Résumé et introduction
Abstract
But : Évaluer la sécurité à long terme du rituximab dans notre cohorte de 173 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par rituximab et suivis pendant plus d’un an.
Matériel & Méthodes : Étude rétrospective des effets indésirables, notamment les réactions à la perfusion, la neutropénie, l’hypogammaglobulinémie, les infections, les tumeurs malignes et le développement d’affections auto-immunes.
Résultats : L’analyse de la sécurité est basée sur 768,4 années-patients d’observation. Quatre patients ont eu un épisode de neutropénie à début précoce ; neuf patients ont eu une neutropénie à début tardif, bien que seulement deux aient été sévères ; 27 % des patients de la cohorte ont eu des infections respiratoires ; 25 % ont eu des déterminations d’IgM basses ; et 24 % ont eu des déterminations d’IgG basses.
Conclusion : Le suivi à long terme des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous traitement par rituximab a montré des profils d’efficacité et de sécurité similaires à ceux des essais cliniques. L’incidence de l’hypogammaglobulinémie a augmenté après plusieurs cycles et pourrait contribuer à des infections répétées et constituer un facteur limitant pour les futurs cycles de traitement, bien que la plupart des patients soient restés stables malgré de faibles taux d’immunoglobulines.
Introduction
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune systémique avec une atteinte articulaire et extra-articulaire. Le rôle des cellules B dans la pathogenèse de la maladie, en particulier les rôles possibles en tant que cellules présentatrices d’antigènes et en tant que précurseurs des cellules productrices d’auto-anticorps (plasmocytes), a regagné en importance ces dernières années suite au succès de la thérapie de déplétion des cellules B.
Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal chimérique anti-CD20, qui a été autorisé pour le lymphome non hodgkinien à cellules B CD20+ en 1997. Il a été utilisé pour la première fois pour la PR dans une étude ouverte menée auprès de cinq patients à partir de 1998. La première étude randomisée, en double aveugle et contrôlée, confirmant son efficacité et sa sécurité, a été publiée en 2004. Des essais cliniques ultérieurs (REFLEX et DANCER) ont été publiés en 2006, confirmant tous deux les profils d’efficacité et de sécurité montrés précédemment.
L’antigène CD20 est exprimé par toutes les cellules de la lignée des cellules B, à l’exception des précurseurs précoces (cellules souches et cellules pro-B) et des plasmocytes différenciés en phase terminale. On pense que le RTX épuise les cellules B principalement par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et médiée par le complément. La liaison directe entraîne également l’apoptose in vitro, mais on ne connaît pas l’importance de l’apoptose in vivo, en particulier dans la déplétion des cellules B normales. Une cure de RTX à dose standard entraîne une déplétion importante des cellules B. Cependant, le degré de déplétion des cellules B est très variable. Cependant, le degré de déplétion dans le sang périphérique et dans la synovie varie d’un individu à l’autre et il est probable qu’il en soit de même pour la déplétion dans d’autres tissus. Le RTX a une demi-vie prolongée, et chez de nombreux patients, le RTX libre peut encore être détecté dans le sérum 3 mois après un traitement. Le repeuplement du sang périphérique commence généralement 6 à 9 mois après le traitement, mais la vitesse de récupération du nombre de cellules B varie selon les patients. Chez certains patients, on peut observer des nombres normaux au moment où la repopulation est détectée pour la première fois, tandis que chez d’autres, le nombre de cellules B peut rester en dessous de la normale pendant plusieurs mois, voire plusieurs années. La repopulation qui suit la déplétion par le RTX récapitule dans une certaine mesure l’ontogenèse des cellules B, comme on l’observe après une greffe de moelle osseuse. Au début, la repopulation est principalement constituée de cellules B naïves, dont beaucoup ont un phénotype immature, et la récupération des sous-ensembles de mémoire est plus lente. Le délai de repeuplement après le traitement dépend probablement de la clairance du médicament et de la capacité individuelle de régénération de la moelle osseuse. Bien que les taux d’immunoglobulines restent généralement dans la fourchette normale après un traitement par RTX, des traitements répétés (si nécessaire pour un contrôle durable de la maladie) peuvent entraîner une hypogammaglobulinémie. Cela concerne le plus souvent les IgM et moins fréquemment les IgG. Les IgA ne sont généralement pas affectées.
Les rapports publiés d’essais cliniques randomisés ne comprennent généralement les résultats de sécurité que pour les 6 à 12 premiers mois après le début du traitement. Bien qu’un cycle de traitement par RTX puisse conduire à un contrôle durable des symptômes de la PR pendant plusieurs mois, voire quelques années, les symptômes finissent par réapparaître et il est nécessaire de répéter ou de modifier le traitement. La recherche d’un contrôle optimal de l’activité de la maladie a conduit à l’utilisation de cycles répétés de RTX selon différents schémas qui incluent un traitement par cible, avec un retraitement à intervalles de 6 mois si la maladie est toujours active ou aux premiers signes de récidive ou d’aggravation de l’activité de la maladie. Le RTX n’est pas un traitement anticytokine comme le sont la plupart des autres produits biologiques utilisés dans le traitement de la PR, et il existe des preuves qu’il peut avoir des effets prolongés sur le système immunitaire. Par conséquent, il est nécessaire d’effectuer un suivi prolongé des patients atteints de PR traités par des cures répétées de RTX et également des patients atteints de PR qui ont arrêté le RTX et sont passés à d’autres traitements afin de continuer à évaluer son profil de sécurité à long terme.
Des résultats antérieurs de l’étude observationnelle de cohorte de l’University College London (Londres, Royaume-Uni) de patients atteints de PR traités par RTX ont été publiés en 2007. Ils suggéraient que les événements graves n’augmentaient pas avec le temps. Les dernières informations provenant d’essais cliniques internationaux randomisés et de leurs phases d’extension en ouvert recueillent des données sur l’expérience à long terme, concluant que le traitement reste bien toléré et que les événements indésirables graves restent stables au fil du temps et des traitements répétés. Cependant, d’autres données d’expérience en vie réelle (basées sur des registres et des études observationnelles de cohorte) sont nécessaires pour fournir d’autres données à long terme, en particulier sur son utilisation chez les patients présentant des comorbidités ou des caractéristiques de la maladie qui conduiraient à leur exclusion des essais cliniques internationaux randomisés. Dans l’article suivant, l’objectif est de rapporter notre expérience à long terme avec le RTX, y compris les données de suivi pendant plus de 10 ans et une revue de la littérature disponible sur la sécurité à long terme du RTX dans le traitement de la PR.