A neuropátiás fájdalom kezelése

Bevezetés

A neuropátiás fájdalmat (NP) a Nemzetközi Fájdalomkutató Társaság (IASP) meghatározása szerint “a szomatoszenzoros idegrendszer sérülése vagy betegsége által okozott fájdalom
“. Az NP gyakori állapot, amely különböző etiológiák eredménye, és perifériás vagy centrális NP-szindrómákba sorolható. A centrális NP központi elváltozás vagy betegség, például stroke, sclerosis multiplex vagy gerincvelő-sérülés eredménye
, míg a perifériás NP a perifériás idegek működési zavarából vagy károsodásából ered
.

Az adatok szerint az Egyesült Királyságban a lakosság 8%-a tapasztal neuropátiás eredetű fájdalmat
. Franciaországban az általános lakosság 7%-át érinti NP
. Egy kanadai vizsgálat szerint az általános lakosság 17,9%-a számolt be neuropátiás tünetekkel járó krónikus fájdalomról
; egy nemrégiben végzett kanadai vizsgálat azonban alacsonyabb százalékos arányról számolt be

. Egy az Egyesült Államokban (USA) végzett vizsgálat kimutatta, hogy a klinikai vizsgálat vagy önbevallás alapján meghatározott NP prevalenciája 9,8%, illetve 12,4% volt. Nehéz valós becslést kapni, mivel az epidemiológiai vizsgálatok különböző értékelési módszereket és az NP különböző definícióit használják
. A van Hecke és munkatársai által a világon végzett epidemiológiai NP-vizsgálatok nemrégiben készült szisztematikus áttekintése szerint a prevalencia valószínűleg 6,9% és 10% között van az általános populációban
.

A NP negatívan befolyásolhatja a beteg életminőségét,,
. A krónikus NP-ben szenvedő betegeknél magasabbak a szorongás és a depresszió pontszámai, valamint az alvászavarok, összehasonlítva a nem neuropátiás krónikus fájdalomban szenvedő betegekkel és a krónikus fájdalom nélküli betegekkel,
. Smith és munkatársai tanulmányában leírták, hogy az NP jelenléte rosszabb egészségi állapottal és funkcióval jár
.

A perifériás NP gyakori típusairól és azok farmakológiai kezeléséről adnak tájékoztatást. Emellett kiemelésre és összehasonlításra kerülnek a különböző szervezetek ajánlásai annak érdekében, hogy az egészségügyi szakemberek átfogó képet kapjanak az NP kezeléséről.

Források és kiválasztási kritériumok

A narratív áttekintéshez szükséges információkat a következő területeken végzett irodalomkutatás alapján gyűjtötték: az NP kezelésére vonatkozó bizonyítékokon alapuló irányelvek, Cochrane-áttekintések és az NP kezelésére használt különböző gyógyszerosztályok használatára vonatkozó metaanalízisek. A következő adatbázisokban is kerestek releváns információkat: Embase (1990. január-2017. május), PubMed/Medline (1990. január-2017. május) és Cochrane Database of Systematic Reviews (2009. január-2017. augusztus). Az ezekben az adatbázisokban való kereséshez használt kulcsszavak közé tartozik a “neuropathic pain” és a “neuropathy”. A visszakeresett cikkek hivatkozásait további releváns tanulmányok után kutattuk.

Tünetek, értékelés és diagnózis

A perifériás NP az idegrostok különböző etiológiájú, többek között toxikus, traumás, ischaemiás, metabolikus, fertőző vagy kompressziós károsodásból eredő sérülésének eredménye
. A pozitív tünetek jellemzően megváltozott vagy fájdalmas érzések, mint például bizsergés, bizsergés vagy lövésként, szúrásként, égésként vagy áramütés érzésként leírt fájdalom
. A negatív tüneteket az érzékszervi funkciók elvesztése miatti csökkent érzékelésként írják le
. A betegeknél előfordulhat továbbá allodinia (olyan inger okozta fájdalom, amely általában nem okoz fájdalmat), hiperalgézia (olyan inger okozta fokozott fájdalom, amely általában fájdalmat vált ki) és anaesthesia dolorosa (fájdalom egy olyan területen, amely érzéstelenített vagy zsibbadt),
.

A NP diagnózisa elsősorban a kórtörténeten és a fizikális vizsgálaton alapul. A Neuropátiás Fájdalom Speciális Érdeklődési Csoportja (NeuPSIG) nemrégiben frissített egy osztályozási rendszert, amely segít annak meghatározásában, hogy a fájdalom mennyire biztos, hogy neuropátiás jellegű, és nem más okokra vezethető vissza
. A besorolási rendszer lehetővé teszi a betegek “lehetséges”, “valószínű” és “biztos” NP-be való besorolását.

A lehetséges szintre való besoroláshoz a fájdalom eloszlásának összhangban kell lennie a feltételezett elváltozással vagy betegséggel, és a beteg anamnézisét validált szűrőeszközökkel (1. táblázat),,,,,,
kell értékelni és kapcsolatba hozni a NP-vel. A valószínű NP következő szintjét klinikai vizsgálattal érik el, különös tekintettel a negatív szenzoros tünetekre
. A “biztos” NP objektív diagnosztikai vizsgálatot igényel a szomatoszenzoros idegrendszert érintő elváltozás vagy betegség megerősítésére
. Ha egy beteget valószínű vagy biztos NP-nek minősítenek, a klinikai irányelvek
alapján megfontolandó a farmakológiai kezelés.

1. táblázat: A neuropátiás fájdalom (NP) és a nem NP megkülönböztetését segítő szűrő- és értékelőeszközök
Eszköz	Összetevők	További információk
Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)	A beteg tünetei önmaga.önértékelés Fizikai vizsgálat jelei egészségügyi szakember által mérve	Translated and validated in several languages Not quantitative S-LANSS (önbevallásos LANSS teszt) módosított változata, amely lehetővé teszi a beteg számára a fizikális vizsgálatot
Neuropatikus fájdalom kérdőív (NPQ)	Sz.önbevallásos értékelés	Több nyelvre lefordítva és validálva Az egyetlen eszköz, amely az időjárás-változással kapcsolatos tüneteket tartalmazza Nem kvantitatív NPQ-SF egy rövid…formaváltozat
Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4)	Tünetek és fizikális vizsgálati tünetek	lefordítva és validálva. több nyelven Nem kvantitatív Egyike azon keveseknek, amely a viszketést is tartalmazza
painDETECT	Páciens saját tüneteiassessment	Más nyelven lefordították és validálták A fájdalom sugárzását is tartalmazza az értékelésben Nem kvantitatív Nem annyira prediktív az NP-re bizonyos fájdalmas állapotokban
ID Pain	Patient symptom self-értékelés	Más nyelven lefordítva és validálva Ingyenesen használható Rövid és könnyen használható Nem kvantitatív
Standardizált értékelés. of Pain (StEP)	Tünetek és fizikális vizsgálati jelek	Nagyobb pontossággal diagnosztizálja a derékfájást, mint a táblázat többi tagja Nem kvantitatív Kitölthető a 10-15 perc alatt

Gyakori neuropátiás fájdalomállapotok

NP többféle etiológiájú. Az NP-vel összefüggésbe hozható leggyakoribb alapbetegségek közé tartozik a diabéteszes perifériás neuropátia, a HIV-asszociált neuropátia, a kemoterápia által kiváltott perifériás neuropátia (CIPN), a posztherpeszes neuralgia (PHN) és a trigeminális neuralgia
. Bár az etiológiák eltérőek lehetnek, a betegek által tapasztalt NP jelei és tünetei hasonlóak lehetnek
.

