Trattamenti per il dolore neuropatico

Introduzione

Il dolore neuropatico (NP) è stato definito dalla International Association for the Study of Pain (IASP) come “dolore causato da una lesione o malattia del sistema nervoso somatosensoriale
. La NP è una condizione comune che deriva da varie eziologie e può essere classificata in sindromi di NP periferiche o centrali. La NP centrale è il risultato di una lesione centrale o di una malattia come l’ictus, la sclerosi multipla o la lesione del midollo spinale
, mentre la NP periferica si verifica da disfunzioni o danni ai nervi periferici
.

I dati hanno indicato che l’8% della popolazione generale nel Regno Unito prova dolore di origine neuropatica
. In Francia, il 7% della popolazione generale è affetto da NP
. Uno studio in Canada ha riportato che il 17,9% della popolazione generale ha riportato dolore cronico con sintomi neuropatici
; tuttavia, un recente studio canadese ha riportato percentuali inferiori

. Uno studio negli Stati Uniti (USA) ha rivelato che i tassi di prevalenza per la NP determinati dall’esame clinico o dall’autodenuncia erano rispettivamente del 9,8% e del 12,4%. È difficile ottenere una stima reale, a causa di studi epidemiologici che utilizzano diversi metodi di valutazione e diverse definizioni di NP
. Una recente revisione sistematica degli studi epidemiologici di NP in tutto il mondo da parte di van Hecke et al. suggerisce che la prevalenza si trova probabilmente tra il 6,9% e il 10% nella popolazione generale
.

NP può avere un impatto negativo sulla qualità della vita di un paziente,,
. I pazienti che soffrono di NP cronica hanno gradi più alti di ansia e depressione, così come i disturbi del sonno, rispetto ai pazienti con dolore cronico non neuropatico, e ai pazienti senza dolore cronico,
. Uno studio di Smith et al. ha descritto che la presenza di NP era associata a una peggiore salute e funzione
.

Vengono presentate informazioni sui tipi comuni di NP periferica e sui loro trattamenti farmacologici. Inoltre, le raccomandazioni di diverse organizzazioni sono evidenziate e confrontate al fine di fornire agli operatori sanitari una prospettiva globale sul trattamento della NP.

Fonti e criteri di selezione

Le informazioni per questa revisione narrativa sono state raccolte sulla base di una ricerca della letteratura nelle seguenti aree: linee guida basate sull’evidenza per il trattamento della NP, revisioni Cochrane e meta-analisi sull’uso di diverse classi di farmaci utilizzati per trattare la NP. Sono stati anche ricercati i seguenti database per informazioni rilevanti: Embase (gennaio 1990-maggio 2017), PubMed/Medline (gennaio 1990-maggio 2017) e Cochrane Database of Systematic Reviews (gennaio 2009-agosto 2017). I termini chiave usati per cercare in questi database includono “dolore neuropatico” e “neuropatia”. I riferimenti degli articoli recuperati sono stati scansionati per ulteriori studi rilevanti.

Sintomi, valutazione e diagnosi

La NP periferica è il risultato di una lesione alle fibre nervose dovuta a varie eziologie tra cui danni tossici, traumatici, ischemici, metabolici, infettivi o da compressione
. I sintomi positivi sono tipicamente sensazioni alterate o dolorose come formicolio, pizzicore, o dolore descritto come sparato, trafittivo, bruciante, o con una sensazione di scossa elettrica
. I sintomi negativi sono descritti come sensazioni diminuite a causa della perdita della funzione sensoriale
. I pazienti possono anche sperimentare allodinia (dolore causato da uno stimolo che normalmente non causa dolore), iperalgesia (aumento del dolore da uno stimolo che normalmente provoca dolore), e anestesia dolorosa (dolore in un’area che è anestetica o insensibile),
.

La diagnosi di NP si basa principalmente sulla storia del paziente e sull’esame fisico. Lo Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) ha recentemente aggiornato un sistema di classificazione per aiutare a determinare il livello di certezza che il dolore sia di natura neuropatica e non legato ad altre cause
. Il sistema di classificazione permette di classificare i pazienti in “possibile”, “probabile” e “definito” NP.

Per classificare i pazienti al livello possibile, la distribuzione del dolore deve essere coerente con il sospetto di lesione o malattia, e la storia del paziente deve essere valutata e associata a NP utilizzando strumenti di screening validati (Tabella 1),,,,,,
. Il livello successivo di NP probabile si ottiene attraverso l’esame clinico, concentrandosi in particolare sui segni sensoriali negativi
. La NP “definitiva” richiede un test diagnostico obiettivo per confermare una lesione o una malattia che colpisce il sistema nervoso somatosensoriale
. Se un paziente è classificato con NP probabile o definitiva, si dovrebbe prendere in considerazione un trattamento farmacologico utilizzando le linee guida cliniche
.

Tabella 1: Strumenti di screening e valutazione per aiutare a differenziare il dolore neuropatico (NP) da quello non-NP
Strumento	Componenti	Informazioni aggiuntive
Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)	Sintomo paziente autodel paziente Segni dell’esame fisico misurati da un operatore sanitario	Tradotto e validato in diverse lingue Non quantitativo S-LANSS (self-report LANSS test) è una versione modificata che permette al paziente di eseguire un esame fisico
Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ)	Self-	Tradotto e convalidato in diverse lingue Solo strumento per incorporare i sintomi relativi ai cambiamenti del tempo Non quantitativo NPQ-SF è una versione
Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4)	Sintomi e segni dell’esame fisico	Tradotto e validato in diverse lingue Non quantitativo Uno dei pochi a incorporare il prurito
doloreDETECT	Sintomo del pazientevalutazione	Tradotto e validato in diverse lingue Include la radiazione del dolore nella valutazione Non quantitativo Non così predittivo di NP in certe condizioni dolorose
ID Pain	Sintomo del pazientedel paziente	Tradotto e validato in diverse lingue Disponibile gratuitamente Breve e facile da usare Non quantitativo
Standardized Evaluation of Pain (StEP)	Sintomi e segni dell’esame fisico	Maggiore accuratezza nella diagnosi del dolore lombare rispetto agli altri in questa tabella Non quantitativo Può essere completato in 10-15 minuti

Condizioni comuni di dolore neuropatico

NP ha eziologie multiple. Alcune delle condizioni di base più comuni che sono associate alla NP includono la neuropatia periferica diabetica, la neuropatia associata all’HIV, la neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia (CIPN), la nevralgia post-erpetica (PHN) e la nevralgia del trigemino
. Anche se le eziologie possono variare, i segni e i sintomi della NP che i pazienti sperimentano possono essere simili
.

