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Cloning

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Cadrage de la question

La plupart des clonages – le processus de fabrication d’une réplique génétique exacte d’une cellule, d’un tissu ou d’un organisme – se produisent naturellement. Lorsque l’ovule fécondé se divise pour la première fois, il arrive que chaque cellule fille forme des embryons distincts. Résultat : de vrais jumeaux, chacun étant un clone de l’autre. Les organismes qui se reproduisent de manière asexuée, comme les pucerons, les crevettes saumâtres, les levures et les bactéries, sont des clones. L’horticulture utilise le terme clone pour une forme de propagation qui consiste à découper une plante en morceaux qui sont utilisés pour faire pousser des centaines ou des milliers de plantules identiques.

Le clonage scientifique reprend là où la nature s’arrête. Le clonage génétique, ou moléculaire, fait des copies de gènes ou de segments d’ADN. Ils peuvent être utilisés pour créer des colonies de bactéries ou de virus génétiquement modifiés, qui peuvent produire des médicaments et des vaccins. Les méthodes de culture en laboratoire permettent de cloner une seule cellule en une population de cellules, comprenant un nombre illimité de descendants identiques. Diverses techniques permettant de faire des copies d’animaux entiers sont appelées clonage reproductif. Enfin, il existe la reprogrammation, dans laquelle les gènes des cellules adultes sont réinitialisés à un état embryonnaire. L’espoir est que ces cellules puissent aider les scientifiques à comprendre les mécanismes des maladies génétiques et à créer des thérapies à base de cellules souches pour les maladies et les blessures qui sont génétiquement adaptées à chaque patient. A ce jour, aucune thérapie de ce type n’existe.

Les technologies de clonage sont des outils essentiels ; sans elles, la biologie moderne relèverait encore de la science-fiction. Le clonage a conduit à des dizaines de médicaments importants et à des thérapies nouvellement développées, comme l’insuline humaine, l’interféron pour combattre les infections virales, et les facteurs de croissance du sang comme l’érythropoïétine pour générer de nouveaux globules rouges.

Les débats éthiques autour du clonage pivotent sur plusieurs questions. Une méthode controversée de clonage – le transfert de noyaux de cellules somatiques (TNCS) – implique la production d’un blastocyste de deux à quatre jours (un embryon préimplantatoire), dont les cellules sont ensuite prélevées pour créer une lignée de cellules souches embryonnaires – un processus qui détruit l’embryon. Une autre préoccupation concerne ce qui pourrait être fait avec ces embryons avant de dériver une lignée de cellules souches. Étant donné que la technique emploie certaines des méthodes de culture utilisées par les cliniques de fécondation in vitro, certains craignent qu’un embryon humain cloné puisse être transféré à une femme, ce qui pourrait donner naissance à un bébé. Et l’expérience du clonage reproductif animal suggère des problèmes éthiquement plus troublants – l’implantation précoce de ces clones entraîne toujours leur mort et provoque souvent la mort ou la morbidité de la mère. Avec le clonage qui implique des embryons humains, une autre préoccupation encore est de s’assurer que le processus d’obtention d’ovules humains pour la recherche implique un consentement éclairé approprié de la part des donneurs.

Vue d’ensemble historique et scientifique

Comment l’embryon contrôle-t-il le développement par l’expression génétique, le processus par lequel les gènes s’activent et se désactivent ? Une cellule plus ancienne ou différenciée sur le plan du développement pourrait-elle voir ses gènes réinitialisés à une version antérieure d’elle-même en étant placée dans un embryon ?

Les chercheurs se sont penchés sur ces questions pour la première fois dans les années 1950 (voir l’encadré « Jalons du clonage et des cellules souches : une chronologie »). Un noyau d’un ovule de grenouille non fécondé a été retiré en l’aspirant avec une aiguille creuse très fine appelée micropipette. De la même manière, un noyau a été prélevé d’une cellule à l’intérieur d’un embryon de grenouille en développement. En l’injectant dans l’œuf vide, le processus d’embryogenèse a commencé. Ce processus a rarement donné naissance à des têtards, dont quelques-uns sont devenus des grenouilles. Il s’agissait de la première version du transfert de noyau, la technique de clonage dans laquelle un noyau sans cellule est inséré dans une cellule sans noyau. La preuve du pouvoir de l’œuf à reprogrammer les gènes était un résultat important, et la recherche s’est déplacée vers les mammifères.

