6.4 Kényszerbetegség
NMDARMN mindenütt jelen van, és részt vesz a CNS számos alapvető funkciójában, beleértve a megismerést, a jutalmazást, a motoros funkciókat stb. Modulációja minden bizonnyal kedvező eredményeket kínálhat az ezeket a funkciókat érintő áramkörökben. Utólag visszatekintve, bár az NMDA-erősítő kezelés különösen fontos a skizofrénia szempontjából, mivel az NMDAR-antagonisták “skizofrénia-szerű” tüneteket generálnak, nem meglepő, hogy a kezelés számos CNS-rendellenesség esetében is előnyös. Valójában az NMDA-kezelés hatékonysága nem korlátozódik a skizofréniára és a depresszióra. A hatékonyságot az obszesszív-kompulzív zavar (OCD) tüneteinek javításában is kimutatták szarkozin kezeléssel (Wu, Tang, Lane, Tsai, & Tsai, 2011), ami összhangban van a glutamaterg neurotranszmisszió részvételével a kényszerbetegség áramkörében (Pittenger, 2015).
Az OCD gyakori pszichiátriai zavar, a lakosság 2-3%-át érinti. OCD-ben a glutamátreceptorok által közvetített neurotranszmisszió megváltozása figyelhető meg; a mágneses rezonancia spektroszkópiával becsült glutamát szintek szignifikánsan emelkedettek a caudatusban, de szignifikánsan csökkentek az anterior cinguláris kéregben a gyógyszer-naiv OCD-s betegeknél (Rosenberg és mtsai., 2000). Az NMDAR-antagonisták, mint az AP5, a ketamin és a fenciklidin a glutamát kóros növekedését okozzák (Liu & Moghaddam, 1995), amely mind az állatkísérletes, mind a humán preklinikai vizsgálatokban reverzibilis vagy NMDAR-agonistákkal, mint a glicin, vagy nem specifikus glutamátgátlókkal, mint a lamotrigin (Anand et al., 2000). A kényszerbetegség genetikai asszociációs vizsgálatai két olyan fogékonysági gént azonosítottak, amelyek létfontosságúak a glutamáterg neurotranszmisszió szempontjából: egy glutamát transzporter gén, az SLC1A1 (Wendland és mtsai., 2009), és az NR2B alegység génje (Arnold és mtsai., 2004). Az NMDA-funkció megváltozásának két legújabb transzgenikus állatmodellje kényszeres viselkedést mutat: SAPAP3 knockout egér, amely az NMDAR alegység összetételének striatum-specifikus váltakozását mutatja (Welch et al., 2007), és G72 / G30, egy DAAO szabályozó, transzgenikus egér (Otte et al., 2009). Ezenkívül az NMDAR-antagonista MK-801 súlyosbítja az ismétlődő mászó és ugró viselkedést a komorbid Tourette-szindróma és a kényszerbetegség transzgenikus D1CT-7 egérmodelljében (McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000). Ezért az NMDA funkció potenciálása korrigálhatja a maladaptív NMDARMN-t, amely az OCD viselkedés hátterében áll. Másrészt a memantin, de nem az AMPA-antagonista és a riluzol, szignifikánsan gátolja az egérgolyó-ásó viselkedést, az OCD potenciális állatmodelljét (Egashira és mtsai., 2008). A ketamin infúziója sokkal jobb kezelési választ eredményez, amely legalább 1 hétig fennmaradhat (Rodriguez et al., 2013). Összességében ez arra utal, hogy az NMDAR agonistái és antagonistái egyaránt javíthatják a kényszerbetegség tüneteit, hasonlóan a depresszióhoz.