Neuropatia periferica diabetica

La neuropatia periferica diabetica è una condizione che colpisce molti pazienti con diabete. Nel Regno Unito, il tasso annuale di incidenti su 10.000 abitanti per la neuropatia diabetica dolorosa era 3,1
. La neuropatia diabetica è riconosciuta nei pazienti con diabete dalla presenza di sintomi di disfunzione dei nervi periferici dopo che sono state escluse altre cause
. I sintomi di questo tipo di neuropatia includono intorpidimento, formicolio, scarso equilibrio e dolore che viene descritto come bruciore, sensazione di scosse elettriche e/o pugnalate
. Anche se il meccanismo esatto è sconosciuto, si pensa che questo tipo di NP sia il risultato dello stress ossidativo e infiammatorio causato dalla disfunzione metabolica, che alla fine danneggia le cellule nervose
. La neuropatia diabetica gioca un ruolo importante nelle ulcerazioni del piede, nello sviluppo della neuroartropatia di Charcot, nelle cadute e nelle fratture
.

Neuropatia periferica sensoriale associata all’HIV

La neuropatia periferica sensoriale associata all’HIV (HIV-SN) è considerata la complicazione neurologica più diffusa associata all’infezione da HIV
. Questo tipo di neuropatia si presenta come una polineuropatia distale in un modello simmetrico che si verifica in pazienti con infezioni da HIV sia trattate che non trattate. L’HIV-SN può essere il risultato di una lesione al nervo da parte del virus HIV stesso, o potrebbe essere causata da una disfunzione mitocondriale delle cellule nervose indotta da farmaci
. I fattori di rischio associati allo sviluppo di HIV-SN includono l’esposizione a farmaci antiretrovirali neurotossici, l’aumento dell’età, la malnutrizione, l’etnia, l’aumento dell’altezza, alcuni fattori genetici e condizioni comorbide come il diabete
.

La neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia

CIPN è la complicazione neurologica più comune del trattamento del cancro
. Si tratta di un effetto avverso dose-dipendente associato ad agenti chemioterapici come platino, alcaloidi della vinca, bortezomib e taxani
. Questi agenti causano un danno nervoso sensoriale nel ganglio della radice dorsale
. I pazienti con CIPN descrivono lo spettro del dolore e dell’intorpidimento come simmetrico e distale, con una distribuzione “guanto e calza”. I sintomi possono peggiorare progressivamente con il proseguire della chemioterapia,
. In molti casi, la CIPN migliora una volta che la terapia viene interrotta; tuttavia, con il cisplatino e l’oxaliplatino, può continuare anche dopo l’interruzione dei farmaci
.

Neuralgia post-erpetica

PHN è un tipo di NP che si sviluppa quando il virus dell’herpes zoster si riattiva. Il virus rimane latente nel ganglio della radice dorsale fino a quando l’immunocompetenza del paziente inizia a diminuire a causa dell’età, dell’infezione da HIV, del cancro o della terapia immunosoppressiva, a quel punto il virus può riattivarsi
. Il virus può colpire i nervi attraverso la sensibilizzazione (ipereccitabilità) e la deafferentazione (morte o danno dei nervi sensoriali)
. Il dolore è tipicamente distribuito unilateralmente lungo i dermatomi spinali o il ramo oftalmico del nervo trigemino
. Il tasso di incidenza annuale per 10.000 abitanti per la nevralgia post-erpetica era 3,4 nel Regno Unito
.

Nevralgia del trigemino

La nevralgia del trigemino è la nevralgia cranica più frequente
. Nel Regno Unito, l’incidenza della nevralgia del trigemino è riportata come 28 per 100.000 anni persona di osservazione
. I pazienti con nevralgia del trigemino provano dolore facciale limitato alle aree associate a uno o più rami del nervo trigemino,
. I sintomi che i pazienti sperimentano sono il risultato della compressione di questo nervo da parte di vascolarizzazioni o tumori. Questo tipo di dolore può anche essere causato dalla demielinizzazione nei pazienti con sclerosi multipla. Gli attacchi di dolore iniziano improvvisamente e durano da alcuni secondi a un paio di minuti. Il dolore è di solito unilaterale e viene descritto come acuto, lancinante, simile a uno shock, bruciante e lancinante
. Questi attacchi sono di solito accompagnati da spasmi involontari o contrazioni dei muscoli facciali
. La nevralgia del trigemino è di solito scatenata da una stimolazione fisica non dolorosa di un’area specifica che si trova vicino al dolore
.

Opzioni di trattamento attuali

I pazienti con NP di solito non rispondono agli analgesici tradizionali (paracetamolo, FANS) o ai deboli oppioidi perché questi non si concentrano sul trattamento dei tipi di sintomi associati a NP
. Molti pazienti non ottengono un sollievo dal dolore soddisfacente anche con un trattamento basato sull’evidenza, o non tollerano dosi efficaci a causa degli effetti avversi,
. In questo articolo, viene fornita una breve descrizione del meccanismo d’azione (MOA) per ogni classe di farmaci, insieme alle informazioni sul dosaggio nel Regno Unito. Descrizioni dettagliate del MOA sono state riportate in altri studi,
. Oltre alle informazioni sul dosaggio, gli effetti avversi e le precauzioni/controindicazioni per i farmaci usati nel trattamento della NP sono presentati nella Tabella 2,,,,,,,,,,,
.