Jusqu’à l’apparition de Dolly, une brebis clonée, la plupart des clones animaux résultaient de noyaux prélevés directement sur des embryons. Ian Wilmut, un chercheur écossais, a inséré une cellule somatique prélevée sur le pis d’une brebis de six ans dans un ovule de brebis non fécondé dont les chromosomes avaient été retirés. Après la procédure, les protéines du cytoplasme de l’ovule ont reprogrammé les instructions de développement contenues dans l’ADN. Les gènes sont passés de leur « programme de cellule mammaire » entièrement différencié à un programme qui a produit un bébé mouton. Cette méthode est extrêmement inefficace pour produire une progéniture, probablement parce que le cytoplasme de l’œuf n’a pas le temps de reprogrammer correctement tous les gènes de la cellule du pis vers un état pluripotent. Plus de 99 % de ces clones meurent après l’implantation. En outre, les animaux fabriqués de cette manière ne sont pas de véritables clones génétiques. L’ovule contient du matériel génétique en dehors des chromosomes dans des organelles appelées mitochondries. L’organisme ou la lignée cellulaire qui en résulte est un clone au niveau chromosomique, mais possède un mélange de gènes mitochondriaux.

La même méthode utilisée pour produire un clone animal – le TNCS – pourrait théoriquement être utilisée pour fabriquer une lignée clonée de cellules humaines ayant une correspondance génétique proche de toute personne qui en aurait besoin. Le noyau d’une cellule donneuse serait inséré dans un ovule dépourvu de son noyau. Ensuite, comme dans le clonage animal, l’ovule se diviserait, et un embryon pourrait être cultivé jusqu’au stade de blastocyste et voir sa lignée de cellules souches prélevée.

Un autre espoir est que les lignées de cellules reprogrammées réalisées par TNCS pourraient être des outils puissants pour étudier la base génétique du développement et des maladies humaines, ainsi que pour la découverte de médicaments. Dans le scénario le plus optimiste, le clonage pourrait produire un approvisionnement à vie de cellules souches thérapeutiques génétiquement appariées à un patient et, par conséquent, présentant un risque minimal de rejet immunitaire. Malheureusement, les mésappariements mitochondriaux entraînent généralement un rejet immunitaire, bien qu’à un rythme plus lent que lorsque les gènes chromosomiques sont également non appariés. Comme dans d’autres dimensions de la recherche sur les cellules souches, la promesse des cellules souches thérapeutiques s’est avérée difficile à réaliser en raison d’obstacles moraux et techniques.

Ces difficultés ont été mises en évidence avec le scandale des cellules souches en Corée du Sud. Une équipe de recherche a annoncé en 2004 et 2005 qu’elle avait établi, par transfert nucléaire de cellules somatiques, les premières lignées de cellules souches embryonnaires humaines spécifiques à un patient. De plus, les chercheurs affirmaient avoir réalisé le clonage avec une efficacité stupéfiante, dissipant les craintes que des centaines ou des milliers d’œufs humains soient nécessaires. Il a été révélé par la suite que des milliers d’ovules avaient effectivement été utilisés, et que certains avaient été obtenus dans des circonstances douteuses auprès de femmes travaillant dans les laboratoires. Les lignées elles-mêmes n’ont pas été fabriquées par SCNT ; elles provenaient de parthénotes – des œufs traités d’une manière qui les amène à se diviser sans être fécondés – ou peut-être directement d’embryons FIV.

Cette fraude a alimenté les efforts pour trouver des substituts non controversés aux cellules humaines clonées. Tout d’abord, des expériences dans lesquelles des cellules souches somatiques et embryonnaires ont été fusionnées ont réussi à reprogrammer les gènes du noyau de la cellule somatique. Cela signifie que les gènes exprimés dans les cellules embryonnaires les rendent pluripotentes, c’est-à-dire capables de fabriquer n’importe quelle cellule ou n’importe quel tissu du corps. Plus récemment, les chercheurs ont reprogrammé des cellules de la peau avec des sous-ensembles de ces gènes embryonnaires en les introduisant avec des vecteurs du virus de la leucémie de la souris. Ces expériences permettent de créer des lignées cellulaires présentant des qualités embryonnaires (voir chapitre 34, « Cellules souches »). Ces lignées, appelées cellules souches pluripotentes induites (iPS), expriment des marqueurs et des gènes indicatifs des cellules souches embryonnaires ; elles possèdent également la capacité de se redifférencier en types de cellules adultes. Si elles s’avèrent être équivalentes aux cellules embryonnaires, elles pourraient, en principe, remplacer le transfert nucléaire comme moyen de générer des lignées pluripotentes correspondant génétiquement à un patient. Étant donné que les chromosomes et les mitochondries proviennent de la cellule induite, les cellules iPS correspondent mieux que les cellules souches issues du TNCS. Bien que plusieurs laboratoires aient maintenant produit des lignées iPS humaines, des expériences avec des cellules iPS de souris montrent que les gènes et les vecteurs qui les portent provoquent des cancers. L’élimination de ces oncogènes est un objectif de nombreux laboratoires de reprogrammation.

