Vers un vaccin universel contre la grippe

Les vaccins contre la grippe peuvent être difficiles à vendre au public. Même une infection grippale banale peut être débilitante pour des personnes par ailleurs en bonne santé, et mortelle pour celles qui sont âgées ou fragiles, d’où l’importance des vaccinations. Le problème est que les vaccins contre la grippe ont des performances irrégulières. « Au cours d’une bonne saison, nous avons une efficacité de 60 %, mais les mauvaises années, avec un mauvais appariement, elle peut descendre à 10 ou 20 % », explique Barney Graham, directeur adjoint du Centre de recherche sur les vaccins à l’Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) à Bethesda, dans le Maryland.

Les vaccins antigrippaux actuels ne protègent que contre les souches auxquelles ils ont été appariés, de sorte qu’un vaccin antigrippal « universel » offrant une protection plus large contre la plupart des virus de la grippe est un rêve de longue date. La pandémie de grippe porcine de 2009, qui a pris la communauté de la santé publique au dépourvu et a coûté la vie à près d’un demi-million de personnes dans le monde, a donné à cette question une nouvelle urgence.

« La pandémie de 2009 a rendu évident et clair le fait que nous n’avions pas d’assez bonnes solutions pour les vaccins contre la grippe », dit Graham. « Nous connaissions le virus, mais nous n’étions pas en mesure de fabriquer assez de vaccins assez rapidement ». Une fabrication plus efficace est une solution, mais une inoculation unique qui protège à la fois contre les souches saisonnières et les souches émergentes aurait un impact bien plus important.

Heureusement, le moment de la pandémie a coïncidé avec de grands progrès dans le développement de technologies permettant d’étudier la réponse humaine à la grippe. « Vers 2008 ou 2009, les gens ont commencé à trouver quelques anticorps largement neutralisants contre le virus de la grippe », explique Ian Wilson, un biologiste structurel spécialisé dans le développement de vaccins au Scripps Research Institute de La Jolla, en Californie. « Une fois que les gens ont commencé à chercher, beaucoup d’autres ont été découverts. »

Aujourd’hui, environ 100 ans après la pandémie de « grippe espagnole » de 1918 qui a tué environ 50 millions de personnes, de multiples programmes de vaccins universels se révèlent prometteurs dans les tests précliniques et cliniques. Mais il reste à voir si l’un d’entre eux offrira finalement la large protection que les cliniciens recherchent.

Un virus variable

Peter Palese, microbiologiste à la Icahn School of Medicine at Mount Sinai à New York, estime que les vaccins antigrippaux actuels font l’objet de trop de critiques. « Ce sont d’assez bons vaccins, mais ils ne sont pas parfaits », dit-il. Le principal problème, ajoute-t-il, est qu’ils suscitent une réponse immunitaire ciblée contre une cible mobile.

Les humains sont affectés par deux principaux types de grippe. Les grippes A et B peuvent toutes deux contribuer à la grippe saisonnière, mais certains sous-types de la grippe A infectent préférentiellement les hôtes animaux. Parfois, ces sous-types acquièrent brusquement la capacité d’infecter l’homme, ce qui entraîne des pandémies comme celle de 2009. Chaque année, le vaccin contre la grippe saisonnière est conçu pour couvrir deux souches de grippe A et B chacune, en se basant sur les suppositions les mieux informées de la communauté de santé publique sur les souches qui seront dominantes cette année-là.

Chaque virus de la grippe est constellé de centaines de structures moléculaires formées par une protéine multifonctionnelle appelée hémagglutinine. L’hémagglutinine aide le virus à se lier et à pénétrer dans les cellules hôtes. Elle est constituée d’une tête volumineuse attachée au virus par un mince pédoncule. La majeure partie de la réponse immunitaire est dirigée vers la tête, car elle est très exposée, mais il est également prouvé que la tête présente des caractéristiques qui suscitent de manière préférentielle une forte réponse en anticorps. « Il y a des boucles structurées, et les anticorps reconnaissent facilement les boucles qui ressortent comme ça », explique James Crowe, directeur du Vanderbilt Vaccine Center à Nashville, dans le Tennessee. Malheureusement, ces éléments immunodominants sont également très variables entre les souches.