Tabella 2. Dosi ed effetti avversi di alcuni farmaci usati per il trattamento del dolore neuropatico (NP) negli adulti
Farmaco	Dosaggio		Effetti avversi comuni	Effetti avversi maggiori	Controindicazioni/precauzioni (al di fuori degli effetti avversi maggiori)	Altro
	Iniziale	Efficace
Calcium channel α2-delta ligandi
Pregabalin	150mg/giorno, somministrato in due o tre dosi divise La dose può essere aumentata a 300mg/die dopo un intervallo da tre a sette giorni	300-600mg/die	Sonnolenza, edema periferico, aumento di peso	Angioedema, epatotossicità, rabdomiolisi, pensieri e comportamenti suicidi, convulsioni con rapida interruzione, trombocitopenia	Attenzione nei pazienti anziani che sono compromessi cardiovascolari. Rapporti post-marketing di insufficienza cardiaca congestizia. Depressione del SNC (cautela con attività che richiedono attenzione mentale e anziani a rischio di cadute)	Gli effetti avversi possono essere più gravi nei pazienti anziani, si raccomandano dosi iniziali più basse e una titolazione più graduale. Regolare la dose nella compromissione renale
Gabapentin	Giorno 1 – 300mg una volta al giorno Giorno 2 – 300mg due volte al giorno Giorno 3 – 300mg tre volte al giorno	900-3,600mg/giorno	Sedazione, edema periferico, aumento di peso	Rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pensieri e comportamenti suicidi, convulsioni con rapida sospensione	Depressione del SNC (cautela con attività che richiedono attenzione mentale e anziani a rischio di cadute)
Antidepressivi – TCA
Amitriptilina	10-25mg/die La dose può essere aumentata di 10-25mg ogni tre-sette giorni, se tollerata	25-75mg/die Dosi superiori a 100mg devono essere usate con cautela	Sonnolenza, effetti anticolinergici (es.g. xerostomia, ritenzione urinaria, costipazione, visione offuscata, midriasi), affaticamento, aumento di peso	Anomalie cardiache, esacerbazione dell’insufficienza cardiaca, prolungamento del QT, ictus, convulsioni, epatotossicità, soppressione del midollo osseo, pensieri e comportamenti suicidi, mania o ipomania in pazienti con disturbo bipolare, sindrome neurolettica, sindrome della serotonina, grave iponatriemia, fratture delle ossa fragili	Contraindicato in pazienti con infarto miocardico recente o disturbi del ritmo cardiaco o malattia epatica grave Precauzione in pazienti con condizioni che sarebbero esacerbate da effetti anticolinergici Non usare in concomitanza o entro 14 giorni dalla sospensione di un IMAO	Iniziare la dose al momento di coricarsi Le dosi possono essere prese una volta o divise in due dosi. Una singola dose superiore a 75mg non è raccomandata Rischio di sindrome da sospensione se interrotta bruscamente
Nortriptyline * **	25mg/giorno poi regolare gradualmente livelli di beneficio terapeutico	75-100mg/giorno Il produttore non raccomanda >150mg/giorno
Desipramina * **	25mg a letto, poi aumentare con incrementi di 25mg al giorno ogni tre-sette giorni fino all’effetto desiderato	Dose massima 150mg/giorno
Antidepressivo – SNRI
Duloxetina,	20-30mg/giorno o 60mg/giorno titolare fino a 60mg due volte al giorno	60-120mg/giorno in dosi divise,	Nausea, sonnolenza, vertigini, stipsi, dispepsia, diarrea, xerostomia, anoressia	Sindrome di Stevens-Johnson, epatotossicità, crisi ipertensiva, emorragia gastrointestinale, delirio, infarto miocardico, aritmie cardiache, glaucoma, pensieri e comportamenti suicidi, mania o ipomania in pazienti con disturbo bipolare, convulsioni, iponatremia grave, fratture ossee da fragilità, sindrome neurolettica, sindrome da serotonina	Contraindicato in pazienti con malattia epatica che risulta in compromissione epatica, grave insufficienza renale (CLCr <30mL/min) e ipertensione non controllata Non usare contemporaneamente o entro 14 giorni dalla sospensione di un IMAO	Dose-aggiustare la dose nell’insufficienza renale ed epatica Può abbassare la soglia delle convulsioni – si raccomanda una riduzione graduale Regolare la dose nell’insufficienza renale ed epatica Rischio di rischio di sindrome da sospensione se interrotto bruscamente – diminuire gradualmente in due settimane
Venlafaxina * **	37.5mg o 75mg ogni giorno. Aumentare di 75mg ogni settimana fino all’effetto desiderato (dose massima di 225mg/giorno)	75-225mg/giorno	Nausea, sonnolenza, vertigini, stipsi, dispepsia, diarrea, xerostomia, anoressia
Trattamento topico/locale
Lidocaina 5% cerotto ***	Da uno a tre cerotti per un massimo di 12 ore applicati all’area dolorante in un periodo di 24	Da uno a tre cerotti per un massimo di 12 ore applicati all’area dolorosa in un periodo di 24 ore	Eritema locale, eruzione cutanea, prurito al sito di applicazione		Non applicare sulle membrane mucose Utilizzare solo su pelle intatta Utilizzare con cautela in pazienti con grave insufficienza cardiaca, renale e/o epatica	Non più di tre cerotti alla volta. Devono esserci 12 ore di separazione tra le applicazioni
Capsaicina 8%	Da uno a quattro cerotti applicati all’area dolente, ripetere ogni tre mesi	Da uno a quattro cerotti applicati all’area dolente, ripetere ogni tre mesi	Dolore, eritema, prurito, edema, vescicole, secchezza nel sito di applicazione	Può verificarsi un aumento transitorio della pressione sanguigna durante e dopo il trattamento	Usare solo su pelle intatta	Applicazione fatta da un operatore sanitario. 30 minuti di applicazione sui piedi; 60 minuti sul resto del corpo; evitare il viso
Tossina botulinica di tipo A * **	Dose individuale secondo la risposta. Può ripetere ogni tre mesi		Dolore al sito di iniezione		Contraindicato se noto rischio di ipersensibilità o presenza di infezione al sito di iniezione
oppioidi
Tramadol, * **	50mg/giorno; aumentare settimanalmente di 50mg/giorno	50-100mg quattro volte al giorno o 100-400mg al giorno (rilascio controllato)	Sonnolenza, nausea, vomito, costipazione, stordimento, capogiri, mal di testa	Confusione, convulsioni, aritmia cardiaca, ipertensione, sindrome di Stevens-Johnson		Rischio di diversione, uso improprio, dipendenza, abuso Non usare in quelli con una storia di abuso di sostanze
Tapentadolo *	A rilascio prolungato: 50mg, due volte al giorno; può aumentare di 50mg/giorno ogni tre giorni per un range di 100-250mg due volte al giorno	Rilascio prolungato 50mg, due volte al giorno Rilascio prolungato: 100-250mg, due volte al giorno	Sonnolenza, nausea Vomito, costipazione, vertigini	Depressione respiratoria, sindrome della serotonina Seizures, ipertensione, sindrome di ritiro neonatale degli oppioidi	Non usare in pazienti con ostruzione GI Attenzione: Uso concomitante con benzodiazepine o altri depressivi del SNC Evitare l’assunzione con alcol
*Non indicato nel trattamento della NP nel Regno Unito. **L’uso non è attualmente incluso nell’etichettatura approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. ***Indicato nel Regno Unito solo per la nevralgia post-erpetica.

Leganti della subunità del canale del calcio α2 -δ

Pregabalin e gabapentin si legano entrambi alla subunità del canale del calcio α2 -δ con conseguente diminuzione della sensibilizzazione centrale e della trasmissione nocicettiva,
. L’inizio dell’azione è più rapido nel pregabalin e, a causa di un intervallo di dosaggio più stretto, richiede meno titolazione
. Pregabalin non è tipicamente efficace alla sua dose iniziale di 150mg/giorno, divisa due o tre volte al giorno, quindi può essere titolata fino a 300mg/giorno dopo una o due settimane
. Una durata di prova adeguata, per valutare l’efficacia, è di quattro settimane
. Pregabalin può essere aumentato a 600mg/giorno se il paziente tollera 300mg/giorno ma prova dolore persistente, anche se la dose maggiore non è necessariamente più efficace
.