Logiciel des cellules souches

Blastocyste – Chez les humains, un embryon de deux à quatre jours, à peu près du diamètre d’un cheveu humain.

Embryon – Un stade précoce du développement humain. Les textes médicaux décrivent le développement embryonnaire comme un processus graduel, qui commence lorsque le blastocyste se fixe à l’utérus et se termine huit semaines plus tard, lorsque les organes commencent à se former.

Différenciation – Processus par lequel les cellules souches fabriquent d’autres types de cellules et de tissus dans le corps.

Cellule souche – Cellule qui a la capacité de faire de nouvelles copies d’elle-même et de se différencier.

Cellule somatique – Cellule différenciée du corps, comme une cellule de la peau ou de l’intestin.

Cellules souches pluripotentes induites (iPS) – Cellules souches dérivées de cellules somatiques après transfert de gènes de reprogrammation prélevés sur des cellules souches embryonnaires. Les cellules présentent une pluripotence, ou la capacité de se copier et de se transformer en différents types de cellules.

Reprogrammation – Mécanismes moléculaires et chimiques à l’œuvre dans les expériences de TNCS et de cellules iPS qui réinitialisent les gènes des cellules différenciées (comme les cellules de la peau) à un état embryonnaire.

Transfert nucléaire de cellules somatiques (TNCS) – Également appelé transfert nucléaire. Étape technique au cours de laquelle le noyau d’une cellule somatique (contenant le matériel génétique) est retiré et transféré dans un ovule sans noyau.

Clonage thérapeutique – Terme populaire désignant l’application prévue du TNCS pour fabriquer des lignées de cellules souches embryonnaires génétiquement appariées pour des thérapies.

Considérations bioéthiques

Le transfert nucléaire est une perturbation grossière d’un processus biologique délicat et à peine compris. La plupart des animaux clonés meurent pendant la gestation et, en raison de placentas anormaux ou de fœtus anormalement grands, peuvent tuer la mère porteuse. Parmi les quelques clones reproducteurs qui survivent, beaucoup sont en mauvaise santé, très probablement en raison de l’échec de la reprogrammation. Les anomalies du squelette et l’arthrite sont courantes, tout comme les organes malformés, les troubles circulatoires, les problèmes respiratoires et le dysfonctionnement du système immunitaire. Les animaux clonés souffrent souvent d’un poids anormalement élevé ou faible à la naissance. Pour ces seules raisons, tenter de cloner un être humain serait clairement contraire à l’éthique. Par conséquent, tous les grands organismes éthiques et scientifiques nationaux et internationaux condamnent le clonage humain.

Cependant, même si le clonage humain pouvait être réalisé de manière aussi sûre que la FIV, les avis sur l’opportunité de l’autoriser sont partagés. Refuserait-on à un couple infertile la possibilité d’avoir un enfant cloné ? Existe-t-il d’autres raisons personnelles et privées pour que les humains clonent un être cher perdu, et devrions-nous leur refuser cette possibilité ? Les critiques soutiennent que le clonage à des fins de recherche peut conduire à une pente glissante – le fait de cautionner le processus à des fins de recherche pourrait éventuellement conduire à le tolérer à des fins de reproduction. Le clonage de bébés crée également une vie sans reproduction sexuelle, ce qui, selon certains, porte atteinte à une dimension vitale de l’humanité.

Ces arguments sont basés sur un monde imaginé sans contrôles ou équilibres sociétaux invoqués par un consensus moral contre la pratique du clonage humain – les mêmes pressions qui condamnent le traitement non éthique des sujets humains dans la recherche clinique ou le paiement des organes utilisés dans les procédures de transplantation. Lorsqu’il sera clair qu’une lignée de cellules souches peut fabriquer tous les tissus, nous aurons certainement la responsabilité morale d’utiliser cette lignée de cellules pour comprendre les maladies. Ces cellules pourraient aussi, à terme, fournir des thérapies et des remèdes. Les justifications morales reposent sur le principe positif de la bienfaisance : la recherche peut réduire la souffrance humaine due au vieillissement, aux blessures et aux maladies, en particulier pour ceux qui peuvent avoir une très courte fenêtre d’opportunité de traitement.

