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Cento anni fa Charles Scott Sherrington (1857-1952), Holt professore di fisiologia all’Università di Liverpool, scelse come argomento per le Silliman Lectures del 1904 alla Yale University ‘The Integrative Action of the Nervous System’; passarono due anni prima che fossero pubblicate.1 La serie annuale onorava un chimico professionista, Benjamin Silliman (1779-1864), che teneva lezioni di mineralogia e geologia e per il suo ampio interesse nella storia naturale era stato insignito di un MD onorario. Le conferenze introdussero il termine integrazione nella neurologia scientifica. Sherrington sottolineò che i riflessi dovevano essere diretti a un obiettivo e che “lo scopo di un riflesso serve come un oggetto legittimo e urgente per l’indagine naturale come lo scopo della colorazione di un insetto o di un fiore”. Il suo lavoro e la sua enfasi erano sui riflessi spinali perché riconosceva che il midollo spinale fornisce la porzione più semplice del sistema nervoso dei mammiferi e tuttavia mostra esempi di tutte le sue funzioni sinaptiche.

Le informazioni, si rese conto, sono trasmesse tra le cellule nervose per contatto, per cui aveva introdotto il termine sinapsi nel 1897 quando Michael Foster lo invitò a rivedere i capitoli sul sistema nervoso per la settima edizione del suo Textbook of Physiology. Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) “risolse in un colpo solo la grande questione della direzione delle correnti nervose nel loro viaggio attraverso il cervello e il midollo spinale”, dimostrando che era unidirezionale. Nell’arco riflesso, lo ‘schema elettrico’ dei riflessi spinali, gli elementi afferenti (sensoriali) ed efferenti (motori) erano collegati a centri nella materia grigia da contatti sinaptici tra i neuroni.

Sherrington si concentrò sui meccanismi per cui i processi eccitatori e inibitori, iniziati da input diversi, interagiscono per graduare l’uscita di un pool di motoneuroni per scopi diversi. La questione centrale nei classici esperimenti che aveva fatto con preparazioni muscolari isometriche in animali spinali riguardava l’interazione tra eccitazione e inibizione. Che la contrazione riflessa del muscolo estensore del ginocchio nella preparazione decerebrata potrebbe essere immediatamente e drammaticamente interrotta da una stimolazione sensoriale ha trovato particolarmente impressionante. L’eccitazione e l’inibizione hanno dimostrato di essere stati graduati di carattere opposto, capaci di ciò che sembrava una sommatoria algebrica di opposti (segni più e meno) quando si scontravano sulla stessa membrana neuronale, una profezia dimostrata vera quando il microelettrodo intracellulare inventato da Ling e Gerrard fu inserito nei motoneuroni spinali. L’eccitazione e l’inibizione sinaptica, prodotte da riflessi appropriati, hanno dimostrato di provocare cambiamenti opposti nel potenziale di membrana della cellula, l’eccitazione depolarizzandola, l’inibizione ripolarizzandola o iperpolarizzandola. I cambiamenti nella permeabilità ionica sono ora noti per spiegare questi cambiamenti elettrici portati dall’azione sinaptica, che Sherrington sentiva assicurato erano elettrici piuttosto che chimici in natura – come è stato dimostrato da Otto Loewi (1873-1961) e Henry Dale (1875-1968), che hanno condiviso il Premio Nobel nel 1936.

Il riflesso spinale, nelle parole di Sherrington, è un “elemento di comportamento” molto elementare, ma doveva essere elementare per consentire un esame dettagliato e per ispirare la successiva analisi che ha portato alla sua comprensione dell’azione sinaptica. Il riflesso di stiramento potrebbe essere una ‘finzione conveniente’, ma esso e i suoi colleghi riflessi spinali hanno fornito la piattaforma da cui esaminare come i meccanismi motori sono progressivamente organizzati, come i diversi centri corticali, sottocorticali, cerebellari e spinali interagiscono nell’iniziare e controllare il movimento, come i recettori sensoriali operano i riflessi, e come i programmi neuronali vecchi e nuovi sono utilizzati dai centri superiori.

Ripercorrendo i “segni fisiologici e psichici dell’attività nervosa” Sherrington sostenne che “la fisiologia e la psicologia, invece di proseguire i loro studi, come alcuni ora raccomandano, più rigorosamente separati l’uno dall’altro di quanto non lo siano attualmente, troveranno utile che ciascuno dia ai risultati raggiunti dall’altro un’attenzione ancora più stretta di quanto non sia stato abituale fino ad ora”. In una prefazione, quando il libro fu ristampato nel 1947 “senza alcun cambiamento di sorta nel testo”, l’autore ritornò sulla constatazione che “la funzione biologica del collegamento fisico-psichico accresce il potere dell’organismo di disporre dei suoi atti”, osservando che “ciascuno dei due raggiunge il suo scopo solo in ragione di un contatto utile tra loro. E questo contatto può essere l’integrazione finale e suprema che completa l’individuo. Ma il problema di come questo contatto si realizzi rimane irrisolto; rimane dove Aristotele l’ha lasciato più di 2000 anni fa nel De Anima”. Il duello continua. Il necrologio di Sherrington nel British Medical Journal del marzo 1952 osservava perspicacemente che The Integrative Action of the Nervous System forniva soprattutto un insieme di concetti con cui il sistema nervoso poteva essere compreso.2 E D Adrian (1889-1977) elaborò:

