La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est la neuropathie motrice et sensorielle héréditaire la plus fréquente. La forme axonale de la maladie est désignée sous le nom de « CMT de type 2 » (CMT2). Bien que quatre loci connus pour être impliqués dans le CMT2 autosomique dominant aient été cartographiés jusqu’à présent (sur 1p35-p36, 3q13.1, 3q13-q22 et 7p14), aucun gène causal n’est encore connu. Une grande famille russe atteinte de CMT2 a été découverte dans la République de Mordovie (Russie). Les membres affectés présentaient le phénotype typique du CMT2. En outre, plusieurs patients souffraient d’hyperkératose, bien que l’association, le cas échéant, entre les deux troubles ne soit pas claire. La liaison avec les loci CMT déjà connus (CMT1A, CMT1B, CMT2A, CMT2B, CMT2D, et un certain nombre d’autres loci liés au CMT) a été exclue. Le dépistage génomique a permis de localiser le locus de la maladie dans cette famille sur le chromosome 8p21, dans un intervalle de 16 cm entre les marqueurs D8S136 et D8S1769. Un microsatellite de la région 5′ du gène de la lumière des neurofilaments (NF-L) a permis d’obtenir un score maximal de 5,93 à deux points du LOD. Les protéines neurofilamentaires jouent un rôle important dans la structure axonale et sont impliquées dans plusieurs troubles neuronaux. Le dépistage de mutations dans le gène NF-L et dans le gène neurofilament-medium (NF-M), étroitement lié, chez les membres de la famille affectés, a révélé la seule altération de l’ADN liée à la maladie : une transversion A998C dans le premier exon de NF-L, qui convertit un acide aminé Gln333 conservé en proline. Cette altération n’a pas été trouvée dans 180 chromosomes normaux. Vingt patients CMT2 non apparentés, ainsi que 26 autres présentant une forme indéterminée de CMT, ont également été dépistés pour des mutations dans NF-L, mais aucune mutation supplémentaire n’a été trouvée. Il est suggéré que Gln333Pro représente une mutation rare causant la maladie, qui entraîne le phénotype CMT2.