Généralités (y compris preuves d’efficacité)
Un traitement efficace de la maladie coronarienne nécessite une variété d’objectifs distincts : contrôler l’angine symptomatique, diminuer les événements indésirables associés à l’ischémie et fournir une protection vasculaire contre le processus athérosclérotique. Bien qu’il existe un certain nombre d’options thérapeutiques pour contrôler l’angine symptomatique, y compris le traitement médical à l’aide de bêtabloquants, d’inhibiteurs calciques et de dérivés nitrés et la revascularisation coronaire, un nombre important de patients peuvent bénéficier d’un mécanisme d’action thérapeutique différent de ceux associés au traitement antiangineux traditionnel.
La ranolazine et l’ivabradine sont des médicaments antiangineux plus récents et non traditionnels utilisés pour le traitement de l’angine symptomatique dans le cadre d’une cardiopathie ischémique chronique et stable. La ranolazine est approuvée aux États-Unis et en Europe comme traitement de première intention et comme traitement d’appoint en plus du traitement médical standard. L’ivabradine est approuvée en Europe mais pas aux Etats-Unis pour le moment.
Ranolazine
La Ranolazine est un inhibiteur sélectif du courant sodique tardif. En bloquant le courant sodique tardif pendant l’ischémie, le médicament inhibe la surcharge calcique subséquente dans le myocyte qui est normalement une caractéristique d’une cellule ischémique. Dans les cellules ischémiques non traitées, la surcharge calcique entraîne une activation diastolique des protéines contractiles, puis une contraction tonique et une augmentation de la consommation d’énergie dans un myocyte déjà appauvri en énergie. Ainsi, la ranolazine diminue la tension diastolique.
La ranolazine a été étudiée dans plusieurs contextes chez des patients souffrant d’angine chronique stable. La ranolazine en monothérapie a été comparée à un placebo dans l’essai MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina) et elle a augmenté la durée totale de l’exercice, le temps d’apparition de l’angine pendant l’exercice et le temps d’apparition d’une dépression du segment ST de 1.Dans l’essai Combination Assessment of Ranolazine in Stable (CARISA), la ranolazine a été utilisée dans le cadre d’un régime multi-médicamenteux pour contrôler l’angine et améliorer la capacité d’exercice chez les patients présentant une maladie stable. Les patients ont été traités par la ranolazine ou un placebo en plus de l’aténolol ou d’un inhibiteur calcique, et la ranolazine a été associée à une augmentation du temps d’exercice et à des périodes d’exercice plus longues jusqu’à l’apparition des symptômes.
Ces changements étaient indépendants du produit taux-pression, ce qui est cohérent avec le fait que le médicament a un mécanisme d’action différent par rapport aux agents précédents. Dans l’étude ERICA (Evaluation of Ranolazine in Chronic Angina), les patients ont été traités par la ranolazine ou un placebo sur un fond de traitement par amlodipine (avec ou sans nitrates à action prolongée). Les patients traités par la ranolazine ont eu significativement moins d’épisodes angineux chaque semaine que ceux traités par un placebo.
La ranolazine a également été étudiée dans le cadre du syndrome coronarien aigu sans infarctus du myocarde du segment ST dans l’essai MERLIN-TIMI 36, dans lequel les patients ont été randomisés entre la ranolazine et un placebo pour la prévention secondaire des événements ischémiques. L’analyse primaire de l’essai n’a pas montré de bénéfice significatif de la ranolazine dans la prévention d’un composite de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde ou d’ischémie récurrente, mais la ranolazine a exercé un effet bénéfique significatif dans la réduction des événements ischémiques récurrents.
Ivabradine
L’ivabradine est un nouveau médicament antiangineux également destiné au traitement des patients atteints de maladie coronarienne stable. C’est un inhibiteur de l’I
f (« funny current ») et il agit en réduisant la fréquence cardiaque selon un mécanisme distinct de celui des bêta-bloquants ou des inhibiteurs calciques.
Chez les patients souffrant d’angine de poitrine stable, l’ivabradine a été comparée à l’aténolol en monothérapie antiangineuse dans l’International Trial on the Treatment of Angina with Ivabradine Versus Atenolol (INITIATIVE). Dans cette étude, l’ivabradine s’est avérée non inférieure à l’aténolol en ce qui concerne la durée de l’exercice, le délai de limitation de l’angor et le délai d’apparition de l’angor.
