Triiodotironina

Descrizione

La struttura chimica della triiodotironina è C15 H12 I3 NO4. La tiroide è l’unico tessuto che può ossidare lo ioduro ad uno stato di valenza superiore che è essenziale per l’organizzazione dello ioduro e la biosintesi degli ormoni tiroidei. Questo è mediato da un enzima chiamato perossidasi (tireoperossidasi) e si verifica sulla superficie luminale delle cellule follicolari della ghiandola tiroidea.

La tireoperossidasi, una proteina tetramerica con un peso molecolare di 60 kDa, richiede perossido di idrogeno (H2 O2) come agente ossidante. L’H2 O2 è prodotto da un enzima nicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADPH) dipendente che assomiglia alla citocromo-c reduttasi. I farmaci antitiroidei come il gruppo tiourea inibiscono l’ossidazione dello ioduro e quindi la sua successiva incorporazione in monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT). Una volta avvenuta la iodinazione, lo iodio non lascia facilmente la tiroide. La tirosina libera può essere iodinata ma non viene incorporata nelle proteine poiché il tRNA non riconosce la tirosina iodata.

L’accoppiamento di due molecole DIT per formare T4 o di una DIT e una MIT per formare T3 avviene all’interno della molecola di tireoglobulina. Non è stato trovato un enzima di accoppiamento separato e, poiché si tratta di un processo ossidativo, si crede che sia mediato dalla stessa tireoperossidasi, stimolando la formazione di radicali liberi dalla iodotirosina. Gli ormoni tiroidei così formati sono immagazzinati nella tireoglobulina fino a quando non viene degradata e gli ormoni vengono rilasciati nella circolazione.

Un enzima chiamato deiodinasi rimuove lo ioduro dalle molecole inattive di monoiodotironina e diiodotironina nella tiroide, che ripristina la maggior parte dello ioduro utilizzato nella biosintesi di T4 e T3. Dagli ormoni tiroidei rilasciati nel sangue, una deiodinasi periferica nei tessuti bersaglio come l’ipofisi, il rene e il fegato rimuove selettivamente lo ioduro dalla posizione 5′ di T4 per fare T3, che è una molecola molto più attiva.

Nell’organo finale, la T3 è presente nelle due forme seguenti:

• Tipo 1, che è presente nel fegato e rappresenta l’80% della deiodinazione della T4

• Tipo 2, che è presente nell’ipofisi

Quindi, come la tireoglobulina, anche la T4 può essere considerata un pro-ormone, con la differenza che la T4 ha una certa attività intrinseca, mentre la T3 è effettivamente utilizzata dall’organo finale, e quasi tutta l’attività metabolica dipende dall’azione della T3.

L’effetto della T3 sui tessuti bersaglio è circa 4 volte superiore alla T4. La T3 è solo il 20% del totale degli ormoni tiroidei prodotti dalla tiroide, mentre la T4 è l’80%. Tuttavia, la concentrazione di T3 nel plasma sanguigno umano è circa 1/40 di quella di T4. Questo si osserva infatti a causa della breve emivita della T3, che è di soli 2,5 giorni, mentre l’emivita della T4 è di circa 6,5 giorni.

Gli ormoni tiroidei T3 (e T4) sono trasportati nella circolazione legati principalmente alla proteina trasportatrice tiroidea thyroxine-binding globulin (TBG). Sono presenti anche altre proteine leganti come le prealbumine e le albumine leganti la tiroxina. Più del 99% della T3 in circolazione è legata alla TBG e a diverse altre proteine minori, mentre la restante T3 esiste come ormone libero. In altre parole, la quantità di triiodotironina libera è circa 1/1000 della triiodotironina totale. È una misura della frazione della T3 circolante che esiste allo stato libero nel sangue, non legata alle proteine. È importante per valutare l’efficacia della terapia sostitutiva della tiroide, per escludere la tireotossicosi da T3 e per rilevare anomalie legate alle proteine.

Nei tessuti periferici, gli ormoni si legano ai recettori tiroidei in quasi tutti i principali sistemi di organi del corpo che sono interessati dal metabolismo (ad esempio, cuore, cervello, fegato, muscoli, pelle). Essendo lipofilo, T3 (e T4) passa attraverso i bilayer fosfolipidici delle cellule bersaglio.

A livello cellulare, T3 aumenta il tasso metabolico basale attraverso la produzione della Na+/K+ -ATPasi e, quindi, aumenta il consumo di ossigeno ed energia del corpo. La T3 stimola la produzione di RNA polimerasi I e II e, quindi, aumenta il tasso di sintesi proteica, così come la sua ripartizione. Così, quando i livelli di T3 sono aumentati, il tasso di scomposizione delle proteine supera il tasso di sintesi, e si perde peso. Aumenta il tasso di degradazione del glicogeno e la sintesi del glucosio, con conseguente gluconeogenesi. Stimola anche la ripartizione del colesterolo e aumenta il numero di recettori delle lipoproteine a bassa densità (LDL), aumentando così il tasso di lipolisi.