Gabapentin viene iniziato alla dose di 300mg il primo giorno e titolato fino a una dose giornaliera totale di 1.800-3.600mg. La dose può essere aumentata con incrementi di 300mg/giorno ogni due o tre giorni. Il tasso di titolazione non dovrebbe superare una dose giornaliera totale di 1.800 mg/giorno alla fine della prima settimana, 2.400 mg/giorno alla fine della seconda settimana, e 3.600 mg/giorno alla fine della terza settimana
. Dosi equivalenti date tre volte al giorno sono ottimali, ma una dose più alta può essere data al momento di coricarsi per limitare la sedazione diurna
. Una prova adeguata di gabapentin è tra 5 e 10 settimane con almeno 2 settimane di terapia alla dose massima tollerata
. Una forma a rilascio prolungato di gabapentin, gabapentin enacarbil, è stata anche usata per il trattamento della NP; tuttavia, non è disponibile per la prescrizione nel NHS nel Regno Unito.

Una revisione sistematica e meta-analisi di Finnerup et al. ha trovato che i numeri necessari per trattare (NNT) per il 50% di sollievo dal dolore nei pazienti che usano pregabalin e gabapentin erano 7,7 e 7,2, rispettivamente
. Pregabalin e gabapentin sono di solito ben tollerati
, ma gli effetti avversi comuni includevano sonnolenza, vertigini, atassia e affaticamento
. Gli effetti avversi, come l’edema periferico e l’aumento di peso, possono limitare il loro uso. Entrambi vengono con un rischio di aumento di pensieri o comportamenti suicidi ed entrambi devono essere aggiustati con la dose per i pazienti con insufficienza renale
. I pazienti più anziani possono essere più suscettibili agli effetti avversi di entrambi i farmaci, quindi si raccomanda di iniziare con dosi più basse e una titolazione più lenta
.

Antidepressivi

Gli antidepressivi triciclici (TCA), come l’amitriptilina, la nortriptilina e la desipramina, ottengono i loro effetti inibendo la ricaptazione della noradrenalina nelle sinapsi dorsali spinali e hanno attività secondaria sui canali del sodio
. A causa dei minori effetti collaterali, la nortriptilina e la desipramina sono preferite nei pazienti più anziani o in quelli che possono sperimentare effetti avversi
, tuttavia, nessuno dei due è raccomandato per l’uso nel Regno Unito. Gli effetti avversi sono i principali limiti di questa classe di farmaci e includono sonnolenza ed effetti anticolinergici. C’è anche preoccupazione per i TCA che causano possibile cardiotossicità, quindi, cautela dovrebbe essere usata in pazienti con malattia cardiaca nota o sospetta,
. I TCA devono essere iniziati a basse dosi (da 10mg a 25mg/giorno), al momento di coricarsi e possono essere titolati fino a 75mg/giorno
. I pazienti di solito vedono l’effetto analgesico dopo due o quattro settimane di terapia
.

La revisione e meta-analisi di Finnerup et al. ha trovato che la qualità delle prove per l’efficacia dell’amitriptilina nella NP era moderata
. L’NNT per l’amitriptilina è stato riportato come 3,6
. Una revisione Cochrane del 2015 di Moore et al. non ha potuto fornire prove di buona qualità e imparziali a sostegno dell’uso dell’amitriptilina nel trattamento della NP. La revisione non ha trovato alcuna mancanza di efficacia, ma la preoccupazione era che ci potesse essere una sovrastima dell’effetto del trattamento. E’ stato sottolineato che l’amitriptilina dovrebbe continuare ad essere usata come parte del trattamento per la NP, ma solo una minoranza di persone sperimenterà un buon sollievo dal dolore
.

Gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) lavorano per bloccare le proteine presinaptiche di trasporto della serotonina e della norepinefrina, il che inibisce la ricaptazione di questi neurotrasmettitori. La duloxetina inibisce i neurotrasmettitori allo stesso modo, mentre la venlafaxina inibisce solo la serotonina a dosi inferiori a 150 mg/giorno, ma inibisce sia la serotonina che la norepinefrina a dosi maggiori. L’NNT combinato per entrambi gli SNRI è stato riportato come 6,4 (la qualità delle prove era alta)
. Entrambi i farmaci sono associati all’aumento della pressione sanguigna e ad anomalie della conduzione cardiaca, quindi dovrebbero essere usati con cautela nei pazienti con malattie cardiache,
. La duloxetina è solitamente dosata a 60-120 mg, ma l’incidenza della nausea, il suo effetto avverso più comune, può essere ridotta se i pazienti iniziano a 30 mg al giorno,
.

Uno degli effetti avversi della duloxetina, l’anoressia, può causare perdita di peso che potrebbe essere vantaggiosa in certe popolazioni. I pazienti più anziani possono sperimentare effetti avversi più gravi, quindi si raccomanda di iniziare con una dose bassa e titolare lentamente
. Nella neuropatia diabetica dolorosa, la duloxetina ha avuto un più alto livello di evidenza di riduzione del dolore rispetto alla venlafaxina
. La venlafaxina è dosata tra 150 e 225mg/giorno, e può abbassare la soglia delle convulsioni,
. Una prova adeguata della venlafaxina è da quattro a sei settimane
. Quando si interrompe la duloxetina o la venlafaxina, le dosi devono essere diminuite gradualmente per prevenire i sintomi di astinenza
.

Farmaci oppioidi o simili

In generale, questi farmaci non sono raccomandati come terapia di prima linea a causa delle preoccupazioni per la diversione, l’abuso, il sovradosaggio associato agli oppioidi, la morbilità e la morte,
. Questi farmaci dovrebbero essere evitati in quelli con una storia di abuso di sostanze
. Il tramadolo e il tapentadolo sono più specificamente discussi nelle recenti linee guida
, tuttavia, altri agenti valutati includono ossicodone e morfina. Il tramadolo, un analgesico ad azione centrale, ha una debole attività agonista del recettore mu-opioide e inibisce la ricaptazione della noradrenalina e della serotonina,
.Il tramadolo è risultato efficace (NNT: 4,7), ma la qualità delle prove è moderata
. Il tramadolo è limitato dal suo potenziale di abuso come menzionato sopra, anche se il rischio è più basso rispetto ad altri oppioidi
.