Diabetikus perifériás neuropátia

A diabetikus perifériás neuropátia olyan állapot, amely sok cukorbeteg beteget érint. Az Egyesült Királyságban a fájdalmas diabéteszes neuropátia éves előfordulási aránya 10 000 lakosra vetítve 3,1
volt. A diabéteszes neuropátiát a cukorbetegeknél a perifériás idegműködési zavar tüneteinek jelenlétéről ismerik fel, miután más okokat kizártak
. Az ilyen típusú neuropátia tünetei közé tartozik a zsibbadás, a bizsergés, az egyensúlyzavar és a fájdalom, amelyet égő, áramütéses és/vagy szúró érzésként írnak le
. Bár a pontos mechanizmus ismeretlen, úgy gondolják, hogy ez a fajta NP az anyagcserezavar okozta oxidatív és gyulladásos stressz eredménye, amely végül károsítja az idegsejteket
. A diabéteszes neuropátia jelentős szerepet játszik a lábfekélyekben, a Charcot-féle neuroarthropathia kialakulásában, az esésekben és a törésekben
.

HIV-asszociált szenzoros perifériás neuropathia

A HIV-asszociált szenzoros perifériás neuropathia (HIV-SN) a HIV-fertőzéssel kapcsolatos leggyakoribb neurológiai szövődménynek számít
. Ez a fajta neuropátia szimmetrikus mintázatú disztális polineuropátia formájában jelentkezik, amely kezelt és kezeletlen HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél egyaránt előfordul. A HIV-SN lehet magának a HIV-vírus által az idegnek a sérülése, vagy okozhatja az idegsejtek gyógyszerekkel kiváltott mitokondriális diszfunkciója
. A HIV-SN kialakulásával összefüggő kockázati tényezők közé tartozik a neurotoxikus antiretrovirális gyógyszereknek való kitettség, a növekvő életkor, az alultápláltság, az etnikai hovatartozás, a növekvő testmagasság, bizonyos genetikai tényezők és társbetegségek, mint például a cukorbetegség
.

A kemoterápia okozta perifériás neuropátia

A CIPN a leggyakoribb neurológiai rákkezelési szövődmény
. Ez egy dózisfüggő, a kemoterápiás szerekhez, például a platinagyógyszerekhez, vinka-alkaloidokhoz, bortezomibhoz és taxánokhoz
társuló mellékhatás. Ezek a szerek szenzoros idegkárosodást okoznak a háti gyökérganglionban
. A CIPN-ben szenvedő betegek a fájdalom és a zsibbadás spektrumát szimmetrikus és disztális, “kesztyűs és harisnyás” eloszlásúnak írják le. A tünetek a kemoterápia folytatásával fokozatosan súlyosbodhatnak,
. Sok esetben a CIPN javul, amint a terápiát abbahagyják; ciszplatin és oxaliplatin esetén azonban a gyógyszerek abbahagyása után is folytatódhat
.

Postherpetikus neuralgia

A PHN az NP olyan típusa, amely a herpes zoster vírus reaktiválódásakor alakul ki. A vírus látens marad a háti gyökérganglionban mindaddig, amíg a beteg immunkompetenciája a növekvő életkor, HIV-fertőzés, rák vagy immunszuppresszív terápia miatt csökkenni nem kezd, ekkor a vírus reaktiválódhat
. A vírus szenzitizáció (túlérzékenység) és deafferentáció (szenzoros idegek elhalása vagy károsodása)
révén hathat az idegekre. A fájdalom jellemzően egyoldalúan oszlik el a gerincvelői dermatómák vagy a trigeminus ideg szemészeti ága mentén
. A posztherpeszes neuralgia éves előfordulási aránya 10 000 lakosra vetítve 3,4 volt az Egyesült Királyságban
.

Trigeminális neuralgia

A trigeminális neuralgia a leggyakoribb koponyaűri neuralgia
. Az Egyesült Királyságban a trigeminális neuralgia előfordulási gyakoriságát 100 000 megfigyelt személyévre vetítve 28-nak adják meg
. A trigeminális neuralgiában szenvedő betegeknél az arcfájdalom a trigeminális ideg egy vagy több ágához kapcsolódó területekre korlátozódik
. A betegek által tapasztalt tünetek ennek az idegnek az érrendszer vagy daganatok általi kompressziójának a következményei. Ezt a fajta fájdalmat okozhatja a sclerosis multiplexben szenvedő betegek demyelinizációja is. A fájdalomroham hirtelen kezdődik és néhány másodperctől néhány percig tart. A fájdalom általában egyoldali jellegű, és éles, nyilalló, sokkszerű, égő és kínzó fájdalomként írják le
. Ezeket a rohamokat általában az arcizmok önkéntelen görcsei vagy összehúzódásai kísérik
. A trigeminális neuralgiát általában egy adott, a fájdalomhoz közel elhelyezkedő terület nem fájdalmas fizikai ingerlése váltja ki
.

A jelenlegi kezelési lehetőségek

A NP-ben szenvedő betegek általában nem reagálnak a hagyományos fájdalomcsillapítókra (paracetamol, NSAID-ok) vagy gyenge opioidokra, mivel ezek nem az NP-vel járó tünettípusok kezelésére összpontosítanak
. Sok beteg még a bizonyítékokon alapuló kezeléssel sem ér el kielégítő fájdalomcsillapítást, vagy a mellékhatások miatt nem tolerálja a hatékony adagokat
. Ebben a cikkben az egyes gyógyszercsoportok hatásmechanizmusának (MOA) rövid leírását adjuk meg, a brit adagolási információkkal együtt. A MOA részletes leírását más tanulmányokban közölték,
. Az adagolási információk mellett az NP kezelésében alkalmazott gyógyszerek mellékhatásait és óvintézkedéseit/ellenjavallatait a 2. táblázat tartalmazza,,,,,,,,,,,
.

.