Dans l’essai Efficacy and Safety of Ivabradine on Top of Atenolol in Stable Angina Pectoris (ASSOCIATE), le traitement combiné avec l’ivabradine ou un placebo ajouté à l’aténolol à une dose fixe de 50 mg par jour a été associé à une amélioration significative de la durée de l’exercice, du délai d’apparition de l’angor et du seuil ischémique par rapport à l’aténolol seul. Il n’est pas clair si une augmentation de la dose d’aténolol aurait amélioré de façon similaire la performance à l’exercice comme cela a été observé en ajoutant l’ivabradine au régime.
L’évaluation de la morbidité-mortalité de l’inhibiteur If ivabradine chez les patients atteints de maladie coronaire et de dysfonctionnement ventriculaire gauche (BEAUTIFUL) a démontré que l’ivabradine chez les patients atteints de maladie coronaire stable, de dysfonctionnement ventriculaire gauche (FE <40%) et d’une fréquence cardiaque supérieure à 70 bpm, n’était pas associée à une diminution du critère d’évaluation principal de l’étude, un composite de décès cardiovasculaire, d’hospitalisation pour infarctus aigu du myocarde ou d’insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée, par rapport à un placebo, mais elle était associée à une diminution des infarctus du myocarde et des événements de revascularisation coronaire.
Différences entre les médicaments de la classe
Les agents antiangineux traditionnels sont efficaces en optimisant l’équilibre entre l’offre et la demande d’oxygène myocardique. L’extraction d’oxygène par le myocarde étant maximale au repos, le seul mécanisme permettant d’améliorer l’équilibre entre l’offre et la demande d’oxygène a été de réduire les déterminants de la demande d’oxygène du myocarde.
Ceci peut être obtenu par plusieurs mécanismes, notamment la diminution de la fréquence cardiaque, la diminution de la postcharge ou de la pression artérielle, la diminution de la contractilité myocardique ou la diminution de la précharge. Les bêta-bloquants diminuent la fréquence cardiaque, la contractilité et ont une certaine efficacité dans la réduction de la pression artérielle.
Les nitrates diminuent la précharge et augmentent la vasodilatation coronarienne, mais n’ont aucun effet sur la fréquence cardiaque ou la contractilité myocardique. Les inhibiteurs calciques de type dihydropyridine diminuent la pression artérielle et renforcent la vasodilatation coronarienne, mais peuvent augmenter la contractilité et la fréquence cardiaque en raison de l’activation des réflexes sympathiques. Les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques diminuent la fréquence cardiaque et la pression artérielle, et renforcent la vasodilatation coronarienne et, à un moindre degré, diminuent la contractilité myocardique.
La ranolazine semble agir en améliorant le débit sanguin régional dans les zones d’ischémie myocardique, un mécanisme d’action différent par rapport aux antiangineux traditionnels, et elle exerce peu d’effet sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle.
L’ivabradine agit en diminuant la fréquence cardiaque par son action sur If et n’a aucun effet sur la pression artérielle ou la contractilité.
Administration
Ranolazine est disponible sous forme de comprimé oral à libération prolongée. La demi-vie du comprimé est d’environ 7 heures. Le médicament est généralement commencé à une dose de 500 mg deux fois par jour et peut être titré jusqu’à 1 000 mg deux fois par jour.
L’ivabradine est administrée par voie orale à 5 ou 7,5 mg deux fois par jour, en fonction de la réduction de la fréquence cardiaque.
Action pharmacologique
La ranolazine agit par un mécanisme différent des antiangineux traditionnels. Au lieu d’agir sur l’équilibre entre l’offre et la demande d’oxygène, mécanisme d’action des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques et des nitrates, la ranolazine est un inhibiteur sélectif du courant sodique tardif.
En bloquant le courant sodique tardif pendant l’ischémie, le médicament inhibe la surcharge calcique à l’intérieur du myocyte qui est normalement une caractéristique d’une cellule ischémique. Dans les cellules ischémiques non traitées, la surcharge calcique entraîne l’activation diastolique des protéines contractiles, puis une contraction tonique et une augmentation de la consommation d’énergie dans un myocyte déjà appauvri en énergie. Ainsi, la ranolazine diminue la tension diastolique au cours de l’ischémie.
L’Ivabradine agit sur le If (ou courant dit « drôle »), qui est fortement exprimé dans les tissus du nœud sinusal. If est un courant entrant mixte Na+-K+ activé par l’hyperpolarisation et modulé par le système nerveux autonome. Il régule l’activité du stimulateur cardiaque dans le nœud sinusal. L’ivabradine inhibe If de manière dose-dépendante, entraînant ainsi des réductions de la fréquence cardiaque plus importantes à des doses plus élevées.