Les virus de la grippe A sont particulièrement diversifiés. Ils sont classés par numéros en fonction du sous-type de la protéine hémagglutinine (H) et d’une deuxième protéine virale appelée neuraminidase (N), une variation encore plus grande des souches étant observée parmi ces sous-types. Par exemple, la pandémie de 2009 est née d’une nouvelle souche du sous-type H1N1. L’ampleur de la variabilité de l’hémagglutinine signifie qu’une mauvaise sélection des souches peut laisser les receveurs largement sans protection – et même un bon vaccin offre une protection limitée contre les souches futures. « Dans deux ans, le virus peut changer à nouveau, de sorte que nous pouvons être réinfectés et contracter la maladie », déclare Palese.

Ce qui complique encore la quête d’un vaccin universel contre la grippe est le fait que notre système immunitaire est fortement biaisé par ses premières rencontres avec la grippe par un phénomène appelé empreinte – ou, comme on l’a surnommé, « péché antigénique originel ». Cela signifie que les individus ont une forte réponse en anticorps aux virus ayant des caractéristiques moléculaires communes avec la souche rencontrée lors de leur première exposition, mais qu’ils repartent essentiellement de zéro lorsqu’ils sont exposés pour la première fois à des souches éloignées. « Ce n’est pas que vous ne pouvez pas voir le deuxième virus – c’est juste comme si vous étiez un bébé et que vous le voyiez pour la première fois », dit Crowe.

L’empreinte est une arme à double tranchant car une exposition précoce à la bonne souche pourrait théoriquement produire une protection étendue et vigoureuse en réponse à la vaccination. Mais si la première rencontre d’un enfant avec la grippe se fait avec une souche relativement inhabituelle ou atypique, la vaccination pourrait s’avérer moins efficace pour susciter une large immunité protectrice.

Stalking stability

Un vaccin qui concentre la réponse immunitaire sur une cible plus stable du virus pourrait surmonter le problème de la diversité virale. Les chercheurs savent que de telles cibles existent depuis des décennies. En 1983, Palese et ses collègues ont déterminé que le domaine de la tige de l’hémagglutinine est tellement similaire entre les souches que les anticorps peuvent reconnaître des caractéristiques physiques spécifiques, appelées épitopes, des protéines de l’hémagglutinine de plusieurs sous-types de grippe. Malheureusement, le pédoncule est une sorte de girophare immunologique, éclipsé par l’influence de la tête. « Nous avons intégré des épitopes dans la tige et les mêmes épitopes dans la tête, et nous obtenons une bien meilleure réponse aux épitopes de la tête », explique Palese. Mais l’immunité peut tout de même émerger naturellement dans certains cas, et une série d’anticorps spécifiques de la tige ont été isolés chez des donneurs humains en 2008 et 2009.

Plus récemment, plusieurs groupes de recherche ont conçu de multiples stratégies vaccinales pour provoquer sélectivement une réponse spécifique aux souches. L’équipe de Graham au NIAID, par exemple, a entrepris un processus minutieux d’ingénierie protéique d’une version autonome de la tige d’un virus de la grippe H1. « Il nous a fallu sept ou huit ans pour la concevoir et la stabiliser suffisamment pour qu’elle conserve les bonnes surfaces et structures », explique M. Graham. Les chercheurs ont ensuite généré des nanoparticules contenant plusieurs copies de ces tiges modifiées et ont montré1 qu’elles pouvaient conférer une forte protection contre des sous-types entièrement différents de la grippe A, comme le H5, du moins dans les modèles animaux. Cette conception de vaccin fait actuellement l’objet d’un essai clinique de phase I et pourrait en principe conférer une protection contre de nombreux sous-types de virus pandémiques parmi les plus importants. Une construction plus récente de tige d’hémagglutinine développée par le NIAID pourrait conduire à une protection encore plus large contre les sous-types restants.