A 2. táblázat. A neuropátiás fájdalom (NP) kezelésére felnőtteknél alkalmazott kiválasztott gyógyszerek adagjai és mellékhatásai
Gyógyszer	Adagolás		Gyakori mellékhatás(ok)	. Súlyos nemkívánatos hatások	Ellenjavallatok/elővigyázatosság (a súlyos nemkívánatos hatásokon kívül)	Egyéb
	Kezdeti	Hatásos
Kalciumcsatorna α2-delta ligandumok
Pregabalin	150mg/nap, két vagy három osztott adagban adva A dózis három-hét nap elteltével 300mg/napra emelhető	300-600mg/nap	Somnolencia, perifériás ödéma, súlygyarapodás	Angioödéma, hepatotoxicitás, rabdomiolízis, öngyilkos gondolatok és viselkedés, görcsrohamok gyors leállítása esetén, trombocitopénia	Vigyázat időskorú, szív- és érrendszeri károsodott betegeknél. A forgalomba hozatal után kongesztív szívelégtelenségről szóló jelentések. CNS depresszió (óvatosság szellemi éberséget igénylő tevékenységeknél és elesésveszélyes időseknél)	A mellékhatások idősebb betegeknél súlyosabbak lehetnek, alacsonyabb kezdő adagok és fokozatosabb titrálás javasolt. Dózismódosítás vesekárosodás esetén
Gabapentin	1. nap – 300 mg naponta egyszer 2. nap – 300 mg naponta kétszer 3. nap – 300 mg naponta háromszor	900-3,600mg/nap	Szedáció, perifériás ödéma, súlygyarapodás	Eozinofíliás és szisztémás tünetekkel járó gyógyszeres kiütés (DRESS), öngyilkossági gondolatok és viselkedés, görcsrohamok gyors abbahagyás esetén	CNS-depresszió (óvatosság szellemi éberséget igénylő tevékenységeknél és elesésveszélyes időseknél)
Antidepresszánsok – TCA
Amitriptilin	10-25mg/nap Az adag három-hét naponta 10-25mg-mal növelhető, ahogyan az tolerálható	25-75mg/nap A 100mg feletti adagokat óvatosan kell alkalmazni	Somnolencia, antikolinerg hatások (e.g. xerostómia, vizeletvisszatartás, székrekedés, homályos látás, mydriasis), fáradtság, súlygyarapodás	Szív rendellenességek, szívelégtelenség súlyosbodása, QT-meghosszabbodás, stroke, görcsrohamok, hepatotoxicitás, csontvelő-szuppresszió, öngyilkos gondolatok és viselkedés, mánia vagy hipománia bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, neuroleptikus szindróma, szerotonin szindróma, súlyos hyponatremia, törékeny csonttörések	Ellenejavallt friss szívinfarktusban vagy szívritmuszavarban vagy súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél Vigyázat olyan betegeknél, akiknek állapota súlyosbodhat. az antikolinerg hatások Nem alkalmazható egyidejűleg vagy a MAOI abbahagyását követő 14 napon belül	A dózis lefekvéskor kezdhető A dózisok egyszer vagy két adagra osztva is bevehetők. Egyszeri 75 mg feletti adag nem ajánlott A megszakítási szindróma kockázata, ha hirtelen abbahagyják
Nortriptilin * **	25 mg/nap, majd fokozatosan állítsák be. szintjét a terápiás előnyhöz	75-100mg/nap A gyártó nem javasolja >150mg/nap
Dezipramin * **	25mg lefekvéskor, majd három-hétnaponta napi 25 mg-os lépésekben növelni a kívánt hatás eléréséig	maximális adag 150 mg/nap
Antidepresszáns – SNRI
Duloxetin,	20-30mg/nap vagy 60mg/nap titrálva naponta kétszer 60mg-ig	60-120mg/nap osztott adagokban,	Émelygés, álmosság, szédülés, székrekedés, diszpepszia, hasmenés, xerostómia, anorexia	Stevens-Johnson-szindróma, hepatotoxicitás, hipertóniás krízis, gasztrointesztinális vérzés, delírium, szívinfarktus, szívritmuszavarok, glaukóma, öngyilkos gondolatok és viselkedés, mánia vagy hipománia bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, görcsrohamok, súlyos hiponatraemia, törékeny csonttörések, neuroleptikus szindróma, szerotonin szindróma	Ellenejavallt májkárosodást okozó májbetegségben szenvedő betegeknél, súlyos vesekárosodás (CrCL <30ml/perc) és ellenőrizetlen magas vérnyomás Nem alkalmazható egyidejűleg vagy MAOI-kezelés abbahagyását követő 14 napon belül	Dózis-csökkentés.vese- és májkárosodásban csökkentheti a görcsküszöböt – fokozatos adagoláscsökkentés ajánlott Dózismódosítás vese- és májkárosodásban Rizikó a következőkre abbahagyási szindróma veszélye, ha hirtelen hagyják abba – két hét alatt fokozatosan csökkenteni
Venlafaxin * **	37.5 mg vagy 75 mg naponta. Hetente 75 mg-mal növelni a kívánt hatásig (max. adag 225 mg/nap)	75-225 mg/nap	Nausea, álmosság, szédülés, székrekedés, diszpepszia, hasmenés, xerostómia, anorexia
Helyi/helyi kezelés
Lidokain 5%-os tapasz ***	Egy-három tapasz legfeljebb 12 órán keresztül a fájdalmas területre alkalmazva, 24 órán keresztül.órán belül	Egy-három tapasz legfeljebb 12 órán keresztül a fájdalmas területre felhelyezve 24 órán belül	Lokális erythema, kiütés, viszketés az alkalmazás helyén		Nem alkalmazható nyálkahártyára Kizárólag ép bőrön alkalmazható Súlyos szív-, vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazható	Nem több mint három tapasz egyszerre. Az alkalmazások között 12 óra különbségnek kell lennie
Capsaicin 8%	Egy-négy tapasz felhelyezése a fájdalmas területre, háromhavonta ismételni	Egy-négy tapasz felhelyezése a fájdalmas területre, háromhavonta megismételni	Fájdalom, erythema, viszketés, ödéma, hólyagok, szárazság az alkalmazás helyén	A kezelés alatt és után átmeneti vérnyomás-emelkedés jelentkezhet	Kizárólag ép bőrön alkalmazható	Az alkalmazást egészségügyi szakember végzi. 30 perces alkalmazás a lábakon; 60 perc a test többi részén; kerülje az arcot
Botulinum toxin A típus * **	Az adagolás a reakciónak megfelelően egyénre szabható. Háromhavonta megismételhető		Fájdalom az injekció beadásának helyén			Ellenejavallt, ha ismert a túlérzékenység kockázata vagy fertőzés jelenléte az injekció beadásának helyén
Opioidok
Tramadol, * **	50mg/nap; hetente 50 mg/napra növelni	50-100 mg naponta négyszer vagy 100-400 mg naponta (szabályozott hatóanyag-leadás)	álmosság, hányinger, hányás, székrekedés, szédülés, szédülés, fejfájás	zavar, görcsrohamok, szívritmuszavarok, magas vérnyomás, Stevens-Johnson-szindróma		Veszélye a diverziónak, visszaélésnek, függőségnek, visszaélésnek Nem alkalmazható azoknál, akiknek a kórtörténetében kábítószerrel való visszaélés szerepel
Tapentadol *	Extended release: 50 mg, naponta kétszer; háromnaponta 50 mg/nap adaggal növelhető a napi kétszer 100-250 mg-os tartományig	Extended release 50 mg, naponta kétszer Extended release: 100-250mg, naponta kétszer	Álmosság, hányinger Hányás, székrekedés, szédülés	Légzésdepresszió, szerotonin szindróma Görcsrohamok, magas vérnyomás, újszülöttkori opioid megvonási szindróma	Nem alkalmazható GI obstrukcióban szenvedő betegeknél Vigyázat! Kerülendő a benzodiazepinekkel vagy más CNS depresszánsokkal való egyidejű alkalmazás Kerülendő az alkohollal való együttes szedés
*Nem javallott a NP kezelésében az Egyesült Királyságban. **A felhasználás jelenleg nem szerepel az amerikai gyógyszerhatóság (FDA) által jóváhagyott címkézésben. ***Az Egyesült Királyságban csak posztherpeszes neuralgiában indikált.

