesmiddel alleen op de aangegeven plaatsen aanbrengen, het gebied bedekken met kleding zodra het droog is, het gebied reinigen voordat u op beddengoed gaat slapen en alle stoffen wassen die in contact zijn geweest met de plaats waar het geneesmiddel is aangebracht.21
Het is belangrijk dat apothekers patiënten instrueren over het veilig bewaren van al hun geneesmiddelen en hen voorlichten over de tekenen en symptomen van overdracht. Vergrote genitaliën, vroege ontwikkeling van schaamhaar, verhoogde erecties of libido, en agressief gedrag zijn tekenen en symptomen van vroege puberteit en accidentele blootstelling. Vrouwen ontwikkelen veranderingen in lichaamsbeharing of een merkbare toename van acne, wat ook tekenen en symptomen van blootstelling zijn. In dergelijke gevallen moet het testosteronproduct worden gestaakt en moet contact worden opgenomen met de primaire zorgverlener.21
Conclusie
Sinds de opkomst van testosteronproducten in de jaren negentig en transdermale gels in 2000, zijn er verschillende goedgekeurde producten op de markt voor testosteronvervangingstherapie bij mannen, maar er zijn momenteel geen FDA-goedgekeurde producten voor vrouwen. Hoewel androgeeninsufficiëntie een klinisch symptoom is van meerdere ziektetoestanden bij mannen, wordt androgeen beschouwd als het belangrijkste hormoon dat ten grondslag ligt aan seksueel verlangen bij zowel mannen als vrouwen. Testosteron, samen met oestrogeen en progesteron, is elementair in de ontwikkeling van een verhoogd libido bij vrouwen.
Verlaagd libido is een veel voorkomende klacht bij vrouwen en is de belangrijkste oorzaak van verschillende seksuele disfunctie stoornissen, zoals HSDD. Samen met het gebrek aan goedgekeurde behandelingen en het gebrek aan kennis van en klinisch onderzoek naar de ziektebeelden zelf, is er een grote leemte ontstaan in de zorg voor vrouwelijke patiënten. Ondanks de duidelijke voordelen van testosteron, is het gecontra-indiceerd bij bepaalde vrouwelijke populaties. Bovendien leiden onbevestigde doses tot veel ongewenste potentiële bijwerkingen en vormen overdrachtsproblemen nog steeds een probleem. Er kunnen maatregelen worden genomen om overdracht te voorkomen, net als bij mannen, en het is van cruciaal belang dat vrouwen die testosterontherapie krijgen de juiste en noodzakelijke counseling krijgen.
Androgeentherapie bij vrouwen is een belangrijk onderwerp en is in de afgelopen jaren door verschillende groepen als zodanig erkend.22 Zelfs zonder goedkeuring van de FDA is het duidelijk dat testosterontherapie enig nut heeft bij bepaalde vrouwelijke populaties; er is echter uitgebreid klinisch onderzoek naar alle aspecten van het onderwerp nodig om richtlijnen te formuleren voor de juiste indicaties, doseringen en veiligheid. Het is aan te bevelen dat de medische gemeenschap zich niet alleen verdiept in androgeentherapie, maar ook in de aandoeningen die daarvoor nodig zijn. Aanvullende informatie over normale laboratoriumwaarden en beoordelingen van de veiligheid en werkzaamheid van testosterontherapie bij alle vrouwelijke populaties zal onze kennisbasis sterk verbeteren.
1. Guay A, Davis SR. Testosteron insufficiëntie bij vrouwen: feit of fictie? World J Urol. 2002;20:106-110.
2. Davis SR, Davison SL. Current perspectives on testosterone therapy for women. Menopausal Med. 2012;20:S1-S4.
3. Snabes MC, Milling WM, Simes SM. Zonder FDA-goedgekeurd testosteron voor de behandeling van vrouwen met hypoactieve seksuele begeerte stoornis aanbieders vertrouwen op off-label voorschrijven. J Sex Med. 2011;8:185. Abstract 18A.