Indications et contre-indications
La Ranolazine a été approuvée par la Food and Drug Administration américaine en 2006 pour le traitement de l’angine chronique stable. Elle est approuvée pour une utilisation soit en tant que thérapie primaire, soit en tant que thérapie combinée en plus des agents traditionnels, tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques et/ou les nitrates.
Compte tenu de l’absence de bénéfice clair sur la mortalité dans l’étude MERLIN-TIMI 36, la ranolazine ne doit pas être utilisée comme traitement de routine des patients après un infarctus du myocarde sans segment ST. La ranolazine n’ayant pas d’effet majeur sur la fréquence cardiaque ou la pression artérielle, elle peut être utilisée en toute sécurité dans les scénarios cliniques où une fréquence cardiaque ou une pression artérielle basse limite l’utilisation d’autres agents antiangineux.
La ranolazine est contre-indiquée chez les patients atteints de cirrhose et chez les patients qui prennent des inhibiteurs forts (kétoconazole, clarithromycine, etc.) ou inducteurs (rifampicine, phénytoïne, etc.) du CYP3A.
L’ivabradine est indiquée dans le traitement de l’angor chronique et stable pour les patients en rythme sinusal qui ne peuvent pas prendre de bêta-bloquants ou pour les patients atteints d’angor chronique et stable qui ont un contrôle inadéquat de la fréquence cardiaque (>60 battements/min) alors qu’ils sont sous bêta-bloquants. L’utilisation de l’ivabradine a été approuvée en Europe en 2005, mais n’a pas été approuvée aux États-Unis. L’ivabradine a également été utilisée efficacement pour le traitement hors AMM de la tachycardie sinusale inappropriée.
L’ivabradine est contre-indiquée chez les patients atteints du syndrome du sinus malade et chez les patients prenant des inhibiteurs du CYP3A4.
Effets indésirables
La ranolazine est généralement bien tolérée. Les effets indésirables les plus fréquents sont les vertiges, les maux de tête, la constipation et les nausées. La ranolazine provoque un allongement très mineur, lié à la dose, de l’intervalle QTc. Dans la plus grande étude clinique sur la ranolazine, MERLIN-TIMI 36, il n’y a pas eu d’augmentation du risque de proarythmie ou de mort subite malgré un allongement mineur de l’intervalle QTc.
L’ivabradine est associée à une bradycardie significative ou à un bloc cardiaque un peu plus fréquemment qu’avec les bêta-bloquants. Environ 15% des patients présentent également des « phénomènes lumineux » ou « phosphènes » décrits par les patients le plus souvent comme des sensations de luminosité accrue dans des champs visuels entièrement maintenus. Ces sensations sont médiées par le blocage du courant Ih dans la rétine, qui est similaire au courant If dans le cœur. Ces sensations sont souvent légères et entièrement réversibles. Seule une petite proportion de patients nécessite l’arrêt du médicament.
Approches alternatives
Il existe d’autres médicaments antiangineux qui ont été utilisés pour le traitement des symptômes réfractaires chez les patients qui ne sont pas des candidats appropriés pour une revascularisation ou une titration supplémentaire du traitement médical.
La trimétazidine, un inhibiteur de l’oxydation des acides gras, augmente l’efficacité métabolique cardiaque en déplaçant le métabolisme cardiaque vers une utilisation accrue du glucose, qui est plus efficace en oxygène. La trimétazidine a été étudiée dans l’étude TRIMPOL II, qui a évalué la trimétazidine par rapport au placebo chez 426 patients atteints d’angine stable sous traitement de fond par le métoprolol.
Après 12 semaines, le traitement par la trimétazidine a permis d’améliorer la charge de travail totale, le nombre d’épisodes angineux par semaine et le délai de dépression du segment ST à l’effort. La trimétazidine n’a pas été étudiée dans des essais cliniques de phase III de grande envergure. Le médicament est disponible en Europe pour l’angine réfractaire persistant après les traitements de première ligne. Il n’est pas disponible aux Etats-Unis.
Nicorandil est un activateur des canaux potassiques disponible en Europe qui est un dilatateur artériel et veineux dont il a été démontré qu’il améliore le flux sanguin coronaire. On pense également qu’il imite le préconditionnement ischémique. Le nicorandil a été évalué dans l’essai IONA portant sur 5 126 patients souffrant d’angor chronique.