Kalciumcsatorna α2 -δ alegység ligandumok

A regabalin és a gabapentin egyaránt kötődik a kalciumcsatorna α2 -δ alegységéhez, ami csökkent központi szenzitizációt és nociceptív átvitelt eredményez,
. A hatás kezdete a pregabalin esetében gyorsabb, és a szűkebb adagolási tartomány miatt kevesebb titrálást igényel
. A pregabalin jellemzően nem hatékony a napi kétszer vagy háromszor elosztott 150 mg/nap kezdő adagban, ezért egy-két hét után 300 mg/napra titrálható
. A hatékonyság értékeléséhez megfelelő vizsgálati időtartam négy hét
. A pregabalin 600 mg/napra emelhető, ha a beteg a 300 mg/napot jól tűri, de tartós fájdalmat tapasztal, bár a nagyobb adag nem feltétlenül hatékonyabb
.

A gabapentint az első napon 300 mg-os adaggal kezdik, és a napi teljes adagot 1800-3600 mg-ig titrálják. Az adagot két-háromnaponta 300 mg/nap lépésekben lehet növelni. A titrálás mértéke nem haladhatja meg az 1.800 mg/nap teljes napi adagot az első hét végén, a 2.400 mg/napot a második hét végén és a 3.600 mg/napot a harmadik hét végén
. A napi háromszor adott egyenértékű adagok optimálisak, de a nappali szedáció korlátozása érdekében nagyobb dózis adható lefekvéskor
. A gabapentin megfelelő kipróbálása 5 és 10 hét közötti időtartam, legalább 2 hetes terápiával a maximálisan tolerálható dózisban
. A gabapentin egy kiterjesztett hatóanyag-leadású formáját, a gabapentin enacarbilt is alkalmazták NP kezelésére; ez azonban az Egyesült Királyságban nem írható fel az NHS-ben.

Finnerup és munkatársai szisztematikus áttekintése és metaanalízise szerint a pregabalint és gabapentint alkalmazó betegek 50%-os fájdalomcsillapításához szükséges kezelési szám (NNT) 7,7, illetve 7,2 volt
. A pregabalin és a gabapentin általában jól tolerálható
, de gyakori mellékhatások közé tartozott a szomnolencia, a szédülés, az ataxia és a fáradtság
. Az olyan mellékhatások, mint a perifériás ödéma és a súlygyarapodás, korlátozhatják alkalmazásukat. Mindkettő az öngyilkossági gondolatok vagy magatartásformák fokozódásának kockázatával jár, és mindkettő adagját veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében módosítani kell
. Az idősebb betegek érzékenyebbek lehetnek bármelyik gyógyszer mellékhatásaira, ezért alacsonyabb kezdő adagok és lassabb titrálás ajánlott
.

Az antidepresszánsok

A triciklikus antidepresszánsok (TCA), mint például az amitriptilin, a nortriptilin és a desipramin, hatásukat a noradrenalin visszavétel gátlásával érik el a gerinc háti szinapszisokban, és másodlagos aktivitással rendelkeznek a nátriumcsatornákon
. A kevesebb mellékhatás miatt a nortriptilint és a desipramint előnyben részesítik az idősebb betegeknél vagy azoknál, akiknél valószínűsíthetőek a mellékhatások
, azonban az Egyesült Királyságban egyikük alkalmazása sem ajánlott. A mellékhatások jelentik e gyógyszercsoport fő korlátait, és közéjük tartozik a szomnolencia és az antikolinerg hatások. Aggodalomra ad okot az is, hogy a TCA-k esetleges kardiotoxicitást okozhatnak, ezért ismert vagy feltételezett szívbetegségben szenvedő betegeknél óvatosan kell eljárni,
. A TCA-kat alacsony dózisban (10 mg és 25 mg/nap között), lefekvéskor kell elkezdeni, és 75 mg/napig lehet titrálni
. A betegeknél általában két-négy hét terápia után jelentkezik a fájdalomcsillapító hatás
.

A Finnerup és munkatársai által készített áttekintés és metaanalízis szerint az amitriptilin NP-ben való hatékonyságára vonatkozó bizonyítékok minősége mérsékelt
. Az amitriptilin NNT-jét 3,6
-nek jelentették. A Moore és munkatársai által 2015-ben készített Cochrane-áttekintés nem tudott jó minőségű, elfogulatlan bizonyítékot szolgáltatni az amitriptilin NP kezelésében való alkalmazására. A felülvizsgálat nem találta a hatékonyság hiányát, de aggodalomra adott okot, hogy a kezelés hatását esetleg túlbecsülték. Hangsúlyozták, hogy az amitriptilint továbbra is az NP kezelésének részeként kell alkalmazni, de csak az emberek kisebbsége tapasztal majd jó fájdalomcsillapítást
.

A szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) a preszinaptikus szerotonin- és noradrenalin-transzporter fehérjéket blokkolják, ami gátolja ezen neurotranszmitterek visszavételét. A duloxetin egyformán gátolja a neurotranszmittereket, míg a venlafaxin 150 mg/napnál kisebb dózisban csak a szerotonint gátolja, de nagyobb dózisban mind a szerotonint, mind a noradrenalint gátolja. A két SNRI kombinált NNT-jét 6,4-ben jelentették (a bizonyítékok minősége magas volt)
. Mindkét gyógyszer vérnyomás-emelkedéssel és szívvezetési rendellenességekkel jár, ezért szívbetegségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni,
. A duloxetint általában 60-120 mg-ban adagolják, de a hányinger, a leggyakoribb mellékhatás előfordulása csökkenthető, ha a betegek 30 mg/nap adaggal kezdik,
.

A duloxetin egyik mellékhatása, az anorexia, testsúlycsökkenést okozhat, ami bizonyos populációkban előnyös lehet. Az idősebb betegeknél súlyosabb mellékhatások jelentkezhetnek, ezért ajánlott alacsony dózissal kezdeni és lassan titrálni
. Fájdalmas diabéteszes neuropátiában a duloxetin nagyobb mértékben bizonyította a fájdalomcsökkentést, mint a venlafaxin
. A venlafaxin adagolása 150 és 225 mg/nap között van, és csökkentheti a rohamküszöböt
. A venlafaxin megfelelő kipróbálási ideje négy-hat hét
. A duloxetin vagy a venlafaxin abbahagyásakor az adagokat fokozatosan kell csökkenteni az elvonási tünetek megelőzése érdekében
.

Opioid vagy opioidszerű gyógyszerek

Ezek a gyógyszerek összességében nem ajánlottak első vonalbeli terápiaként az eltérítéssel, visszaéléssel, opioidokkal kapcsolatos túladagolással, megbetegedéssel és halállal kapcsolatos aggodalmak miatt,
. Ezeket a gyógyszereket kerülni kell azoknál, akiknek a kórtörténetében kábítószerrel való visszaélés szerepel
. A tramadolt és a tapentadolt a legújabb irányelvek
konkrétabban tárgyalják, azonban az egyéb értékelt szerek között szerepel az oxikodon és a morfium is. A tramadol, egy centrálisan ható analgetikum, gyenge mu-opioid receptor agonista hatással rendelkezik, és gátolja a noradrenalin és szerotonin visszavételét,
. a tramadol hatásosnak bizonyult (NNT: 4,7), de a bizonyítékok minősége mérsékelt
. A tramadolt korlátozza a fent említett visszaélési potenciál, bár a kockázat más opioidokhoz képest alacsonyabb
.

