Mechanisms of Statin-Induced Myopathy

A HMG-CoA reduktáz gátlók, vagy sztatinok megjelenése az 1980-as években, mint az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) csökkentésére szolgáló, igen hatékony szerek forradalmasították a hiperkoleszterinémia, a korai koszorúér-betegség régóta ismert kockázati tényezőjének kezelését. Valóban, 14 randomizált klinikai vizsgálat több mint 90 000 résztvevőjének adatainak nemrégiben végzett prospektív metaanalízise kimutatta, hogy a sztatinok által közvetített, 5 évig tartó 1 mmol/l (40 mg/dl) LDL-C-csökkenés a súlyos érrendszeri események mintegy 23%-os arányos csökkenését eredményezheti.1 Az LDL-C nagyobb mértékű csökkenése, amely intenzív statinterápiával érhető el, amint azt a közelmúltban végzett Pravastatin vagy Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22), Treating to New Targets (TNT) és Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) vizsgálatokban, amelyekben atorvastatint (80 mg/d) alkalmaztak, az érbetegségek kockázatának nagyobb mértékű csökkenését eredményezik.2-4 Fontos, hogy a kockázatcsökkenés arányos az LDL-C1 abszolút csökkenésével, továbbá az intenzív statinkezelés klinikai előnye már 30 nappal a kezelés megkezdése után nyilvánvalóvá válhat akut koronária szindrómás betegeknél, a kardiovaszkuláris morbi-mortalitás jelentős csökkenésével5.

A sztatinok nemcsak figyelemre méltóan magas haszon/kockázat arányt mutatnak, hanem ugyanígy kiváló tolerálhatóságú biztonsági profil jellemzi őket.6,7 Mindazonáltal a sztatinok toxikus hatást gyakorolhatnak a vázizomzatra, amit általában myopathiának neveznek, és amelynek általános előfordulási aránya jellemzően <0,1% a sztatin monoterápiában részesülő betegeknél.6 Bár a myopathia bármilyen izombetegségre utalhat, a sztatinok használatáról és biztonságosságáról szóló, nemrégiben kiadott klinikai tanácsadás megkülönböztette a myalgiát, mint izomfájdalmat vagy -gyengeséget, a kreatin-kináz (CK) emelkedésének hiányában, és a myositist, mint a CK-szint emelkedésével járó káros izomtüneteket.7 A rabdomiolízis a myositisz súlyos formája, amely myoglobulinuriával jár, és akut veseelégtelenséget okozhat. Bár a statinkezeléssel összefüggő rabdomiolízis nagyon ritka (5 millió betegre kevesebb mint egy halálos kimenetelű eset jut), ennek ellenére az izomfájdalom és -gyengeség gyakoribb, és a statin-monoterápiában részesülő betegek 7%-át érintheti, a myalgia pedig a statinok alkalmazásával összefüggő összes mellékhatás 25%-át teszi ki.8 Nem szabad azonban alábecsülni ezeknek a szubklinikai izommellékhatásoknak a hatását, mivel csökkentik a betegek compliance-ét a terápia esetleges megszakításával, korlátozzák a fizikai aktivitást, csökkentik az életminőséget, és ami a legfontosabb, végső soron megfoszthatják a magas CV kockázatú diszlipidémiás beteget a statinkezelés klinikai előnyeitől. Az ilyen izomtünetek különösen fontosak a közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok összefüggésében, amelyek igazolták a CV morbi-halálozás optimalizált csökkentését nagy dózisú sztatinterápia alkalmazásával, és különösen mivel a sztatinadagolás növelése szorosan összefügg az izommellékhatások fokozott kockázatával.6,8 A sztatinterápia világszerte széles körű alkalmazása ellenére a sztatinok okozta myopathia hátterében álló mechanizmus(ok) továbbra is ellentmondásosak és kevéssé ismertek.9 Ebben a forgatókönyvben Urso és munkatársai az Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology e számában a sztatinok azon képességére összpontosítva, hogy módosítják az izomzat terhelésre adott válaszát, és a legmodernebb microarray technológiát alkalmazva egészséges önkéntesekből származó izombiopsziás szövetekre, azt az újszerű elképzelést nyújtják számunkra, hogy a fokozott fehérjebontás az ubikvitin proteaszóma útvonalon keresztül a sztatin okozta myalgia hátterében álló kulcsmechanizmus lehet.10

A kísérleti protokoll külön figyelmet érdemel. Fiatal, normolipidémiás férfi önkéntesek (n=8) vázizomzatának (vastus lateralis) génprofiljait, akiket 4 héten keresztül placebo- vagy nagy dózisú atorvasztatin (80 mg/d) kezelésre randomizáltak, 14 500 jól jellemzett gént reprezentáló microarray-n hasonlították össze. Erre a protokollra egy excentrikus lábgyakorlat-programot helyeztek rá a kiinduláskor és a kezelés, illetve a placebo után; a kiinduláskor és 4 hét után 8 órával az edzés után kétoldali izombiopsziát vettek, az egyik lábat edzették, a másik, edzetlen láb pedig kontrollként szolgált. Ily módon minden alanyból összesen 4 biopsziát vettek, mind az edzetlen, mind az edzett biopsziát az alaphelyzetben és a kezelést vagy placebót követően; minden beteg a saját kontrolljaként működött, így korlátozva az egyének közötti variabilitást. Minden alany mentes volt az izomtünetektől, és a protokoll során végig normális CK-szintet mutatott.