4. Bloch M, Meiboom H, Zaig I, et al. The use of dehydroepiandrosterone in the treatment of hypoactive sexual desire disorder: a report of gender differences. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(8):910-918.
5. FDA. FDA Intrinsa Advisory Committee Background Document Overview. December 4, 2004. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4082b1_02_a-fda-intrinsa-overview.htm. Accessed July 17, 2014.
6. White WB, Grady D, Giudice LC, et al. Een cardiovasculair veiligheidsonderzoek van LibiGel (testosterongel) bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd cardiovasculair risico en een hypoactieve seksuele begeertestoornis. Am Heart J. 2012;163:27-32.
7. Kingsberg SA. The Hypoactive Sexual Desire Disorder Registry to characterize the natural history and outcomes of women with hypoactive sexual desire disorder. Menopauze. 2012;19:379-381.
8. Seidman SN, Rabkin JG. Testosteron substitutietherapie voor hypogonadale mannen met SSRI-refractaire depressie. J Affect Disord. 1998;48:157-161.
9. Judd HL, Lucas WE, Yen SS. Effect van oophorectomie op de circulerende testosteron- en androstenedione-spiegels bij patiënten met endometriumkanker. Am J Obstet Gynecol. 1974;118:793-798.
10. North American Menopause Society. The role of testosterone therapy in postmenopausal women: position statement of The North American Menopause Society. Menopauze. 2005;12:496-511.
11. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D, von Mühlen D. Hysterectomie, oophorectomie, en endogene geslachtshormoonspiegels bij oudere vrouwen: de Rancho Bernardo Studie. J Clin Endocrinol Metab. 2000:85:645-651.
12. Burger HG, Hailes J, Nelson J, Menelaus M. Effect of combined implants of estradiol and testosterone on libido in postmenopausal women. Br Med J (Clin Res Ed). 1987;294:936-937.
13. Davis SR, McCloud P, Strauss BJ, Burger H. Testosterone enhances estradiol’s effects on postmenopausal bone density and sexuality. Maturitas. 1995;21:227-236.
14. Sarrel P, Dobay B, Wiita B. Estrogen and oestrogeen-androgen replacement in postmenopausal women dissatisfied with oestrogeen-only therapy: sexual behavior and neuroendocrine responses. J Reprod Med. 1998;43:847-856.
15. Lobo RA, Rosen RC, Yang HM, et al. Vergelijkende effecten van oraal veresterde oestrogenen met en zonder methyltestosteron op endocriene profielen en dimensies van seksuele functie bij postmenopauzale vrouwen met hypoactief seksueel verlangen. Fertil Steril. 2003;79:1341-1352.
16. Sherwin BB, Gelfand MM, Brender W. Androgen enhances sexual motivation in females: a prospective, crossover study of sex steroid administration in chirurgic menopause. Psychosom Med. 1985;47:339-351.
17. de Ronde W. Hyperandrogenism after transfer of topical testosterone gel: case report and review of published and unpublished studies. Hum Reprod. 2009;24:425-428.
18. Guerrieri GM, Martinez P, Klug SP, et al. Effects of physiologic testosterone therapy on quality of life, self-esteem, and mood in women with primary ovarian insufficiency. Menopause. Januari 27, 2014 .
19. FDA. Brief aan Solvay Pharmaceuticals, Inc. betreffende wijzigingen in de veiligheidsetikettering en risico-evaluatie en risicobeperkingsstrategieën voor AndroGel. 7 mei 2009.
20. FDA. Brief aan Auxilium Pharmaceuticals, Inc. betreffende wijzigingen in de veiligheidsetikettering en risicobeoordelings- en risicobeperkingsstrategieën voor Testim. 7 mei 2009.
21. FDA. Medicatiegids: Testosteron Gel CIII. www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM403065.pdf. Accessed July 17, 2014.
22. Wierman ME, Basson R, Davis SR, et al. Androgen therapy in women: an Endocrine Society Clinical Practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3697-3710.