Palese et Florian Krammer, un virologue qui est également au Mount Sinai, ont développé une approche alternative pour stimuler l’immunité spécifique de la tige. Ils ont généré plusieurs virus de la grippe avec des protéines d’hémagglutinine chimériques dans lesquelles le même domaine de tige est apparié avec divers domaines de tête exotiques provenant de sous-types de virus qui infectent principalement les oiseaux et qui sont donc peu susceptibles de déclencher une réponse biaisée par l’empreinte chez l’homme. « Si vous revaccinez ensuite avec un vaccin qui a la même tige mais une tête complètement différente, la mémoire immunitaire contre la tige pourrait être stimulée », explique Krammer.

Cette approche utilise la particule virale entière, créant le potentiel de susciter une reconnaissance immunitaire parallèle d’autres antigènes de la grippe. Sur la base de preuves prometteuses de protection croisée contre divers sous-types de grippe A chez l’animal, l’équipe de Mount Sinai mène actuellement des essais de phase I pour explorer la sécurité et l’efficacité du vaccin chez l’homme.

Faiblesses cachées

Inspirés par la découverte d’anticorps de tige de protection croisée dans la nature, plusieurs groupes de recherche ont ratissé plus large pour trouver davantage de molécules de ce type. « Nous utilisons toutes sortes de donneurs – des personnes qui sont activement malades, des personnes qui se sont remises de la grippe aviaire, ou nous allons dans d’autres pays pour trouver des donneurs qui ont été exposés à des souches inhabituelles », explique M. Crowe. Après avoir isolé les cellules B productrices d’anticorps de ces personnes, les chercheurs peuvent dresser un profil complet des cibles spécifiques de la grippe qui suscitent une réponse immunitaire naturelle et identifier les anticorps qui pourraient avoir de larges capacités de neutralisation de l’infection.

Ces études ont révélé que même dans le domaine de la tête variable de l’hémagglutinine, il existe des éléments structurels qui sont cohérents entre les sous-types de grippe. En 2012, des chercheurs du Scripps et de l’Institut Crucell Vaccine de Janssen à Leiden, aux Pays-Bas, ont identifié2 un anticorps appelé CR9114, qui présentait une largeur de reconnaissance sans précédent. « Il pouvait en fait se lier à la fois au virus de la grippe A et au virus de la grippe B », explique M. Wilson, qui a contribué à la caractérisation de l’anticorps. Cet anticorps est maintenant utilisé pour identifier des épitopes cibles sur l’hémagglutinine qui peuvent être exploités pour obtenir une neutralisation du virus de grande portée, tant pour la prévention que pour le traitement.

Dans certains cas, ces recherches ont révélé des vulnérabilités inattendues du virus. L’hémagglutinine s’assemble normalement en complexes hautement stables de trois molécules étroitement couplées, mais Crowe et Wilson ont découvert3 cette année que ces trimères s’ouvrent occasionnellement pour exposer un point faible auquel les anticorps peuvent se lier, ce qui peut potentiellement contrecarrer l’infection par un large éventail de virus de la grippe A. « Cette interface trimère est un tout nouvel épitope universel de la grippe, et tout le monde en est fou », déclare M. Crowe. « On ne sait même pas comment elle fonctionne, mais elle fonctionne clairement chez les animaux. »

Une grande partie de la variabilité entre les virus de la grippe n’est que superficielle. Sondez plus profondément dans la particule virale et vous trouvez une plus grande similarité dans les protéines essentielles. Celles-ci sont hors de portée des anticorps, mais elles peuvent être reconnues par les lymphocytes T – un élément du système immunitaire capable de cibler et d’éliminer les cellules infectées par la grippe, qui présentent des signatures peptidiques de leurs intrus viraux.