A tapentadol egy másik centrális hatású opioid analgetikum, amely mu-opioid agonista, de gátolja a noradrenalin újrafelvételt is
. Finnerup és munkatársai megállapították, hogy a tapentadol hatékonysága nem meggyőző a lehetséges torzításokkal járó negatív és pozitív eredmények miatt
. A tapentadol visszaélési potenciálja hasonló lehet más opioidokhoz, bár mivel más opioidokhoz képest alacsony a használata, a függőség kockázata jelenleg nem ismert. Jelenleg a tapentadol nem ajánlott kezelés az NP kezelésére az Egyesült Királyságban.

A Cochrane-áttekintések alacsony vagy nagyon alacsony minőségű bizonyítékokról számoltak be az erős opioidok NP kezelésében való alkalmazásával kapcsolatban. Gaskell és munkatársai 2016-os áttekintése arról számolt be, hogy az öt vizsgálatból három 30%-os fájdalomcsökkenést mutatott, és egyetlen vizsgálat sem számolt be 50%-os fájdalomcsökkenésről az oxikodonnal
. További Cochrane-áttekintések arról számoltak be, hogy nincs bizonyíték a hidromorfon, a fentanil, a morfium vagy a buprenorfin NP kezelésében való alkalmazására vagy ellene

. Ezek az áttekintések nem sok bizonyítékkal szolgálnak, mivel a tanulmányok korlátozott száma az NP kezelésében ezekre a gyógyszerekre összpontosít, a tanulmányok korlátozott számú résztvevője, az elfogultság és a kieső információk esetleges rossz kezelése miatt
.

Topikus terápiák

A perifériás NP esetében a Finnerup és munkatársai által készített metaanalízis a topikus kezelések második vagy harmadik vonalbeli terápiaként való alkalmazását hangsúlyozta
. Ezek közé tartozik a kapszaicin, a lidokain és a botulinum toxin A. A helyi NP-ben (pl. posztherpeszes neuralgiában) szenvedő betegeknél a helyi terápiák javasoltak, és első vonalbeli terápiának tekinthetők olyan populációk esetében, mint például az idős betegek
, akiknél a gyógyszerek eloszlása, metabolizmusa és eliminációja eltérő lehet
. A helyi vagy lokális terápiák előnyei közé tartozik az alacsonyabb szisztémás gyógyszerszint, a kevesebb mellékhatás és a kevesebb gyógyszerkölcsönhatás,
. A szisztémás terápiákkal ellentétben a célzott helyi terápiáknál nincs szükség titrálásra
.

A kapszaicin 8%-os tapaszok egyszeri alkalmazású tapaszok, amelyek akár 12 hétig is csökkenthetik a fájdalmat, de az alkalmazással járó fájdalom csökkentése érdekében egészségügyi szolgáltatónak kell felhelyeznie őket egy klinikán, helyi érzéstelenítéssel vagy rövid hatású opioidokkal,
. A kapszaicin csípős chilipaprikából származik, és több napon keresztül érzéketleníti a TRPV-1 szenzoros axonokat, hogy csökkentse a depolarizációt, az akciós potenciál elindulását és a fájdalomjelek továbbítását
. Ismételt alkalmazása “defunkcionalizációt” vagy az idegvégződések reverzibilis degenerációja miatt hosszan tartó hatást eredményezhet
. A kapszaicin 8%-os tapasz NNT-je a jelentések szerint 10,6 volt, de azt is megállapították, hogy a publikációs torzításra hajlamos
. E tapaszok ismételt alkalmazásának hosszú távú biztonságosságát nem állapították meg
. A krémek korlátozottan használhatók, mivel naponta többször kell alkalmazni őket, és a terápia első néhány hetében fájdalmat okozhatnak
.

A lidokain, akár 5%-os tapaszban, akár gélben, a nátriumcsatornák antagonizálásával lokálisan csökkenti a spontán ektopikus idegkisülést
. A lidokain tapaszok vagy tapaszok az Egyesült Királyságban, Európában és az Egyesült Államokban kizárólag a posztherpeszes neuralgia kezelésére engedélyezettek
. A PrescQIPP DROP-listáján is szerepel, mivel vannak olcsóbb és biztonságosabb alternatívák
. A tapaszok szükség esetén vághatók, és a fájdalmas helyekre kell felhelyezni. Minimális felszívódás következik be, ha a májfunkció normális, de ha a betegek I. osztályú aritmiás gyógyszert szednek, a szisztémás felszívódást figyelembe kell venni
. Titrálás nem szükséges, de a betegeknek két-négy hetet kell hagyni a megfelelő kipróbáláshoz
. Az alkalmazás helyén bőrreakciók jelentkezhetnek. A posztherpeszes neuralgia kezelésében a hatékonyságra vonatkozó bizonyítékok korlátozottak
.

A botulinum toxin A-típusú szubkután injekciói hatékonyságot mutattak a perifériás NP kezelésében,
. Az NNT, amelyet e terápia egyszeri beadásakor találtak a placebóval összehasonlítva, 1,9 volt; a terápia alkalmazására vonatkozó ajánlás erőssége azonban gyenge a bizonyítékok korlátozott mennyisége miatt
. Az A-típusú botulinum toxin egy neurotoxin, amely hat hónapon át tartó ismételt helyi beadással kezeli a fokális izomhiperaktivitást
. Számos kisebb vizsgálatban vizsgálták alkalmazását posztherpeszes neuralgiában, trigeminalis neuralgiában és diabéteszes neuropátiában szenvedő betegeknél, pozitív eredményekkel
,
,
,
,
,

.

Más kezelések

Vannak más gyógyszerek (pl.pl. szelektív szerotoninreceptor-gátlók, egyéb antiepileptikumok, mexiletin, klonidin és nátrium-valproát), amelyeket értékeltek, és ellentmondásos, gyenge vagy negatív eredményeket mutattak; vizsgálati korlátozásokkal rendelkeztek; vagy elfogadhatatlan mellékhatásokkal,
. A kannabinoidok alkalmazását NP kezelésére néhány kiválasztott irányelvben harmadik vonalbeli szerként ajánlották, de az Egyesült Királyságban nem ajánlott a készítmény alkalmazása NP fájdalom kezelésére. Szédüléssel, szedációval, szájszárazsággal, szájüregi kellemetlenségekkel és gyomor-bélrendszeri mellékhatásokkal jár
. Emellett a kannabinoidok nem alkalmazhatók olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében szívbetegség vagy pszichiátriai rendellenesség szerepel
. Hosszú távú alkalmazásukkal kapcsolatban aggályok és ellentmondások vannak
.

A refrakter NP-ben szenvedő, kiválasztott betegeknél megfontolandó a beavatkozó terápia, ha a gyógyszerek nem nyújtanak enyhülést. A gerincvelő-stimulációt a National Institute for Health and Care Excellence (NICE) irányelvei olyan betegek terápiájaként ajánlják, akiknél a standard kezelések ellenére hat hónapnál hosszabb ideje krónikus NP jelentkezik, és akiknél a gerincvelő-stimulációt sikeresen kipróbálta egy szakember
. Egyéb intervenciós terápiák közé tartozik a transzkután elektromos idegstimuláció, a szimpatikus idegblokkolás és a szteroid injekciók
.