Tapentadolo è un altro analgesico oppioide ad azione centrale che è un agonista mu-opioide, ma inibisce anche la ricaptazione della noradrenalina
. Finnerup et al. hanno determinato che l’efficacia del tapentadolo era inconcludente a causa di risultati sia negativi che positivi con potenziali distorsioni
. Il potenziale di abuso del tapentadolo può essere simile a quello di altri oppioidi, anche se a causa del suo basso uso rispetto ad altri oppioidi, il rischio di dipendenza è attualmente sconosciuto. Al momento, il tapentadolo non è un trattamento raccomandato per la NP nel Regno Unito.

Le revisioni Cochrane hanno riportato prove di bassa o molto bassa qualità relative all’uso di oppioidi forti nel trattamento della NP. Una revisione del 2016 di Gaskell et al. ha riportato che tre dei cinque studi hanno mostrato una riduzione del dolore del 30%, e nessuno studio ha riportato una riduzione del 50% del dolore con l’ossicodone
. Ulteriori revisioni Cochrane hanno riportato che non ci sono prove a favore o contro l’uso di idromorfone, fentanil, morfina o buprenorfina nel trattamento della NP

. Queste revisioni non forniscono molte prove a causa del numero limitato di studi che si concentrano su questi farmaci come trattamento per la NP, dei limitati partecipanti agli studi, dei bias e della potenziale cattiva gestione delle informazioni di dropout
.

Terapie topiche

Per la NP periferica, la meta-analisi di Finnerup et al. ha sottolineato l’utilizzo di trattamenti topici come terapie di seconda o terza linea
. Questi includono la capsaicina, la lidocaina e la tossina botulinica di tipo A. Le terapie topiche sono raccomandate nei pazienti con NP locale (per esempio la nevralgia post-erpetica) e possono essere considerate terapie di prima linea per popolazioni come i pazienti anziani
che possono avere differenze nella loro distribuzione, metabolismo ed eliminazione dei farmaci
. I vantaggi delle terapie topiche o locali includono livelli più bassi di farmaci sistemici, meno effetti avversi e meno interazioni farmacologiche,
. A differenza delle terapie sistemiche, la titolazione non è necessaria con le terapie topiche mirate
.

I cerotti di capsaicina 8% sono cerotti a singola applicazione che possono ridurre il dolore fino a 12 settimane, ma devono essere applicati da un operatore sanitario in una clinica con anestesia locale o oppioidi a breve durata d’azione per ridurre il dolore associato all’applicazione,
. La capsaicina deriva dal peperoncino e desensibilizza gli assoni sensoriali TRPV-1 per diversi giorni per diminuire la depolarizzazione, l’inizio di un potenziale d’azione e la trasmissione del segnale del dolore
. Applicazioni ripetute possono provocare una “defunzionalizzazione” o un effetto duraturo dovuto alla degenerazione reversibile dei terminali nervosi
. L’NNT per il cerotto alla capsaicina 8% è stato riportato come 10,6, ma è stato anche identificato come suscettibile di bias di pubblicazione
. La sicurezza a lungo termine delle applicazioni ripetute di questi cerotti non è stata stabilita
. Le creme sono di uso limitato perché devono essere applicate più volte al giorno e possono causare dolore per le prime settimane di terapia
.

La lidocaina, sia in cerotti al 5% che in gel, agisce localmente per ridurre la scarica nervosa ectopica spontanea antagonizzando i canali del sodio,
. I cerotti o i patch di lidocaina sono autorizzati nel Regno Unito, in Europa e negli Stati Uniti solo per il trattamento della nevralgia post-erpetica
. È anche elencato nella PrescQIPP DROP-List, poiché ci sono alternative più economiche e più sicure
. I cerotti possono essere tagliati se necessario e devono essere applicati ai siti dolorosi. L’assorbimento è minimo se la funzione epatica è normale, ma se i pazienti prendono un farmaco aritmico di classe I, l’assorbimento sistemico deve essere considerato
. La titolazione non è necessaria, ma i pazienti dovrebbero consentire da due a quattro settimane per una prova adeguata
. Si possono osservare reazioni cutanee nel sito di applicazione. L’evidenza dell’efficacia nel trattamento della nevralgia post erpetica è limitata
.

Le iniezioni sottocutanee di tossina botulinica di tipo A hanno mostrato efficacia per il trattamento della NP periferica,
. L’NNT trovato con una singola somministrazione di questa terapia rispetto al placebo era 1,9; tuttavia, la forza della raccomandazione di usare questa terapia è debole a causa della limitata quantità di prove
. La tossina botulinica di tipo A è una neurotossina che tratta l’iperattività muscolare focale con somministrazione locale ripetuta per sei mesi
. Diversi piccoli studi hanno studiato il suo uso in pazienti con nevralgia postherpetica, nevralgia del trigemino e neuropatia diabetica con risultati positivi
,
,
,
,

.

Altri trattamenti

Ci sono altri farmaci (es.es. inibitori selettivi del recettore della serotonina, altri antiepilettici, mexiletina, clonidina e valproato di sodio) che sono stati valutati e hanno mostrato risultati inconsistenti, deboli o negativi; hanno avuto limitazioni di studio; o effetti avversi inaccettabili,
. L’uso dei cannabinoidi per la NP è stato raccomandato come agente di terza linea in alcune linee guida selezionate, ma l’uso di questo prodotto non è raccomandato nel Regno Unito per il trattamento del dolore da NP. E’ associato a vertigini, sedazione, secchezza delle fauci, disagio orale ed effetti avversi gastrointestinali
. Inoltre, i cannabinoidi non dovrebbero essere usati in pazienti con una storia di malattie cardiache o disturbi psichiatrici
. C’è preoccupazione e controversia sul loro uso a lungo termine
.

Terapie interventistiche possono essere considerate in pazienti selezionati con NP refrattaria se i farmaci non riescono a dare sollievo. La stimolazione del midollo spinale è raccomandata dalle linee guida del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) come terapia per i pazienti che soffrono di NP cronica per più di sei mesi nonostante i trattamenti standard e che hanno avuto prove di successo con la stimolazione del midollo spinale da uno specialista
. Altre terapie interventistiche includono la stimolazione elettrica transcutanea del nervo, blocchi del nervo simpatico e iniezioni di steroidi
.