Jusqu’à présent, les anticorps ont été le principal centre d’intérêt de la communauté des vaccins car ils représentent une première ligne de défense cruciale contre les particules virales en circulation, mais les lymphocytes T fournissent une protection essentielle en contenant l’infection une fois qu’elle est en cours. « Les gens sont exposés et infectés tous les deux ou trois ans en moyenne », explique Sarah Gilbert, qui dirige le développement des vaccins à l’Institut Jenner de l’Université d’Oxford, au Royaume-Uni. « La grande majorité de ces infections sont asymptomatiques ou bénignes », dit-elle, « et la raison en est que les gens ont une réponse des cellules T suffisamment forte pour les protéger. »

En général, susciter une réponse cellulaire T véritablement protectrice implique de réveiller les cellules T mémoires qui se sont formées à la suite d’une exposition antérieure. L’équipe de Gilbert utilise un virus de la vaccine paralysé qui peut infecter les cellules humaines et qui synthétise deux protéines grippales différentes stimulant l’immunité, mais qui est incapable de se répliquer davantage. « Avec une seule dose, nous avons constaté que les réponses des cellules T préexistantes étaient multipliées par huit ou dix chez l’homme », explique Mme Gilbert. Elle ajoute que les protéines cibles sont identiques à 90 % dans tous les virus de la grippe A, ce qui offre la possibilité d’une large protection contre les souches pandémiques.

Le vaccin de Gilbert fait l’objet de deux essais de phase II sous la direction de Vaccitech, une société qu’elle a cofondée à Oxford. Une puissante réponse des cellules T semble également contribuer à la protection croisée apparente offerte par un vaccin antigrippal défectueux par réplication de FluGen, basé à Madison, dans le Wisconsin, qui a fait état d’un succès dans un récent essai clinique de phase II.

Trials et tribulations

Même avec plusieurs séries prometteuses d’essais sur l’homme en cours, le chemin vers la clinique reste semé d’embûches. Les souris sont souvent utilisées pour les premières études de développement préclinique des vaccins, mais Palese souligne qu’elles ne constituent pas un réservoir naturel pour le virus de la grippe. C’est pourquoi de nombreux chercheurs se tournent rapidement vers les furets pour tester leurs candidats vaccins, car ils sont largement sensibles à la grippe et se rapprochent physiologiquement de l’homme, les furets ayant des voies respiratoires plus longues que les souris. Les deux espèces ont cependant une durée de vie courte, ce qui rend difficile l’étude des effets d’un vaccin sur de nombreux cycles d’exposition à la grippe.

Gilbert a commencé à travailler sur les porcs en collaboration avec l’Institut Pirbright près de Woking, au Royaume-Uni. Cette espèce à longue durée de vie pourrait servir à la fois de test utile et de bénéficiaire important pour les vaccins. « Les voies respiratoires supérieures du porc sont très similaires à celles de l’homme et ils ont tendance à être infectés par les mêmes virus », explique-t-elle. « Et il y a un besoin de vaccins contre la grippe chez les porcs – on pense que le virus de la pandémie H1N1 de 2009 provient des porcs. »

Krammer a également utilisé des porcs comme modèle, mais dit que leur grande taille les rend difficiles à utiliser de façon routinière dans la recherche. En outre, il hésite à tirer trop de conclusions de tout modèle animal : « Vous pouvez les utiliser pour réduire la sélection des candidats et pour la sécurité, mais avec les vaccins universels contre la grippe, le modèle animal ultime est l’Homo sapiens. »

La preuve ultime pour tout vaccin contre la grippe est la protection contre la maladie dans les essais cliniques. Mais pour un vaccin universel putatif, ces tests sont plus compliqués. Un nombre croissant de groupes utilisent des essais de « provocation humaine », dans lesquels des volontaires sains sont délibérément exposés à une souche particulière de la grippe après avoir été vaccinés. Cette approche permet de réaliser des essais plus rapides avec des cohortes plus petites et des conditions d’exposition définies – ce qui réduit le coût de l’essai – et elle permet également aux chercheurs de choisir à la main les virus contre lesquels ils souhaitent se protéger.

Mais les essais de provocation ont aussi leurs détracteurs. « Il ne s’agit pas d’une infection naturelle. Il faut inoculer aux gens un million, voire dix millions de particules virales, explique Krammer, et cela ne semble pas fonctionner comme une infection naturelle. » Ces essais laissent également de côté les personnes très jeunes et très âgées, qui sont les groupes les plus vulnérables à la grippe.