Nonfarmakológiai kezeléseket is javasoltak az NP-ben szenvedő betegek megsegítésére. Általában a nem farmakológiai kezeléseket biztonságosnak tartják, és csökkenthetik a fájdalmat, csökkenthetik a gyógyszerhasználatot és segíthetnek a funkciók növelésében
. Segíthetnek a beteg általános életminőségének javításában is
. Egy Cochrane-áttekintés nem talált elegendő bizonyítékot a testmozgás hatékonyságának értékelésére az NP-ben. Megállapította azonban, hogy több kisebb vizsgálat is kimutatta, hogy a testmozgás segíthet a betegeknek az izomerő, a funkcionális képességek és a fáradtság terén
. Az NP-ben szenvedő betegek testmozgására vonatkozó ajánlások mind az aerob, mind az erősítő gyakorlatokat tartalmazzák
.

A pszichoterápia egy másik nem farmakológiai kezelés, amely figyelmet kapott az NP-ben szenvedő betegek megsegítésére. A kognitív viselkedésterápia a pszichoterápia egyik típusa, amely módszereket alkalmaz a fájdalommal kapcsolatos előítéletek felmérésére és a kellemetlen gondolatok elkerülésére
. A pszichoterápiára mint az NP kezelésére összpontosító Cochrane-áttekintés nem talált elegendő bizonyítékot a pszichoterápia hatékonyságára vagy biztonságosságára vonatkozóan
. Egyéb nem farmakológiai kezelések közé tartozik a fizikoterápia és a foglalkozásterápia.

Kombinációs kezelések

A kombinált terápiákat gyakran alkalmazzák olyan NP-ben szenvedő betegeknél, akiknél a monoterápiára nem, vagy csak részleges választ kaptak
. Elméletileg a különböző gyógyszercsoportok kisebb dózisainak alkalmazása segíthet enyhíteni vagy megelőzni a monoterápia nagyobb dózisainál jelentkező mellékhatásokat. A vizsgálatok a kombinált terápiák alkalmazására összpontosítottak, és vegyes eredményeket találtak
. Két vizsgálat metaanalízise azt találta, hogy a gabapentin és egy opioid kombinációja jobb volt, mint a monoterápia (vagy a placebo), de a két gyógyszer kombinációja a mellékhatások miatt magasabb kiesési arányokkal járt
. Egy nagy vizsgálat, amely a duloxetin és a pregabalin magas dózisú monoterápiaként történő összehasonlítására összpontosított a kisebb dózisú kombinációval, nem mutatott különbséget a hatékonyság vagy a mellékhatások tekintetében
. A vizsgálatok korlátozott száma miatt nem sok olyan bizonyíték áll rendelkezésre, amely alátámasztaná a gyógyszerek konkrét kombinációit az NP kezelésére
.

Jövőbeni kezelések

A kutatók továbbra is keresik az NP új kezeléseit. Vannak új feszültségkapcsolt nátriumcsatorna-blokkolók, amelyek receptorspecifikusak, és kisebb lehet a szív-, motoros és központi idegrendszeri mellékhatások kockázata,
. Egy új szelektív angiotenzin 2-es típusú receptor antagonistát, az EMA401-et, már alkalmaztak vizsgálatokban, többek között egy olyanban, amely a posztherpeszes neuralgiában szenvedő betegek kezelésére összpontosított
. További gyógyszerek, amelyeket jelenleg vizsgálnak, az acetil-L-karnitin és az alfa-liponsav
. Az őssejtterápia preklinikai adatokra összpontosító áttekintése szerint a felnőtt őssejtterápia NP-ben szenvedő betegeknél pozitív hatásokat mutatott, a perifériás NP-re a jelek szerint jobban reagált, mint a centrális NP
.

A személyre szabott fájdalomterápia egy másik megközelítés, amely a betegek számára az NP leghatékonyabb kezelését biztosíthatja. A fenotípus-alapú osztályozási rendszer a betegek kategorizálására összpontosít az NP-ért felelős mechanizmusok, nem pedig az etiológia szerint,
. A betegek tüneti profiljára összpontosítva a kutatók azonosíthatják a kezelésre reagálókat. Számos fenotípust azonosítottak, amelyek a különböző kezelésekre adott pozitív válasszal járnak együtt
. A genetikára és a betegek fenotípusok alapján történő alcsoportosítására összpontosító vizsgálatok fontos szerepet játszhatnak a jövőben az NP személyre szabott fájdalomcsillapításában
.

A NP kezelésére vonatkozó irányelvek

A világszerte kulcsfontosságú szervezetek által bemutatott irányelvek és ajánlások általában az NP-re vagy az NP bizonyos típusaira összpontosítanak. Az egyes szervezetektől származó alábbi ajánlások célja, hogy segítsék az egészségügyi szakembereket az NP-ben szenvedő betegek megfelelő farmakológiai kezelésének kiválasztásában. Az ebben a cikkben felsorolt ajánlásokon kívül helyi irányelvek is rendelkezésre állnak, amelyek segítik az NP kezelését.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE)

A NICE 2013-ban adott ki ajánlásokat az NP-ben szenvedő betegek nem szakorvosi környezetben történő kezelésére, amelyeket 2017 februárjában frissítettek
. 2017 szeptemberében úgy döntöttek, hogy ezek az iránymutatások jelenleg nem igényelnek további frissítést.

Az NP első vonalbeli kezelései között választható az amitriptilin, a duloxetin, a gabapentin vagy a pregabalin monoterápia (lásd a 3. táblázatot)
. Ha a beteg nem tapasztal hatékony eredményeket, vagy ha a gyógyszerek nem tolerálhatók, akkor ajánlott a három fennmaradó első vonalbeli terápia egyikét választani. Ha a beteg nem reagál, akkor a többi első vonalbeli szerrel kell kísérleteket kezdeményezni. A tramadol rövid távú, akut mentőterápiaként szóba jöhet, de hosszú távú alkalmazása nem ajánlott, hacsak fájdalomspecialista nem tanácsolja
. Fájdalmas diabéteszes neuropátiában szenvedő betegek esetében az első vonalbeli választás a duloxetin, kivéve, ha ellenjavallt (lásd a 4. táblázatot)
. A kapszaicin krém alkalmazható helyi NP esetén, ha a beteg nem tolerálja a szájon át szedhető első vonalbeli szereket. A NICE a karbamazepint is ajánlja a trigeminális neuralgia első vonalbeli kezelésére
. Ezek az ajánlások magas vagy közepes minőségű RCT-ken és a költséghatékonyságon alapulnak.

3. táblázat. Ajánlott első- és másodlagosvonalbeli farmakológiai szerek az általános perifériás neuropátiás fájdalom kezelésére a kiválasztott szervezetektől
Terápia	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	. Canadian Pain Society (CPS)	Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG)
	UK	Canada	International
	Published 2013, frissítve 2017	Megjelent 2014	Megjelent 2015
Először-farmakoterápia	Amitriptilin Duloxetin Gabapentin Pregabalin	Gabapentin Pregabalin Tricyclic antidepresszánsok (TCA-k) Serotonin noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k)	Gabapentin Gabapentin XR vagy enakarbil Pregabalin SNRI-k-duloxetin vagy venlafaxin* TCA**
Second-farmakoterápia	Kapszaicin krém Rövid távú tramadol csak akut mentésre***	Tramadol Kontrollált-opioidok	Tramadol Capsaicin 8%-os tapasz**** Lidokain tapasz
Harmadlagos…farmakoterápia		Kannabinoidok
Negyedik-vonalbeli farmakoterápia		Topikális lidokain
*A duloxetin a legtöbbet vizsgált SNRI és, ezért ajánlott. **Az amitriptilin, az imipramin vagy a dopamin ≥75 mg-os dózisai nem ajánlottak ≥65 éves betegek számára. ***A tramadol hosszú távú alkalmazása nem szakorvosi környezetben csak szakorvos tanácsára alkalmazható. ****A nagy koncentrációjú kapszaicin tapaszok ismételt alkalmazásának hosszú távú biztonságossága nem bizonyított.