Trattamenti non farmacologici sono stati suggeriti anche per aiutare i pazienti che soffrono di NP. In generale, i trattamenti non-farmacologici sono considerati sicuri e possono diminuire il dolore, diminuire l’uso di farmaci e aiutare ad aumentare la funzione
. Possono anche aiutare a migliorare la qualità generale della vita del paziente
. Una revisione Cochrane non ha trovato prove sufficienti per valutare l’efficacia dell’esercizio fisico nella NP. Tuttavia, ha dichiarato che ci sono diversi piccoli studi che hanno dimostrato che l’esercizio fisico può aiutare i pazienti con la forza muscolare, la capacità funzionale e l’affaticamento
. Le raccomandazioni per l’esercizio nei pazienti con NP includono sia esercizi aerobici che di rafforzamento
.

La psicoterapia è un altro trattamento non farmacologico che ha ricevuto attenzione per aiutare i pazienti con NP. La terapia cognitivo-comportamentale è un tipo di psicoterapia che usa metodi per valutare i pregiudizi associati al dolore e all’evitare pensieri spiacevoli
. Una revisione Cochrane focalizzata sulla psicoterapia come trattamento per la NP ha trovato prove insufficienti sull’efficacia o la sicurezza della psicoterapia
. Altri trattamenti non farmacologici includono la terapia fisica e la terapia occupazionale.

Trattamenti combinati

Le terapie combinate sono spesso usate in pazienti con NP che non hanno avuto una risposta o solo una risposta parziale alla monoterapia
. In teoria, l’utilizzo di dosi più basse di diverse classi di farmaci può aiutare ad alleviare o prevenire gli effetti avversi dei farmaci che si vedono con dosi più elevate di monoterapia. Gli studi si sono concentrati sull’uso di terapie combinate e hanno trovato risultati misti
. Una meta-analisi di due studi ha trovato che una combinazione di gabapentin con un oppioide era superiore alla monoterapia (o placebo), ma la combinazione dei due farmaci era associata a tassi di abbandono più alti a causa di effetti avversi
. Un grande studio che si è concentrato sul confronto tra duloxetina e pregabalin ad alte dosi come monoterapia e dosi più basse in combinazione non ha mostrato alcuna differenza nell’efficacia o negli effetti collaterali
. A causa del numero limitato di studi, non ci sono molte prove disponibili che supportino combinazioni specifiche di farmaci per la NP
.

Trattamenti futuri

I ricercatori continuano a cercare nuovi trattamenti per la NP. Ci sono nuovi bloccanti dei canali del sodio legati al voltaggio che sono specifici del recettore e possono avere meno rischi di effetti avversi cardiaci, motori e del sistema nervoso centrale,
. Un nuovo antagonista selettivo del recettore dell’angiotensina di tipo 2, EMA401, è stato usato in studi, compreso uno che si è concentrato sul trattamento di pazienti con nevralgia post-erpetica
. Altri farmaci in corso di valutazione sono l’acetil-L-carnitina e l’acido alfa-lipoico
. Una revisione della terapia con cellule staminali incentrata sui dati preclinici ha suggerito che la terapia con cellule staminali adulte in pazienti con NP ha mostrato effetti positivi, con la NP periferica che sembra essere più reattiva di quella centrale
.

La terapia personalizzata del dolore è un altro approccio che può fornire ai pazienti il trattamento più efficace per la NP. Il sistema di classificazione basato sul fenotipo si concentra sulla categorizzazione dei pazienti in base ai meccanismi responsabili della NP piuttosto che all’eziologia,
. Concentrandosi sui profili di segni e sintomi dei pazienti, i ricercatori possono identificare i rispondenti al trattamento. Sono stati identificati diversi fenotipi che sono associati ad una risposta positiva a vari trattamenti
. Gli studi che si concentrano sulla genetica e sul sottogruppo di pazienti in base ai loro fenotipi possono giocare un ruolo importante nel futuro della gestione personalizzata del dolore per la NP
.

Linee guida per il trattamento della NP

Le linee guida e le raccomandazioni presentate dalle principali organizzazioni di tutto il mondo si concentrano sulla NP in generale o su tipi specifici di NP. Le seguenti raccomandazioni di ogni organizzazione hanno lo scopo di aiutare gli operatori sanitari a selezionare un trattamento farmacologico appropriato per i pazienti con NP. Oltre alle raccomandazioni elencate in questo articolo, ci sono anche linee guida locali disponibili per aiutare a guidare la terapia per la NP.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE)

NICE ha fornito raccomandazioni per il trattamento di pazienti con NP in ambienti non specialistici nel 2013, che sono state aggiornate nel febbraio 2017
. Nel settembre 2017, è stato deciso che queste linee guida non richiedevano un ulteriore aggiornamento in questo momento.

I trattamenti di prima linea per la NP includono una scelta di monoterapia con amitriptilina, duloxetina, gabapentin o pregabalin (vedi Tabella 3)
. Se un paziente non sperimenta risultati efficaci, o se i farmaci non possono essere tollerati, allora si raccomanda di scegliere una delle tre rimanenti terapie di prima linea. Se un paziente non risponde, allora si dovrebbero iniziare le prove con gli altri agenti di prima linea. Il tramadolo può essere considerato per una terapia di salvataggio acuta a breve termine, ma l’uso a lungo termine non è raccomandato a meno che non sia consigliato da uno specialista del dolore
. Per i pazienti con neuropatia diabetica dolorosa, la scelta di prima linea è la duloxetina, a meno che non sia controindicata (vedi Tabella 4)
. La crema alla capsaicina può essere usata per la NP localizzata se un paziente non può tollerare gli agenti orali di prima linea. Il NICE raccomanda anche la carbamazepina per il trattamento di prima linea della nevralgia del trigemino
. Queste raccomandazioni sono basate su RCT di alta o moderata qualità e sul rapporto costo-efficacia.

Tabella 3. Raccomandati agenti farmacologici di prima e seconda lineaagenti farmacologici di prima e seconda linea per il dolore neuropatico periferico generale da organizzazioni selezionate
Terapia	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Canadian Pain Society (CPS)	Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG)
	UK	Canada	International
	Pubblicato 2013, aggiornato 2017	Pubblicato 2014	Pubblicato 2015
First-linea di farmacoterapia	Amitriptilina Duloxetina Gabapentin Pregabalin	Gabapentin Pregabalin Antichetriciclici antidepressivi (TCA) Inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI)	Gabapentin Gabapentin XR o enacarbil Pregabalin SNRI-duloxetina o venlafaxina* TCA**
Secondaseconda linea	Crema di capsaicina Tramadolo a breve termine solo per il salvataggio acuto***	Tramadolo Opioidi a rilascio controllatorilascio di oppioidi	Tramadolo Cerotto alla capsaicina 8%**** Cerotto alla lidocaina
Terzalinea		Cannabinoidi
Quartalinea di farmacoterapia		Lidocaina topica
*Duloxetina è il SNRI più studiato e, pertanto, raccomandata. **Le dosi ≥75mg di amitriptilina, imipramina o dopamina non sono raccomandate per i pazienti ≥65 anni. ***L’uso a lungo termine del tramadolo non dovrebbe essere usato in contesti non specialistici a meno che non sia consigliato da uno specialista. ****La sicurezza a lungo termine di applicazioni ripetute di cerotti alla capsaicina ad alta concentrazione non è stata stabilita.