A nem edzett lábak génprofiljainak összehasonlítása alapján a kiindulási és a 4 hetes vizsgálat során mindössze 2 gén expressziója változott szignifikánsan, ami alátámasztja a szerzők hipotézisét, miszerint a génexpresszióban alacsony fiziológiai variabilitás következett be az idő múlásával és a lábak között. Az edzett és nem edzett lábak összehasonlításakor számos gén (80) fejeződött ki differenciálisan a lábak között, amelyek elsősorban a sejtciklusban és -növekedésben, a jelátvitelben, a transzkripcióban és a fehérje-anyagcserében játszottak szerepet. Az edzés nélküli statinkezelés csak 5 differenciálisan expresszált génhez társult, amelyek közül 2 kalmodulin és egy ubikvitinkonjugáló enzimaktivitással rendelkező tumorszuppresszor fehérje volt; ezzel szemben az excentrikus izomkárosító edzés plusz statin 11-szeresére növelte ezt az expressziós profilt. Funkcionális kategóriákba csoportosítva a sztatin génexpresszióra gyakorolt legmarkánsabb hatása a transzkripcióra és az ubikvitin proteaszóma (UP) útvonalon keresztül történő fehérjebontásra volt megfigyelhető (14-23%-os, illetve 8-18%-os növekedés). Ez utóbbi útvonal 4 génjének (FBX32, FBX03, RNF128 és UBE2M) expressziós mintázatát ezután a szöveti mRNS-szintek QRT-PCR vizsgálatával vizsgáltuk, megerősítve az FBX03 (E3-ligáz), RNF128 és UBE2ML (E2-konjugáló enzim) felszabályozását. Jelentős, hogy korábban már beszámoltak az UP-útvonal komponenseinek mRNS-ének növekedéséről humán vázizomzatban excentrikus edzést követően statinkezelés nélkül.11,12 Hogyan hat tehát a sztatinkezelés a vázizomzat fehérjeforgalmának változásaira a myofibrilláris károsodással járó excentrikus edzés által stimulált vázizomzatban ?

Az emlőssejtekben az ubikvitin-proteaszóma-függő proteolitikus útvonal katalizálja a kóros és rövid életű fehérjék (pl. onkoproteinek, tumorszupresszorok, transzkripciós faktorok, sejtciklus-szabályozók) szelektív lebontását.13 A vázizomzatban ez az útvonal felelős a hosszú életű myofibrilláris fehérjék, köztük az aktin és a miozin lebontásáért is.14 Ennek az útvonalnak 2 fő lépése van. Először is, a szubsztrátok poliubikvitinálódnak egy olyan folyamat során, amelyet az ubikvitináló enzimek szigorúan szabályoznak.13 A poliubikvitinációhoz az ubikvitin aktiváló enzim (E1), az ubikvitin konjugáló enzim (E2) és végül az ubikvitin-protein ligáz (E3) egymást követő részvételére van szükség, amelyek felismerik az ubikvitin-rendszer szubsztrátjait és konjugálják hozzájuk az ubikvitint. Ezek az ubikvitin ligázok egy kivételesen nagy fehérjecsaládot alkotnak, az emlős fajokban >500 különböző E3 ligáz található. Egy második lépésben a poliubikvitinált szubsztrátokat a 26S proteaszóma szelektíven felismeri és lebontja.14

Az intracelluláris fehérjék szintjének szabályozásán keresztül az ubikvitin-függő proteolízis (lebontás) számos sejtes és metacelluláris (szervezeti) funkciót közvetít, beleértve a sejtnövekedést, osztódást, differenciálódást, jelátvitelt, stresszválaszt, programozott sejthalált, embriogenezist, immunitást és az idegrendszer tevékenységét. Valóban, mára világossá vált, hogy a fehérjék lebontása jelentőségében vetekszik, és gyakran felülmúlja a fehérjék tömegének klasszikus, transzkripció és transzláció általi szabályozását.14