A szint:

Pregabalin

B szint:

Venlafaxin

Duloxetin

Amitriptilin

Gabapentin

Valproát

Opioidok

Kapszaicin

Izoszorbid-nitrát spray

4. táblázat. Ajánlott farmakológiai szerek specifikus perifériás neuropátiás fájdalomállapotok esetén a kiválasztott szervezetektől
Specifikus neuropátiás fájdalomállapotok	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Canadian Pain Society (CPS)	American Academy of Neurology (AAN)	American Diabetes Association (ADA)	American Society of Clinical Oncology
	United Kingdom	Canada	International; Egyesült Államok	Egyesült Államok	Egyesült Államok
	Megjelent 2013, frissítve 2017	Megjelent 2014	Megjelent 2011, újra megerősítve 2016	Megjelent 2017	Megjelent 2014
Trigeminális neuralgia	Első sorban: Karbamazepin	First-line: Karbamazepin Second-line: Topikus lidokain
Diabetikus neuropátiás fájdalom			A szint: Pregabalin Duloxetin B szint: Gabapentin TCA-k
Chemoterápia-indukált neuropátiás fájdalom						Duloxetin (mérsékelt ajánlás)

Az egyéb terápiákhoz hasonlóan, az irányelv-fejlesztő csoport azt is megállapítja, hogy a cannabis sativa kivonattal, kapszaicin tapasszal, lacosamiddal, lamotriginnel, levetiracetammal, oxkarbazepinnel, topiramáttal, venlafaxinnal és opioidokkal (pl.pl. morfium) nem szabad fájdalomspecialista
ajánlása nélkül elkezdeni. A csoport megállapítja, hogy bár a kombinált terápiát gyakran írják fel, a különböző gyógyszerkombinációk tolerálhatóságára és költséghatékonyságára vonatkozó bizonyítékok hiányoznak
.

Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) of the International Association for the Study of Pain

Ez a speciális érdekcsoport olyan irányelveket ad ki, amelyek az NP
felmérésére
, intervenciós kezelésére
és farmakológiai kezelésére vonatkoznak. A NeuPSIG 2015-ben felülvizsgálta az NP farmakoterápiájára vonatkozó ajánlásait, miután elvégezte az ebben a betegségben szenvedő betegek RCT-inek szisztematikus áttekintését és metaanalízisét
.

Az általános NP esetében a NeuPSIG határozottan javasolja a duloxetin, az elnyújtott hatóanyag-leadású gabapentin, a gabapentin, a pregabalin, a venlafaxin és a TCA-k alkalmazását, mint az első vonalbeli terápiák lehetőségeit (3. táblázat)
. A duloxetint többet vizsgálták, és az SNRI-k közül a duloxetint részesítik előnyben
. A NeuPSIG azt is ajánlja, hogy a TCA-kat ne alkalmazzák 75 mg-nál nagyobb dózisban 65 éves és idősebb betegeknél a mellékhatásprofil és az esések potenciális kockázata miatt ebben a betegcsoportban
.

A NeuPSIG gyenge ajánlásokat fogalmaz meg a perifériás NP kapszaicin 8%-os tapaszokkal és lidokain tapaszokkal történő kezelésére is, bár figyelmeztet arra, hogy a kapszaicin hosszú távú alkalmazásának biztonságosságáról nem sokat tudunk. Az erős opioidokat most harmadik vonalbeli szerként ajánlják a visszaélés, túladagolás, halálozás, eltérítés és visszaélés lehetséges kockázata miatt
.

A NEUPSIG felsorolta az NP kezelésére szolgáló egyes farmakológiai terápiák alkalmazásával szembeni ajánlásokat. Gyenge ajánlást fogalmazott meg a kannabinoidok NP-ben való alkalmazása ellen a negatív eredmények, a lehetséges visszaélések, az elterelés és a hosszú távú mentális egészségügyi kockázat miatt az arra fogékony egyéneknél
. A NeuPSIG gyenge ajánlást fogalmazott meg a valproát alkalmazása ellen, és erős ajánlást a levetiracetam és a mexiletin alkalmazása ellen
. Számos terápiát (pl. kombinált terápia, SSRI-k, kapszaicin krém stb.) nem találtak meggyőzőnek
.

Canadian Pain Society

A Kanadai Fájdalom Társaság (CPS) 2014-ben frissítette az irányelveket, amelyek bizonyítékokon alapuló megközelítést biztosítottak az egészségügyi szolgáltatók számára a NP-ben szenvedő betegek kezeléséhez. A szervezet az NP kezelését lépcsőzetes megközelítésben mutatta be. A gabapentinoidok, a TCA-k és az SNRI-k egyenként első vonalbeli kezelésnek minősülnek (3. táblázat)
. A CPS azt is kimondja, hogy ha egy első vonalbeli szer csak részleges enyhülést biztosít, akkor indokolt egy másik első vonalbeli szer hozzáadása a kombinált kezeléshez
. Bár a CPS nem tartalmaz ajánlásokat a NP konkrét gyógyszer-kombinációs farmakoterápiájára vonatkozóan, hangsúlyozza, hogy ez a gyakorlat előnyös lehet
.

A NP második vonalbeli szerei közé tartozik a tramadol és az opioid analgetikumok
. Ezeknek a gyógyszereknek a felírásakor óvatosan kell eljárni a kiterjedt mellékhatásprofiljuk, valamint a függőség, a visszaélés és a visszaélés kockázata miatt. Az ezeket a gyógyszereket szedő betegeket is figyelemmel kell kísérni (erős ajánlás)
, és a szolgáltatóknak konzultálniuk kell az Opioidok biztonságos és hatékony használatára vonatkozó kanadai iránymutatásokkal a krónikus nem rákos fájdalom esetén
. A CPS azt is megállapítja, hogy a kannabinoidok az NP harmadik vonalbeli szerének tekintendők, de körültekintő felírási gyakorlatot és szoros megfigyelést igényelnek
. A negyedik vonalbeli szerek közé tartozik a helyi lidokain, a metadon, a tapentadol, a lacosamid, a lamotrigin és a topiramát
.

A CPS kifejezetten a PHN-re vonatkozó ajánlásokat is tartalmaz. A karbamazepin első vonalbeli terápiának számít ebben az állapotban, a helyi lidokain pedig másodvonalbeli szer
.

American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation

Az American Academy of Neurology (AAN) 2011-ben
bizonyítékokon alapuló irányelvet tett közzé, amely a fájdalmas diabetikus neuropátiában szenvedő betegek fájdalomcsillapítására és az életminőség javítására irányuló kezelés hatékonyságára összpontosított. Az irányelv kidolgozói 2016-ban megerősítették a 2011-es megállapításokat. Az AAN a pregabalint találta a legerősebb bizonyítéknak a fájdalmas diabéteszes neuropátia kezelésének hatékonyságát alátámasztónak (lásd a 4. táblázatot)
, mivel csökkentette a fájdalmat, kevesebb alvászavart okozott és javította az életminőséget. A különböző osztályokba tartozó további gyógyszerek is valószínűsíthető hatékonyságot mutattak, és megfontolhatók a cukorbetegséggel összefüggő NP kezelésében (4. táblázat)
.