Tabella 4. Agenti farmacologici raccomandati per specifiche condizioni di dolore neuropatico periferico da organizzazioni selezionate
Specifiche condizioni di dolore neuropatico	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Canadian Pain Society (CPS)	Accademia Americana di Neurologia (AAN)	American Diabetes Association (ADA)	Società Americana di Oncologia Clinica
	Regno Unito	Canada	Internazionale; Stati Uniti	Stati Uniti	Stati Uniti
	Pubblicato 2013, aggiornato 2017	Pubblicato 2014	Pubblicato 2011, riaffermato 2016	Pubblicato 2017	Pubblicato 2014
Nevralgia del trigemino	First-line: Carbamazepina	First-line: Carbamazepina Seconda linea: Lidocaina topica
Dolore neuropatico diabetico			Livello A: Pregabalin Livello B: Venlafaxina Duloxetina Amitriptilina Gabapentin Valproato Opioidi Capsaicina Isosorbide nitrato spray	Livello A: Pregabalin Duloxetina Livello B: Gabapentin TCA
Dolore neuropaticodolore neuropatico indotto dalla chemioterapia					Duloxetina (raccomandazione moderata)

Come per altre terapie, Il gruppo di sviluppo delle linee guida afferma inoltre che il trattamento con estratto di cannabis sativa, cerotto alla capsaicina, lacosamide, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, topiramato, venlafaxina e oppioidi (ad es.g. morfina) non dovrebbero essere iniziati senza essere raccomandati da uno specialista del dolore
. Il gruppo afferma che anche se la terapia combinata è comunemente prescritta, c’è una mancanza di prove che mostrano la tollerabilità e il rapporto costo-efficacia con varie combinazioni di farmaci
.

Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) della International Association for the Study of Pain

Questo gruppo di interesse speciale fornisce linee guida che coprono la valutazione
, la gestione interventistica
e la gestione farmacologica della NP
. Nel 2015, NeuPSIG ha rivisto le sue raccomandazioni per la farmacoterapia della NP dopo aver eseguito una revisione sistematica e una meta-analisi di RCT in pazienti con questa condizione
.

Per la NP generale, NeuPSIG raccomanda fortemente l’uso di duloxetina, gabapentin a rilascio prolungato, gabapentin, pregabalin, venlafaxina e TCA come opzioni per le terapie di prima linea (Tabella 3)
. La duloxetina è stata studiata di più ed è la scelta preferita tra gli SNRI
. NeuPSIG raccomanda anche che i TCA non siano usati in dosi maggiori di 75mg nei pazienti di 65 anni e più a causa del profilo di effetti avversi e del potenziale rischio di cadute in questa popolazione di pazienti
.

NeuPSIG ha anche deboli raccomandazioni per il trattamento della NP periferica con cerotti di capsaicina 8% e lidocaina, sebbene avverta che non si sa molto sulla sicurezza dell’uso a lungo termine della capsaicina. Gli oppioidi forti sono ora raccomandati come agente di terza linea a causa del potenziale rischio di abuso, sovradosaggio, mortalità, diversione e abuso
.

NeuPSIG ha elencato raccomandazioni contro l’uso di alcune terapie farmacologiche per trattare la NP. Ha fornito una debole raccomandazione contro l’uso dei cannabinoidi nella NP a causa dei risultati negativi, del potenziale abuso, della diversione e del rischio a lungo termine per la salute mentale negli individui suscettibili
. NeuPSIG ha anche fornito una debole raccomandazione contro l’uso del valproato e una forte raccomandazione contro l’uso di levetiracetam e mexiletina
. Molte terapie (ad esempio la terapia combinata, gli SSRI, la crema di capsaicina, ecc.) sono risultate inconcludenti
.

Canadian Pain Society

Nel 2014, la Canadian Pain Society (CPS) ha aggiornato le linee guida che hanno fornito agli operatori sanitari un approccio basato sulle prove per gestire i pazienti affetti da NP. L’organizzazione ha presentato la gestione della NP in un approccio graduale. Gabapentinoidi, TCA e SNRI singolarmente sono considerati trattamenti di prima linea (tabella 3)
. Il CPS afferma anche che se un agente di prima linea fornisce solo un sollievo parziale, è ragionevole aggiungere un altro agente di prima linea per la terapia combinata
. Sebbene il CPS non abbia raccomandazioni riguardo alla farmacoterapia combinata specifica per la NP, sottolinea che questa pratica può essere benefica
.

Gli agenti di seconda linea per la NP includono il tramadolo e gli analgesici oppioidi
. Quando si prescrivono questi farmaci, si dovrebbe usare cautela a causa dei loro ampi profili di effetti collaterali e del rischio di dipendenza, uso improprio e abuso. I pazienti che assumono questi farmaci dovrebbero anche essere monitorati (raccomandazione forte)
e i fornitori dovrebbero consultare le linee guida canadesi per l’uso sicuro ed efficace degli oppioidi per il dolore cronico non-cancro
. Il CPS afferma anche che i cannabinoidi sono considerati un agente di terza linea per la NP, ma richiedono pratiche prescrittive giudiziose e uno stretto monitoraggio
. Gli agenti di quarta linea per la NP includono lidocaina topica, metadone, tapentadolo, lacosamide, lamotrigina e topiramato
.

Il CPS fornisce anche raccomandazioni specifiche per la PHN. La carbamazepina è considerata la terapia di prima linea per questa condizione e la lidocaina topica è un agente di seconda linea
.

American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation

L’American Academy of Neurology (AAN) ha pubblicato una linea guida basata sull’evidenza che si è concentrata sull’efficacia del trattamento per ridurre il dolore e migliorare la qualità della vita nei pazienti con neuropatia diabetica dolorosa nel 2011
. Nel 2016, gli sviluppatori della linea guida hanno riaffermato i risultati del 2011. Pregabalin è stato trovato dall’AAN per avere la prova più forte a sostegno dell’efficacia nel trattamento della neuropatia diabetica dolorosa (vedi Tabella 4)
in quanto ha diminuito il dolore, causato meno interferenze nel sonno e migliorato la qualità della vita. Anche altri farmaci di varie classi hanno mostrato una probabile efficacia e potrebbero essere considerati per il trattamento della NP legata al diabete (Tabella 4)
.