En plus d’un traitement de fond à base de bêta-bloquants, d’inhibiteurs calciques et d’IEC, il a été montré que l’ajout de nicorandil réduisait significativement le critère composite de décès coronaire, d’infarctus du myocarde non fatal ou d’hospitalisation non planifiée de 17% par rapport au placebo. On sait peu de choses sur l’utilité du nicorandil dans le traitement des symptômes de l’angine stable chronique. Le nicorandil n’est pas disponible aux États-Unis.
Le fasudil est un inhibiteur de la rho-kinase et un vasodilatateur qui a été utilisé cliniquement dans des contextes autres que le traitement de l’angine (vasospasme cérébral, déclin cognitif et hypertension pulmonaire). Il a été étudié dans le cadre d’un petit essai contrôlé par placebo sur moins de 100 patients et il a été démontré qu’il améliorait le délai d’apparition de la dépression du segment ST par rapport au placebo. Cependant, il a eu peu d’effet sur le délai d’apparition de l’angine ou sur la fréquence de l’angine. Le Fasudil n’est pas disponible pour une utilisation clinique à grande échelle.
Quelles sont les preuves/références
Chaitman, BR, Skettino, SL, Parker, JO. « Effets anti-ischémiques et survie à long terme pendant la monothérapie par la ranolazine chez les patients souffrant d’angine chronique sévère ». J Am Coll Cardiol. vol. 43. 2004. pp. 1375-1382.
Chaitman, BR, Pepine, CJ, Parker, JO. « Effets de la ranolazine avec l’aténolol, l’amlodipine ou le diltiazem sur la tolérance à l’exercice et la fréquence de l’angine chez les patients atteints d’angine chronique sévère : un essai contrôlé randomisé ». JAMA. vol. 291. 2004. pp. 309-316.
Stone, PH, Gratsianksy, NA, Blokhin, A. « Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine : The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial ». J Am Coll Cardiol. vol. 48. 2006. pp. 566-575. (Les études MARISA, CARISA et ERICA fournissent la base clinique de l’utilisation de la ranolazine comme traitement antiangineux chez les patients souffrant d’angine chronique stable.)
Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. « Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes : the MERLIN-TIMI 36 randomized trial ». JAMA. vol. 297. 2007. pp. 1775-1783. (L’essai MERLIN-TIMI 36 est le plus grand essai randomisé à évaluer la ranolazine. Il a étudié des patients après un infarctus du myocarde sans segment ST et n’a trouvé aucun avantage global sur son critère d’évaluation principal)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. « Efficacité de l’ivabradine, un nouvel inhibiteur sélectif de l’If, comparé à l’aténolol chez les patients atteints d’angor stable chronique ». Eur Heart J. vol. 26. 2005. pp. 2529-2536.
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. « Efficacité de l’inhibiteur du courant If, l’ivabradine, chez les patients atteints d’angine chronique stable recevant un traitement par bêtabloquant » : un essai randomisé de 4 mois, contrôlé par placebo ». Eur Heart J. vol. 30. 2009. pp. 540-548. (Les essais INITIATIVE et ASSOCIATE sont les deux études randomisées qui constituent la base clinique de l’utilisation de l’ivabradine dans l’angor chronique stable)
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. « Ivabradine pour les patients atteints de maladie coronarienne stable et de dysfonction systolique ventriculaire gauche (BEAUTIFUL) : un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo ». Lancet. vol. 372. 2008. pp. 807-816. (L’étude BEAUTIFUL a évalué l’ivabradine pour ses propriétés anti-ischémiques potentielles et n’a pas réussi à montrer un avantage dans la prévention d’un composite de décès cardiovasculaire, d’hospitalisation pour infarctus aigu du myocarde ou d’insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée.)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W. « Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol : results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II) ». Eur Heart J. vol. 22. 2001. pp. 2267-2274. (L’étude Trimpol II est la meilleure donnée clinique soutenant l’utilisation de la trimétazidine dans l’angine stable.)
« Effet du nicorandil sur les événements coronariens chez les patients atteints d’angine stable : l’essai randomisé Impact of Nicorandil in Angina (IONA) ». Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1269-1275. (L’IONA était une vaste étude randomisée et fournit les meilleures preuves à l’appui du nicorandil pour le traitement de l’angine stable)
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. « Efficacité et sécurité du fasudil chez les patients atteints d’angine stable : un essai de phase 2 en double aveugle, contrôlé par placebo ». J Am Coll Cardiol. vol. 46. 2005. pp. 1803-1811. (Cet essai clinique de phase 2 fournit les meilleures preuves cliniques soutenant l’utilisation du fasudil dans le traitement de l’angine stable)
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