AAN nem ajánlja a nátrium-valproát és az opioidok alkalmazását NP-ben. A kapszaicin alkalmazása korlátozott lehet, mert sok betegnél jelentkeznek mellékhatások, például égő érzés
.

American Diabetes Association

Az American Diabetes Association (ADA) jelentése szerint sem a glikémiás kontroll, sem az életmódkezelés nem nyújt hatékony enyhülést az NP-ben, és a tünetek ellenőrzéséhez farmakoterápia szükséges
. Legutóbbi, 2017-es állásfoglalásában az ADA támogatja a pregabalin és a duloxetin alkalmazását az NP kezelésére cukorbetegeknél (lásd a 4. táblázatot)
. Ez az ajánlás a legmagasabb szintű, A szintű bizonyítékot kapta, amely nagy, jól megtervezett vizsgálatokon és/vagy metaanalíziseken alapul. A gabapentin B szintű ajánlást kapott az NP kezelésének kezdeti megközelítéseként, a társbetegségekre és a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó figyelmeztetésekkel
.

Noha az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) nem hagyja jóvá a TCA-kat az NP kezelésére, az ADA szerint ezek a gyógyszerek is hatékonyak lehetnek az állapot kezelésében (B szint). Az ADA nem ajánlja az opioidok, köztük a tramadol vagy a tapentadol alkalmazását az NP első- vagy másodvonalbeli terápiájaként cukorbetegeknél a függőség és a szövődmények magas kockázata miatt (E szint)
.

American Society of Clinical Oncology

Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság bizonyítékokon alapuló ajánlásokat adott ki, hogy segítse az egészségügyi szakembereket a CIPN megelőzésében és kezelésében felnőtt betegeknél. Ajánlásaik szisztematikus irodalomkutatáson alapulnak, amely a neuropátia előfordulására és súlyosságára, a betegek által jelentett eredményekre és a betegek életminőségére összpontosított. Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság 48 RCT áttekintése után csak mérsékelt ajánlást tudott alátámasztani a duloxetin CIPN-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az adatok olyan betegekhez kapcsolódtak, akiknél az oxaliplatin- vagy paclitaxel-terápiához kapcsolódó neuropátia lépett fel
.

Diszkusszió

Az ajánlások egymás melletti összehasonlítása azt mutatja, hogy az NP kezelésére szolgáló első- és másodvonalbeli terápiák tekintetében kevés eltérés van. Az első- és másodvonalbeli kezelésekre vonatkozó legtöbb ajánlás az antidepresszánsokon és az antiepileptikumokon alapul,,,,,
. Az opioidok használata továbbra is ellentmondásos, és általában nem ajánlott első vonalbeli kezelésként,,,,
. Az opioidok használatát alátámasztó bizonyítékok hiányoznak, és számos szervezet aggodalmakat fogalmaz meg a hosszú távú biztonságossággal kapcsolatban. Számos ilyen gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatás is nagyon korlátozó lehet bizonyos betegcsoportokban (pl. TCA-k idős betegeknél).

A bizonyítékokon alapuló ajánlások ellenére is kihívást jelent továbbra is a fájdalomcsillapítás a NP-ben szenvedő betegeknél. A legtöbb NP esetében a cél a fájdalom elviselhetővé tétele, nem feltétlenül a fájdalom megszüntetése
. Klinikailag fontos fájdalomcsökkentésnek a 30%-os (mérsékelt enyhülés) és az 50%-os (jelentős enyhülés)
csökkenést tekintik. Az NP-re első vonalbeli szert kapó betegeknél a fájdalomcsillapítás gyenge vagy szerény lehet,
. Ezek a gyógyszerek a becslések szerint 40-50%-os fájdalomcsillapítást biztosítanak
. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a betegek sokszor nem kapják meg azt a kezelést, amelyre az NP kontrolljához szükségük lenne,
. Számos tényező járulhat hozzá az ilyen típusú fájdalom alulkezeléséhez, többek között az NP fel nem ismerése vagy a fájdalom kezelésére szolgáló első vonalbeli gyógyszerek nem alkalmazása
.

Végezetül, hiányoznak a jól megtervezett klinikai vizsgálatok, amelyek az NP kezelésére szolgáló, jobb hatékonyságú és tolerálhatóságú új terápiás megközelítéseket azonosítanák. A vizsgálatok előrehaladását korlátozza többek között a nagy placebohatás
kockázata. A placeboválasz a vizsgálatokban hozzájárulhat a kezelések hatásainak alulbecsléséhez
. Amíg a placeboválaszok növekednek, a gyógyszerre adott válaszok pedig változatlanok maradnak, a terápiás előny csökken
. A vizsgálatok összefüggést mutattak ki a magasabb placeboválasz arány és az NP bizonyos típusai között. A HIV-vel összefüggő NP magas placeboválaszt mutat
. A perifériás NP-ben szenvedő betegeknél magasabb placeboválaszt találtak, mint a centrális NP-ben szenvedő betegeknél
. A diabéteszes neuropátiában szenvedő betegek a posztherpeszes neuralgiához képest szintén magasabb placeboválaszt mutattak,

. Az alacsonyabb placeboválaszhoz vezető tényezők közé tartoztak a férfi betegek, a magasabb életkor, a nagyobb kiindulási fájdalomintenzitás és az NP hosszabb időtartama
.

Jövőbeni paradigmák

Mivel az NP-ben szenvedő betegek fájdalomcsillapításának hatékonysága korlátozott, jövőbeli vizsgálatokra van szükség az új kezelési megközelítések támogatására. Továbbá, mivel a fájdalomkezelésnek multimodálisnak kell lennie, a kombinált farmakoterápiás kezelésekre összpontosító vizsgálatokra is szükség van a hatékonyság és a tolerálhatóság erős bizonyítékának biztosítása érdekében. A valódi NP-ben szenvedő betegek azonosításában előrelépés történt a validált szűrőeszközök és a diagnosztikai heterogenitás csökkentését segítő stádiumbeosztás alkalmazásával,
. Hangsúlyt kell fektetni a mechanizmusalapú kezelési stratégiákra is, a válaszadók fenotipizálással történő azonosításával,,,
. Ezeket a javaslatokat figyelembe lehet venni az NP-vel kapcsolatos jövőbeli vizsgálatok tervezése és végrehajtása során.

Következtetés

A NP olyan állapot, amely sok beteg életminőségét befolyásolja. A rendellenesség összetettsége miatt az NP-t gyakran nehéz hatékonyan kezelni. A különböző forrásokból származó NP-kezelési irányelvek összehasonlítása azt mutatja, hogy az ajánlott gyógyszerek preferált osztályai következetesek. Jelenleg az általános perifériás NP kezelésére az amitriptilint, a duloxetint, a pregabalint és a gabapentint ajánlják első vonalbeli terápiaként. E gyógyszerek alkalmazásakor fontos, hogy figyelembe vegyük a beteg vesefunkcióját, életkorát és egyéb társbetegségeit, amelyek befolyásolhatják a gyógyszer kiválasztását. Azok a betegek, akik farmakoterápiában részesülnek NP kezelésére, a fájdalom csökkenésére számíthatnak, de a többség nem tapasztal teljes fájdalomcsillapítást.