Un autre problème est que la Food and Drug Administration américaine exige toujours un essai en conditions réelles avant de donner son approbation, et ceux-ci sont difficiles et coûteux. Ils nécessitent des milliers de participants pour s’assurer qu’un nombre suffisant de personnes sont exposées à la grippe, et ils doivent s’étendre sur plusieurs saisons pour démontrer l’efficacité contre de multiples souches ou sous-types de virus.

De nombreux chercheurs universitaires disent que même se lancer dans un essai clinique peut représenter un défi presque insurmontable, car il faut avoir accès à des installations de production sophistiquées qui répondent à la barre élevée des bonnes normes de fabrication. « Même s’il s’agit d’une construction simple, il faut compter au moins un an pour la fabriquer et un coût d’environ 1 à 2 millions de dollars », explique M. Krammer. Quelques grandes entreprises comme GlaxoSmithKline et Janssen ont réalisé ces investissements, mais il est loin d’être facile d’obtenir un financement aussi important de la part d’organismes publics ou privés. Mme Gilbert a lutté pendant cinq ans pour obtenir des fonds avant de lancer sa société, qui a réuni les capitaux nécessaires pour faire entrer le programme de vaccins de son laboratoire dans les essais de phase II.

D’autres investissements sont peut-être à venir. Au cours des dernières années, le NIAID et la Biomedical Advanced Research and Development Authority américaine ont tous deux donné la priorité au développement d’un vaccin universel, et la Fondation Bill &Melinda Gates s’est associée à des organisations gouvernementales et non gouvernementales pour former le Global Funders Consortium for Universal Influenza Vaccine Development.

Raising the bar

Les vaccins en cours de développement promettent une protection beaucoup plus large que les vaccins saisonniers actuels, mais sont loin d’être véritablement universels. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) voit toujours une valeur considérable dans ces vaccins, et a appelé à un vaccin qui prévient la maladie grave de toutes les formes de grippe A d’ici 2027, ce qui permettrait d’éviter les pandémies. Mais M. Krammer fait remarquer que les infections par la grippe saisonnière B peuvent également faire de nombreuses victimes, et M. Palese et lui-même ont axé leurs travaux sur une véritable universalité. « Je pense que l’OMS place la barre trop bas », déclare Palese. « Nous devrions vraiment essayer de viser haut. »

La protection universelle n’implique pas nécessairement l’élimination de toute trace du virus de la grippe, mais simplement une immunité suffisante pour minimiser les symptômes de l’infection. Même pour atteindre cet objectif plus modeste, il faudra probablement une attaque sur plusieurs fronts. « Les anticorps souches contribuent à la protection mais ne sont probablement pas suffisants pour une protection très puissante », déclare M. Crowe. « Ils ne seraient qu’une partie du dispositif ».

En effet, Gilbert explore le potentiel d’un assaut immunologique plus large qui fusionne le vaccin à souches chimériques du groupe Mount Sinai avec la technique de la vaccine de son équipe. « Au moins chez les souris, dit-elle, la combinaison de ces deux approches était meilleure que l’une ou l’autre seule. »

Une meilleure compréhension du système immunitaire humain et de sa réponse à l’infection pourrait informer des stratégies de vaccination plus intelligentes. En mai 2019, les National Institutes of Health américains ont accordé 35 millions de dollars à une équipe internationale de chercheurs pour établir le profil de l’immunité des jeunes enfants dans les années qui suivent leur première exposition à la grippe, fournissant ainsi les connaissances les plus approfondies à ce jour sur le processus d’imprégnation.

Leurs résultats pourraient aider les concepteurs de vaccins à déterminer la meilleure façon de recâbler le système immunitaire tant qu’il reste malléable. Et cela, dit Crowe, pourrait changer la donne. « Vous pourriez envisager de faire une vaccination universelle comme première exposition, avec une empreinte bénéfique pour le reste de votre vie », dit-il.