‘… egli è il filosofo dello scienziato perché egli stesso ha fatto progredire la conoscenza naturale con l’osservazione e l’esperimento, con 50 anni di lavoro incessante in laboratorio, e perché la sua stessa interpretazione delle sue scoperte ha dato una nuova estensione alla visione del biologo. I fisiologi lo sanno bene. Per coloro che hanno dovuto lottare con la massa di materiale dettagliato sul cervello e sul midollo, Sherrington’s Integrative Action of the Nervous System porta ordine dal caos; è una lettura difficile all’inizio, perché ogni frase è carica di significato, alcune abbastanza dirette, ma alcune si estendono a immagini semiformate di un paesaggio più ampio. Sebbene sia stato pubblicato nel 1906, è ancora fresco come allora. Non ha avuto bisogno di revisioni, ma il lavoro sperimentale di Sherrington è andato avanti ad alta pressione per altri 30 anni, riempiendo le lacune e rafforzando il quadro….’2

È incoraggiante scoprire che Adrian, un professore di fisiologia all’Università di Cambridge che condivise con Sherrington il Premio Nobel nel 1932, lo trovò difficile da leggere all’inizio, perché la maggior parte di noi ha dovuto aggiungere letture successive per lottare attraverso lo stile di prosa elaborato dell’autore con la sua evocazione dei poeti metafisici. Sherrington non ha mai perso lo stile elaborato, anche se è stato favorevolmente diluito dalla collaborazione con R S Creed, D Denny-Brown, J C Eccles e E G T Liddell nel ‘piccolo libro rosso’ nel 1932 (Box 1).

Il neurologo di Queen Square F M R Walshe (1885-1973) credeva di aver rilevato l’influenza ispiratrice della neurologia clinica:

‘… C’è qualcosa di singolarmente appropriato in questo, perché fu da un neurologo clinico, Hughlings Jackson, che Sherrington stesso trasse non poca ispirazione. La stessa frase, “L’integrazione va di pari passo con la differenziazione”, che associamo a Sherrington, e che troviamo implicita nel titolo della sua opera classica, L’azione integrativa del sistema nervoso, l’ha presa da Jackson, e ha restituito alla medicina neurologica in misura straripante il dono che ha ricevuto dal suo più illustre esponente.’2

Ma secondo lo stesso Sherrington nella sua Nobel Lecture,3 fu il fenomeno dell'”inibizione come fattore coordinativo” che lo affascinò e lo invogliò sufficientemente a cercare di svelarne i misteri:

“Che un muscolo all’irritazione del suo nervo si contragga era già da tempo familiare alla fisiologia quando il XIX secolo trovò un nervo che, irritato, impediva al suo muscolo di contrarsi. Questa osservazione è sembrata per un periodo troppo strana per essere creduta…

Il ruolo dell’inibizione nel funzionamento del sistema nervoso centrale si è rivelato sempre più esteso e sempre più fondamentale man mano che l’esperimento è progredito nel suo esame… Il suo ruolo di fattore coordinativo comprende e va ben oltre. Nel funzionamento della macchina nervosa centrale l’inibizione sembra tanto onnipresente e frequente quanto l’eccitazione stessa. L’intera classificazione quantitativa del funzionamento del midollo spinale e del cervello sembra riposare sulle interazioni reciproche tra i due processi centrali “eccitazione” e “inibizione”, l’uno non meno importante dell’altro… L’eccitazione e l’inibizione sono entrambe presenti fin dall’inizio dello stimolo e sono contrapposte l’una all’altra. Le circostanze centrali possono favorire l’una in un momento, l’altra in un altro.’3

E concludeva la sua conferenza con un riferimento al significato clinico (come se, in modo molto moderno, stesse facendo domanda per una borsa di ricerca):

‘La commistione di inibizione ed eccitazione come meccanismo di coordinazione fornisce quindi un mezzo per comprendere le notevoli “compensazioni” che ripristinano nel corso del tempo, e anche rapidamente, la competenza muscolare per lo sforzo di un atto che è stato danneggiato da lesioni nervose centrali. La costituzione naturale del sistema nervoso fornisce più di un modo per fare la stessa cosa. Questo lusso di mezzi di compimento di una data combinazione sembra offrire il mezzo di restituzione di un atto dopo la sua menomazione o perdita in una delle sue varie forme. “3

Dell’Azione Integrativa si diceva che ‘mostrava come attraverso un’attenta analisi delle sue osservazioni’, Sherrington aveva costruito ipotesi costruttive e gradualmente convertite in quelli che ora sono principi fisiologici riconosciuti.4 Ma, come uno dei miei insegnanti Donald Henry Barron (1905-1993) mi fece notare molti anni fa, anche se non c’erano nuovi esperimenti descritti nell’Azione Integrativa, ogni pagina mostrava come il suo autore conoscesse a fondo la ricchezza degli esperimenti fatti nei secoli precedenti da astuti osservatori. Scrivere i capitoli sul midollo spinale, sulle parti del cervello al di sotto della corteccia cerebrale, sulla sensazione cutanea e sul senso muscolare per il Textbook of Physiology di E. A. Schäfer (1900) lo rese pienamente consapevole di tutto ciò che era successo prima. Questa odissea gli diede la conoscenza enciclopedica, accuratamente referenziata, della neurofisiologia sperimentale che preparò il terreno per i suoi poteri idiosincratici di integrazione.5 L’azione integrativa del sistema nervoso fornì soprattutto un insieme di concetti con cui il sistema nervoso poteva essere compreso.2

Sherrington si concentrò sulla “semplice” disposizione nervosa del midollo spinale per illustrare le elaborate reti nella corteccia cerebrale. Come il fantasma di Omero sussurrò a Patrick Kavanagh, scrivendo ‘Epic’ sulla rivalità parrocchiale nel 1949,

Ho fatto l’Iliade da tale

Risata locale. Gli dei fanno la loro importanza.