Negli organi bersaglio (ad esempio, il cuore), T3 aumenta la frequenza cardiaca e la forza di contrazione, aumentando così la portata cardiaca aumentando i livelli dei recettori β-adrenergici nel miocardio. Questo si traduce in un aumento della pressione sanguigna sistolica e una diminuzione della pressione diastolica. T3 è essenziale per lo sviluppo dei polmoni e del sistema nervoso nel feto e nel neonato e la sua crescita attraverso l’infanzia e la fanciullezza. È anche importante nello sviluppo del sistema muscolo-scheletrico.

Quando i livelli di ormoni tiroidei sono squilibrati, i sintomi e i segni di ipertiroidismo o ipotiroidismo sono evidenti e possono riflettersi nei livelli ematici di questi ormoni, in particolare del TSH, prodotto e secreto dalla ghiandola pituitaria. Infatti, i livelli di TSH sono generalmente misurati come la prima linea di test per determinare lo stato della tiroide, se normale (eutiroide), iperfunzionante (ipertiroide), o ipofunzionante (ipotiroide), perché la produzione e il rilascio di ormoni tiroidei dalla ghiandola tiroide dipende dall’asse ipofisi-ipotalamo, che funziona sul principio del feedback negativo.

Questo significa che, quando nel sangue sono presenti quantità normali di ormoni tiroidei, il rilascio di TSH è soppresso; è elevato quando i livelli di ormoni sono bassi e depresso quando i livelli di ormoni sono alti. Il rilascio del TSH è ulteriormente controllato dall’ormone di rilascio della tireotropina (TRH) secreto dall’ipotalamo, sempre per feedback negativo.

La disfunzione tiroidea primaria (cioè l’ipertiroidismo o l’ipotiroidismo) deriva da una malattia nella ghiandola tiroidea stessa, causata da carenza o assenza di enzimi di trasformazione o da un processo autoimmune che attacca questi enzimi o l’architettura cellulare della ghiandola. Risulta anche da una carenza nell’assunzione di ormoni tiroidei (ad esempio, gozzo endemico) o da un’alterazione dell’assorbimento e dell’elaborazione dello iodio a causa di farmaci.

Ipertiroidismo secondario o ipotiroidismo deriva da una malattia e/o disfunzione dell’ipofisi o dell’ipotalamo, che porta a una stimolazione anormale della ghiandola tiroidea. Il gozzo, o tiromegalia (cioè l’allargamento della ghiandola tiroidea), può verificarsi o meno con ipertiroidismo o ipotiroidismo. La ghiandola tiroidea non diventa più piccola del normale.

Generalmente, si vede la tiremegalia, o ingrossamento della ghiandola, nella tiroidite di Hashimoto, dovuta alla stimolazione del TSH causata dall’ipotiroidismo. Tuttavia, nella cosiddetta tiroidite di Ord-Hashimoto, è stata descritta un’atrofia della ghiandola. Inoltre, in una variante della malattia di Graves nota come mixedema primario o tiroidite atrofica, che può essere causata da anticorpi che bloccano il recettore del TSH, la ghiandola può ridursi o atrofizzarsi; questo può renderla impalpabile all’esame clinico o non rilevabile all’imaging, oltre a causare un grave ipotiroidismo.

L’ipertiroidismo può derivare da un aumento dei livelli di T3 e T4, solo di T3 (tossicosi T3), o solo di T4 (tossicosi T4). La tossicosi T3 può essere causata da un nodulo tossico ed è generalmente vista in individui anziani. In questi pazienti, un livello subnormale di T4, se misurato da solo, può dare un’impressione errata di ipotiroidismo. La tossicosi T4 può derivare da un aumento dell’assunzione di iodio; nella tossicosi T3 o T4, la conversione periferica di T4 in T3 non è interessata.

I sintomi e i segni dell’ipertiroidismo includono insonnia, perdita di peso, aumento della sudorazione, affaticamento, movimenti lenti, oligomenorrea, tremori, palpitazioni, intolleranza al calore e/o alla luce, ansia, tachicardia, cambiamenti oculari, infertilità e osteoporosi. Tutte o alcune di queste caratteristiche possono essere presenti nello stesso paziente. Nelle persone anziane, questi cambiamenti possono essere mancati a causa degli effetti dell’invecchiamento; questo è definito “ipertiroidismo apatico”. I sintomi e i segni dell’ipotiroidismo sono il contrario di quelli menzionati sopra, così come il mixedema, l’ispessimento delle mucose che causa la voce rauca, i capelli secchi e la perdita dei capelli, e il ritardo psicomotorio.

Il metodo più comune per la stima della T3 è il saggio di immunosorbimento legato all’enzima (ELISA). La descrizione dettagliata del contenuto del kit, le istruzioni per il suo utilizzo e l’interpretazione dei risultati sono descritte nel kit e non sono menzionate in dettaglio qui.