A különböző NMDAR agonisták és antagonisták regionálisan és időben eltérő hatással vannak a fronto-szubkortikális áramkörre (FSC), tekintettel arra, hogy: (1) az NMDAR-ok különböző alegységekből állnak, és a fejlődés során regionálisan és időben differenciáltan fejeződnek ki (Monyer et al., 1992); és (2) az NMDAR alegységek alternatív összetétele az ioncsatorna funkcionális diverzitását eredményezi (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003). Az NR2B alegység gén GRIN2B polimorfizmusa részt vesz az OCD-ben, és a SAPAP3 gén-deletált egérben csökkent NR2A / NR2B arány van a striatumban, jelentősen csökkent mezei EPSC-kkel, és OCD-vel kapcsolatos fenotípust fejez ki (Welch et al., 2007). Az excitatorikus bemenet szinaptikus feldolgozása szintén eltérő a ventromedialis vs. dorsolaterális striatumban (Chapman és mtsai., 2003). Tekintettel az NMDARMN molekuláris, anatómiai, fejlődési és fiziológiai komplexitására, a “közvetlen” és “közvetett” utak kiegyensúlyozatlan hipotézise magyarázhatja azokat a klinikai és preklinikai jelentéseket, amelyek szerint mind az NMDAR agonisták, mind a nem kompetitív NMDAR antagonisták hatásosak az OCD esetében.
Az OCD egy másik példa arra, hogy a kétértékű NMDA-kezelések – erősítés vagy gátlás – javíthatják az érintett tüneteket. Ez összhangban van azzal a hipotézissel, hogy az FSC-ben a kiegyensúlyozatlan glutamatergikus tónus, nem pedig a túl magas vagy túl alacsony, összefügg az OCD viselkedési megnyilvánulásaival (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). Ezért az NMDARMN fokozása az FSC-ben a közvetlen és közvetett pályák közötti kiegyensúlyozott tónus elérése érdekében előnyös lehet a kényszerbetegségben szenvedő betegek számára. Például a szarkozin a terápiás hatását az FSC-ben a kényszerbetegségben szerepet játszó “közvetlen” vs. “közvetett” útvonalak kiegyensúlyozatlanságának modulációján keresztül fejtheti ki (Rosenberg és mtsai., 2000; Saxena és mtsai., 1998; Wendland és mtsai, 2009).
3 esetjelentésben és 1 kis nyílt vizsgálatban a memantin, egy gyenge, nem kompetitív NMDAR-antagonista, hatásosnak bizonyult a rezisztens OCD kiegészítő kezelésében (Hezel, Beattie, & Stewart, 2009; Hosenbocus & Chahal, 2013). A d-cikloserin, az NMDAR koagonista helyén ható részleges agonista d-cikloserin új paradigmáját követően a szorongásos zavarok expozíciós terápiájának megkönnyítésére (Rothbaum, 2008), 2 OCD-vel kapcsolatos vizsgálatban a kiegészítő d-cikloserin kezelés előnyét találták a placebóval szemben (Andersson et al., 2015; Wilhelm et al., 2008).
A d-cikloserin kritikusan részt vesz a félelemtanulásban és a félelem kihalásában mind rágcsálókban, mind emberekben. Konkrétan, az NMDA-antagonisták blokkolják a félelemkipusztulást rágcsálókban, míg az NMDA-agonisták fokozzák a félelemkipusztulást. Az antidepresszánsok különböző osztályainak hosszú távú adagolása lecsökkenti az NMDAR alegységeket, valamint azt a koagonista helyet, amelyhez a d-cikloserin kötődik, míg az imipramin megszünteti a félelem kihalásának normális d-cikloserin által kiváltott megkönnyítését patkányokban, és a d-cikloserin által elősegített virtuális valóság terápia nagysága a poszttraumás stressz zavarra kisebb a pszichotróp gyógyszereket, például SRI-ket kapó betegeknél.
A d-cikloserin és az antidepresszánsok kölcsönhatásával összhangban a d-cikloserin nem növeli a kognitív viselkedésterápia (CBT) hatását, de jelentős kölcsönhatást mutat az antidepresszáns gyógyszerekkel. Ez arra utal, hogy az antidepresszánsok felcserélhetők a d-ciklozerinnel, hogy blokkolják a félelemkipusztulást elősegítő hatását (Andersson és mtsai., 2015). Ezért a d-cikloserin alkalmazása ígéretes stratégia lehet a kényszerbetegség tüneteinek javítására, de csak antidepresszánsmentes betegekre kell korlátozni. Érdekes módon az SRI és az NMDA szer ugyanarra a neuronális szubsztrátumra hathat a kényszerbetegség tüneteinek javítása érdekében. Az SRI-kkel végzett farmakoterápia vagy az expozíción alapuló pszichoterápia csak a betegek 40-60%-ánál javít. Ezért fontos feltárni, hogy létezik-e olyan kezelési út, amely az SRI-re (CBT) vs. NMDA szerekre reagáló különböző alpopulációkat kezeli.