AAN raccomanda di non utilizzare il valproato di sodio e gli oppioidi nella NP. L’uso della capsaicina può essere limitato perché molti pazienti sperimentano effetti collaterali come il bruciore
.

American Diabetes Association

L’American Diabetes Association (ADA) riferisce che né il controllo glicemico né la gestione dello stile di vita forniscono un sollievo efficace dalla NP e che la farmacoterapia è necessaria per controllare i sintomi
. Nella più recente dichiarazione di posizione del 2017, l’ADA sostiene l’uso di pregabalin e duloxetina per trattare la NP nei pazienti con diabete (vedi tabella 4)
. Questa raccomandazione ha ricevuto il suo più alto livello di evidenza, una valutazione di livello A, che si basa su grandi studi ben disegnati e/o meta-analisi. Il gabapentin ha ricevuto una raccomandazione di livello B come approccio iniziale al trattamento della NP con precauzioni riguardanti le comorbilità e le potenziali interazioni farmacologiche
.

Anche se la Food and Drug Administration (FDA) statunitense non approva i TCA per il trattamento della NP, l’ADA afferma che questi farmaci potrebbero anche essere efficaci nel trattamento di questa condizione (livello B). L’ADA non raccomanda l’uso di oppioidi, compreso il tramadolo o il tapentadolo come terapie di prima o seconda linea per la NP in pazienti con diabete a causa dell’alto rischio di dipendenza e complicazioni (Livello E)
.

Società americana di oncologia clinica

La Società americana di oncologia clinica ha fornito raccomandazioni basate sull’evidenza per assistere gli operatori sanitari nella prevenzione e nel trattamento della CIPN in pazienti adulti. Le loro raccomandazioni sono basate su una ricerca sistematica della letteratura che si è concentrata sull’incidenza e sulla gravità della neuropatia, sui risultati riferiti dal paziente e sulla qualità della vita del paziente. Dopo aver esaminato 48 RCT, l’American Society of Clinical Oncology è stata in grado di sostenere solo una raccomandazione moderata per l’uso della duloxetina in pazienti con CIPN. I dati erano associati a pazienti che stavano sperimentando una neuropatia legata alla terapia con oxaliplatino o paclitaxel
.

Discussione

Un confronto fianco a fianco delle raccomandazioni rivela che c’è poca variazione sulle terapie di prima e seconda linea per trattare la NP. La maggior parte delle raccomandazioni per i trattamenti di prima e seconda linea sono basate su antidepressivi e farmaci antiepilettici,,,,,
. L’uso degli oppioidi rimane controverso e generalmente non è raccomandato come trattamento di prima linea,,,,
. Le prove a sostegno dell’uso degli oppioidi sono carenti, e molte organizzazioni dichiarano preoccupazioni sulla sicurezza a lungo termine. Gli effetti avversi legati a molti di questi farmaci possono anche essere molto limitanti in certe popolazioni di pazienti (ad esempio i TCA nei pazienti anziani).

Anche con queste raccomandazioni basate sull’evidenza, il controllo del dolore nei pazienti con NP continua ad essere una sfida. L’obiettivo per la maggior parte dei casi di NP è rendere il dolore tollerabile, non necessariamente eliminarlo
. Una riduzione del dolore clinicamente importante è considerata una riduzione del 30% (sollievo moderato) e del 50% (sollievo sostanziale)
. Nei pazienti che ricevono un agente di prima linea per la NP, il controllo del dolore può essere debole o modesto,
. Si stima che questi farmaci forniscano un sollievo dal dolore del 40-50%
. Studi epidemiologici hanno dimostrato che molte volte i pazienti non ricevono il trattamento di cui hanno bisogno per controllare la NP,
. Ci sono molti fattori che possono contribuire al sotto-trattamento di questo tipo di dolore, incluso il mancato riconoscimento della NP o il mancato utilizzo di farmaci di prima linea per trattare il dolore
.

Infine, c’è una mancanza di studi clinici ben disegnati che identificano nuovi approcci terapeutici con una migliore efficacia e tollerabilità per trattare la NP. Un problema che limita il progresso degli studi è il rischio di un elevato effetto placebo
. La risposta al placebo negli studi può contribuire alla sottostima degli effetti dei trattamenti
. Mentre le risposte del placebo aumentano e le risposte del farmaco rimangono le stesse, il vantaggio terapeutico diminuisce
. Gli studi hanno mostrato una correlazione tra tassi di risposta al placebo più alti e alcuni tipi di NP. La NP correlata all’HIV ha un’alta risposta al placebo
. I pazienti con NP periferica sono risultati avere livelli più alti di risposta al placebo rispetto ai pazienti con NP centrale,
. Anche i pazienti con neuropatia diabetica rispetto alla nevralgia post-erpetica hanno dimostrato una maggiore risposta al placebo,

. I fattori che sono stati trovati per avere risposte più basse al placebo includevano pazienti di sesso maschile, una maggiore età, una maggiore intensità del dolore al basale e una più lunga durata della NP
.

Paradigmi futuri

Siccome l’efficacia della gestione del dolore per i pazienti con NP è limitata, sono necessari studi futuri per sostenere nuovi approcci di trattamento. Inoltre, poiché la gestione del dolore dovrebbe essere multimodale, sono necessari anche studi che si concentrino su trattamenti di farmacoterapia combinati per fornire forti prove di efficacia e tollerabilità. Sono stati fatti progressi per aiutare a identificare i pazienti che soffrono di vera NP, con l’uso di strumenti di screening validati e la stadiazione per aiutare a ridurre l’eterogeneità diagnostica,
. L’enfasi dovrebbe anche essere posta sulle strategie di trattamento basate sul meccanismo, identificando i rispondenti attraverso la fenotipizzazione,,
. Questi suggerimenti possono essere considerati durante la progettazione e l’implementazione di futuri studi in NP.

Conclusione

NP è una condizione che colpisce la qualità della vita di molti pazienti. A causa della complessità di questo disturbo, la NP è spesso difficile da trattare efficacemente. Un confronto tra le linee guida per il trattamento della NP da varie fonti rivela che le classi preferite di farmaci raccomandati sono coerenti. In questo momento, i trattamenti raccomandati per la NP periferica generale sono amitriptilina, duloxetina, pregabalin e gabapentin come terapie di prima linea. Quando si utilizzano questi farmaci è importante essere consapevoli della funzione renale del paziente, dell’età e di altre comorbidità che potrebbero avere un impatto sulla selezione dei farmaci. I pazienti che ricevono la farmacoterapia per la NP possono aspettarsi una riduzione del dolore, ma la maggior parte non sperimenta un sollievo completo dal dolore.