Il kit ELISA per la T3 umana, che utilizza un anticorpo monoclonale anti-T3 e un coniugato T3-perossidasi di rafano (HRP), può essere utilizzato per misurare concentrazioni molto basse di T3 in piccoli volumi di siero (50 μL per test). Il tampone e il campione vengono incubati insieme alla piastra rivestita di anticorpo anti-T3 per un’ora e poi lavati. Successivamente, il coniugato T3-HRP diluito viene aggiunto a ciascun pozzetto e incubato. Al termine dell’incubazione, i pozzetti del kit ELISA T3 vengono decantati e lavati 3 volte. Quindi, i pozzetti vengono incubati con un substrato per l’enzima, la cui reazione produce un complesso di colore blu. Nella fase finale, la reazione viene arrestata con l’aggiunta di una soluzione di arresto e il colore della soluzione diventa giallo.

L’immagine sottostante mostra una rondella ELISA.

L’intensità del colore viene misurata in un lettore di micropiastre con spettrofotometria a 450 nm (vedi immagine sottostante). Poiché la T3 del campione compete con il coniugato T3-HRP per i siti di legame dell’anticorpo anti-T3, l’intensità del colore è inversamente proporzionale alla concentrazione di T3. Poiché la T3 del campione occupa più siti, rimangono meno siti per legare il coniugato T3-HRP poiché il numero di siti è limitato.

Standard di concentrazioni note di T3 vengono elaborati contemporaneamente ai campioni da analizzare e viene tracciata una curva standard che mette in relazione l’intensità del colore (densità ottica) con la concentrazione di T3. La concentrazione di T3 sconosciuta di ogni campione viene interpolata sulla base di questa curva.

Indicazioni

I livelli di T3 vengono ottenuti in casi sospetti di ipertiroidismo, sia perché il paziente ha sintomi tipici sia quando i livelli di TSH sono inferiori al normale. L’ipertiroidismo lieve o subclinico si verifica quando il livello di TSH è basso ma i livelli di T4 e T3 sono normali.

Segni e sintomi evidenti di ipertiroidismo esistono quando il TSH è basso e i livelli di T4 e T3 sono alti o all’estremità superiore del normale. Livelli normali o bassi di T3 o T4 insieme a livelli elevati di TSH suggeriscono rispettivamente ipotiroidismo lieve o subclinico e ipotiroidismo palese, mentre livelli da normali a bassi di T3 e T4 insieme a un basso livello di TSH suggeriscono ipotiroidismo non tiroideo e ipofisario o secondario.

Una preparazione sintetica di T3 può essere usata come terapia sostitutiva in pazienti con sindrome da bassa T3 e cardiomiopatia concomitante.

Considerazioni

Fattori che interferiscono con la stima di FT3 includono radioisotopi recentemente somministrati, alta quota e alcuni farmaci.

Farmaci che causano valori elevati o falsi positivi includono amiodarone, aspirina, carbamazepina, fenoprofene, fenitoina, ranitidina, tiroxina e levotiroxina.

I farmaci che causano valori ridotti o falsi negativi includono corticosteroidi, metimazolo, propranololo, somatostatina e agenti radiografici.

In aggiunta ai farmaci che influenzano la stima della T3 libera, farmaci come estrogeni, alcuni tipi di pillole contraccettive orali, clofibrato e oppiacei influenzano la stima della T3 totale (e T4 totale) aumentando i valori perché le proteine di legame sono aumentate. Allo stesso modo, i livelli di T3 (e T4) totale sono diminuiti da litio, dopamina, salicilati, anticonvulsivanti, androgeni e corticosteroidi.

Un alterato stato ormonale, come nella gravidanza, aumenta i livelli di T3 totale in assenza di vero ipertiroidismo. Pertanto, la stima della T3 libera, e non della T3 totale, è un parametro affidabile per valutare lo stato della tiroide. Quando si misurano i livelli di ormone totale, i farmaci noti per interferire con la stima devono essere sospesi per una settimana o più prima del test. Tuttavia, questo è spesso indesiderabile; pertanto, i livelli di ormone libero sono generalmente ordinati al giorno d’oggi.

Il test di assorbimento della tiroide (T3 uptake), noto anche come assorbimento della resina T3 (T3RU), è utilizzato per calcolare la quantità di proteine leganti gli ormoni tiroidei nella circolazione in base ai livelli di T3 e T4 nel siero del paziente. Tuttavia, questo non viene eseguito al giorno d’oggi, poiché i livelli di ormone libero possono essere misurati e sono più utili nella pianificazione del trattamento.

La T3 inversa (RT3 o REVT3) è una forma biologicamente inattiva di T3 che si forma in piccole quantità quando la T4 viene convertita in T3. In tempi di stress o di gravi malattie acute o croniche, i livelli di RT3 sono elevati in assenza di ipertiroidismo. Questo è noto come sindrome del malato eutiroideo. Non è quindi consigliabile testare lo stato della tiroide in pazienti che sono malati o che sono in ospedale per altri motivi.

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