A szarkozin OCD-s betegeknél végzett vizsgálatunkban a szarkozin hatása alacsonyabb dózisok mellett jelentkezik, mint a skizofréniában szenvedő betegeknél (Lane és mtsi., 2005; Tsai, Lane és mtsi., 2004). A betegek átlagosan 1520 ± 549 mg/nap szarkozin adagot kaptak. A Yale Brown Obsessive Compulsive Compulsive (Y-BOCS) és a Hamilton szorongásos skála kezdeti és végső átlagpontszámai az idő múlásával jelentősen csökkennek. Érdekes, hogy a gyógyszer-naiv alanyok kedvezőbben reagálnak, mint azok, akik korábban már részesültek SRI-kezelésben; 4 (50%) gyógyszer-naiv alany minősül reagálónak (tünetcsökkenési tartomány: 46,7-69,2%). Az Y-BOCS-pontszámok csökkenése szintén nagyobb a gyógyszer-naiv csoportokban, mint a nem-naiv csoportokban. Eredményeink összhangban vannak az SRI-k és az NMDA szerek egymást kizáró hatásával (Andersson és mtsai., 2015). Ráadásul a válasz az első két hétben gyors a szarkozin kezeléssel. A 8 végső válaszadó közül öten a szarkozinkezelést követő 2-4 héten belül teljesítették a válasz kritériumát, ami gyorsabb, mint a terápiás válasz kialakulása az SRI-kkel.
A szarkozin az add-on csoport betegeinek 27%-ánál (11-ből 3) is jelentősen javította a kényszerbetegség tüneteit. Az NMDAR-antagonisták a glutamaterg és GABAerg neuronokon található NMDAR blokkolásával közvetlenül vagy közvetve hatnak a monoamin rendszerekre (Egashira és mtsai., 2008). Alternatívaként a GlyT-1 inhibitorok nemcsak a raphe szerotonerg neuronokra gyakorolt glutamatergikus hatást állíthatják helyre, ami az agykéreg GABA / glutamát egyensúlyának normalizálásához és a prefrontális neuronális áramkörök általános gátlásához vezet, hanem közvetlenül is kifejthetik hatásukat az FSC-ben lévő pályákra.
Összességében úgy találjuk, hogy az SRI és az NMDAR szerek kezelési hatásai nem additívak, hanem szinte “kölcsönösen kizárják egymást”. Lehetséges, hogy az SRI vagy a szarkozin terápiás hatása az OCD esetében konvergál az FSC-re azáltal, hogy csökkenti a ventromedialis bazális ganglionok aktivitását a dorsolaterális rendszer aktivitásához képest, vagy csökkenti a glutamaterg hiperaktivitást a frontális kéregben. Akár az SRI, akár az NMDAR szerek önmagukban elérhetik a terápiás plafont, és a kombinált kezelés nem hozhat több javulást, mint például az SRI-nonnaïve csoportban. Ez érthető, feltéve, hogy: (1) a cortico-raphe glutamaterg és a raphe-kortikális szerotonerg projekciók olyan hurkot képezhetnek, amellyel az excitatorikus bemeneti jelek gátló kimenetté alakulnak át, amely visszavetül az agykéregbe; (2) az SRI krónikus adagolása az NMDAR alegységek adaptív expressziójához és az NMDARMN régió-specifikus változásához vezet a CNS-ben; és (3) a szerotonin kettős hatást fejthet ki azáltal, hogy stimulálja az 5-HT 2A receptorokat a GABA interneuronokon és az 5-HT1A receptorokat a prefrontális kéreg glutamaterg neuronjain, ezáltal közvetve gátolja a ventrális striatumba irányuló elsődleges glutamaterg kimenetet.