Az UP útvonallal ellentétben a fehérje katabolizmus génjeinek upregulációja, amelyek jellemzően komplex izomszerkezeteket céloznak meg, fokozza a nagy strukturális fehérjék hasadását, amelyek lebontását az UP rendszer befejezheti. A fehérjék lebontó gépezetében bekövetkező, a sztatinkezelés hátterével szuperponált izomstressz által potencírozott változások magyarázatára a szerzők azt a hipotézist javasolják, hogy a sztatin bejuttatása a miocita sejtmembránjába bizonyos fokú instabilitást idézhet elő, amikor excentrikus terhelésnek teszik ki, ami az intracelluláris proteolitikus kaszkádok aktiválását váltja ki.15 Ez a hipotézis összhangban van az UP rendszer génjei mellett a fehérjekatabolizmusban szerepet játszó gének egy sor más génben megfigyelt emelkedéssel is. Hogy az ilyen sejtmembrán-instabilitás milyen mértékben függhet össze (1) a sztatin lipofilitási indexével, (2) a sztatin dózisával, (3) a sztatin plazma felezési idejével és farmakokinetikai jellemzőivel, valamint (4) az izomszövet egyes sztatinoknak és metabolitjaiknak való kumulatív expozíciójával, egyelőre meghatározatlan.

A fehérjeforgalomban szerepet játszó gének expressziós profiljának megváltozásán kívül az apoptotikus (4-szeres) és a gyulladásos gének expressziójának jelentős csökkenését, valamint a transzkripciós gének növekedését egyaránt kiváltotta a sztatinkezelés az izomkárosodás hátterében. Ezek az eredmények felvetik annak lehetőségét, hogy a sztatin és az edzés együttesen mérsékli a programozott izomsejtpusztulást a csak edzéssel szemben, és ezáltal fokozza a sejtjavító folyamatokat, miközben egyidejűleg elnyomja a gyulladásos válasz génjeit, ami potenciálisan szinergikus védőhatás.

Az Urso és munkatársai10 elegáns vizsgálatai nem teszik lehetővé annak értékelését, hogy a sztatinok vázizomanyagcserére gyakorolt hatásaihoz az UP útvonalon kívül más mechanizmusok is hozzájárulhatnak. Valójában az alanyok kis száma és a génexpresszió változásaira alkalmazott nagyfokú szigor alulmúlhatta a kulcsfontosságú biológiai útvonalak modulációjának kimutatására vonatkozó lehetőségeket. Ez a helyzet a mitokondriális fehérjéket kódoló gének esetében, mivel 4 gén 1,1- és 1,4-szeres közötti mértékben szabályozódott le, és P<0,005 értékkel nem teljesítette az 1,5-szeres változásra vonatkozó szigorúsági kritériumot. Hasonlóképpen, a sztatin plusz testmozgás kisebb hatását figyelték meg a koleszterin-anyagcsere génjei esetében (pl. az LDL-receptor gén 1,25-szörös leregulációja). Ezek az eredmények nem állnak ellentmondásban az irodalmi adatokkal, amelyek a nagy dózisú sztatin-terápia hatására vonatkoznak a humán vázizomzat koleszterin- és ubikinon-anyagcseréjére és a mitokondriális funkcióra. Így Paiva és munkatársai16 adatai arra utalnak, hogy a sztatinok megváltoztatják a vázizomzat szterolanyagcseréjét, ami a lathoszterol:koleszterin arány – a koleszterinszint-jelző – jelentős (akár 66%-os) csökkenésében, de esetenként az izom ubikinonszintjének csökkenésében is kimutatható. Ezenkívül az izomtüneteket mutató betegek izombiopsziáiban a lipidcseppek felhalmozódása mind a szterol-, mind a lipidtartalom növekedésére utal a sztatinkezelés hatására17. Továbbá a mitokondriális funkciót vizsgáló vizsgálatok értelmezése arra utal, hogy a mitokondriumok száma vagy térfogata, vagy mindkettő csökken, ami önmagában magyarázatot adhat a statinok által kiváltott, CK-emelkedés nélküli myalgia kialakulására16; ez a patológia megelőzheti a súlyosabb izomtüneteket.

Az UP-útvonal génjeinek modulációját, mint a statinkezeléssel járó terheléses stressz és izomkárosodás kulcsfontosságú célpontjait kiemelve Urso és munkatársai10 vizsgálatai ismét hangsúlyozzák, hogy részben értjük a statinok potenciális myotoxicitásának hátterében álló mechanizmusokat, különösen nagy dózisban18,19 (ábra). Valóban, mivel az olyan ubikvitin ligázok, mint az FBX03, nagy szubsztrátspecificitást mutatnak az UP-útvonal általi összehangolt fehérjebontáshoz, különösen érdekes a fehérje célpontja(i) meghatározása; ily módon azonosítható a terhelés okozta izomkárosodás és a sztatinkezelés közötti interaktív kapcsolódási pont.

Végezetül hangsúlyozni kell, hogy ezen a fontos terápiás területen sürgősen új kutatási kezdeményezésekre van szükség; ezeknek az erőfeszítéseknek a sztatinok mitokondriális funkcióra és biogenezisre, a membránstabilitásra, a lipid- és szterinanyagcserére, a fehérjeforgalomra, a sejtforgalomra és a jelátviteli kaszkádokra gyakorolt hatására kell összpontosítaniuk az izomszövetben.

Lábjegyzetek