Les contraintes de ressources rejoignent les restrictions de financement comme obstacles majeurs à la production de lignées de cellules souches humaines par reprogrammation nucléaire des cellules somatiques. La technologie actuelle nécessite l’utilisation de milliers d’ovules humains excédentaires ou donnés. La procédure de prélèvement des ovules est invasive et n’est pas sans risque pour les femmes, ce qui soulève des inquiétudes quant à l’obtention d’un consentement éclairé adéquat. La question de savoir si les femmes doivent être rémunérées pour le retrait de leurs ovules fait l’objet d’un vif débat parmi les spécialistes de l’éthique et des politiques ; les directives nationales et étatiques interdisent de payer les femmes pour leurs ovules au-delà des dépenses raisonnables liées à la procédure clinique. D’autres soulignent les incohérences de la politique sociale qui permet aux femmes de vendre leurs ovules à des fins de reproduction. Néanmoins, la recherche utilisant des œufs humains et de primates peut améliorer considérablement l’efficacité de la reprogrammation et, contrairement à la création de cellules iPS, le transfert nucléaire n’implique pas l’introduction de gènes de cancer.

Questions juridiques et politiques

Les États-Unis sont la seule nation menant des recherches sur les cellules souches embryonnaires humaines qui n’a pas de loi fédérale interdisant le clonage reproductif humain. Ce fait incongru découle des querelles législatives au Congrès depuis 2001. Les opposants à la recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines ont introduit des mesures qui criminaliseraient à la fois le clonage reproductif humain et la production de telles lignées par transfert nucléaire. Ces questions étroitement liées ont empêché une règle majoritaire contre le clonage reproductif qui aurait été facilement adoptée dans d’autres pays. Le vide dans la politique fédérale a conduit à une multitude de lois d’État, dont certaines sont permissives et d’autres restrictives. Elle conduit également à des dilemmes frontaliers (en limitant le mouvement des ovules et des lignées clonées des États permissifs aux États restrictifs et vice versa) et, au Dakota du Sud et au Michigan, à la menace d’emprisonnement et d’autres sanctions pour les chercheurs. L’environnement réglementaire est incertain dans la majorité des États qui sont soit silencieux sur le clonage, soit ont des lois qui considèrent les embryons de FIV donnés séparément des embryons faits à des fins de recherche, y compris les embryons faits par transfert nucléaire.

Ce qui est perdu dans la discussion sur les restrictions de financement des cellules souches embryonnaires humaines est une interdiction fédérale de longue date sur le financement de la recherche sur les embryons en général, une action législative qui a balayé des questions essentielles sur l’infertilité, la médecine de la reproduction et le diagnostic prénatal hors de portée de nombreux cliniciens et scientifiques américains. Tout comme les controverses politiques entourant l’avortement et les technologies de reproduction assistée sont utilisées comme procurations pour les restrictions sur la recherche sur les cellules souches embryonnaires, les lignées fabriquées par transfert nucléaire sont vraisemblablement liées par les mêmes interdictions que les embryons congelés, malgré les comités d’éthique nationaux et les groupes consultatifs tels que la National Academy of Sciences qui recommandent la poursuite de la recherche.

Que nous réserve l’avenir ?

L’avenir de la recherche sur le clonage est confronté à au moins quatre grandes questions scientifiques et politiques.

• Quelles sont les différences génétiques entre les lignées de cellules embryonnaires standard, les lignées de cellules clonées et les lignées de cellules directement reprogrammées ? La compréhension de ces différences nous aidera à comprendre la cause et la progression des maladies, des troubles du développement et des échecs de la reproduction.
• Les lignées de cellules souches pluripotentes induites exemptes de risque de cancer éclipseront-elles le transfert nucléaire comme méthode pour générer des lignées spécifiques à une maladie (et éventuellement à un patient) ?
• Les changements politiques à Washington lèveront-ils les restrictions de financement pour la recherche sur les cellules souches embryonnaires et le clonage, et auront-ils un impact sur les restrictions de longue date sur la recherche sur les embryons ?
• Les technologies sont disséminées dans un paysage plat causé par la mondialisation. Les différences de lois, de politiques et de cadres éthiques normatifs entraînent des gradients dans l’accès aux matériaux de recherche, aux découvertes et aux traitements. À l’avenir, où se situeront les États-Unis parmi les nations qui cherchent à réaliser tout le potentiel de recherche et thérapeutique du clonage ?

Christopher Thomas Scott est chercheur principal au Center for Biomedical Ethics de l’université de Stanford et Irving L. Weissman, MD, est professeur à l’université de Stanford.

Christopher Thomas Scott et Irving L. Weissman, « Cloning, » in From Birth to Death and Bench to Clinic : The Hastings Center Bioethics Briefing Book for Journalists, Policymakers, and Campaigns, ed. Mary Crowley (Garrison, NY : The Hastings Center, 2008), 25-30.

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