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Le récepteur cellulaire de l’insuline aide à contrôler l’utilisation du glucose par les cellules
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Les cellules de tout le corps sont alimentées en grande partie par le glucose qui est délivré par la circulation sanguine. Un système de signalisation complexe est utilisé pour contrôler le processus, en veillant à ce que le glucose soit livré quand il est nécessaire et stocké quand il y a un surplus. Deux hormones, l’insuline et le glucagon, sont au centre de ce système de signalisation. Lorsque la glycémie baisse, les cellules alpha du pancréas libèrent du glucagon, qui stimule ensuite les cellules du foie pour qu’elles libèrent du glucose dans la circulation. En revanche, lorsque la glycémie augmente, les cellules bêta du pancréas libèrent de l’insuline, qui favorise l’absorption du glucose pour le métabolisme et le stockage. Ces deux hormones sont de petites protéines qui sont reconnues par des récepteurs à la surface des cellules.
Transduction du signal
Le récepteur de l’insuline est une grosse protéine qui se lie à l’insuline et transmet son message dans la cellule. Il comporte plusieurs parties fonctionnelles. Deux copies des chaînes de protéines se réunissent à l’extérieur de la cellule pour former le site récepteur qui se lie à l’insuline. Celui-ci est relié par la membrane à deux tyrosines kinases, représentées ici en bas. En l’absence d’insuline, elles sont maintenues dans une position contrainte, mais lorsque l’insuline se lie, ces contraintes sont relâchées. Elles commencent par se phosphoryler et s’activer mutuellement, puis phosphorylent d’autres protéines dans le réseau de signalisation à l’intérieur de la cellule. L’ensemble du récepteur étant très flexible, les chercheurs ont déterminé sa structure en plusieurs morceaux : la partie liant l’insuline est ici représentée à partir de l’entrée PDB 3loh , le segment transmembranaire à partir de 2mfr , et la tyrosine kinase à partir de 1irk .
Quand les choses vont mal
Les problèmes de signalisation de l’insuline peuvent nuire à la bonne gestion des niveaux de glucose dans le sang, conduisant à la maladie très répandue du diabète sucré. Il existe deux façons courantes pour que cela se produise. Le diabète de type I est dû à des problèmes d’insuline : dans certains cas, les cellules pancréatiques qui produisent l’insuline sont détruites par auto-immunité, et dans d’autres cas, l’insuline est mutée et inactive. Cela se produit souvent tôt dans la vie et nécessite un traitement à l’insuline pour remplacer l’insuline manquante. Le diabète de type II, quant à lui, survient le plus souvent plus tard dans la vie et est dû à une résistance acquise à l’action de l’insuline sur son récepteur. Les détails sont complexes et impliquent la phosphorylation du récepteur et de ses substrats, modifiant leur action dans la signalisation de l’insuline. L’affection est traitée en portant une attention particulière à l’alimentation, au mode de vie et aux médicaments.
La liaison de l’insuline
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Lorsque l’insuline se lie au récepteur, on pense qu’elle provoque un changement de forme qui se propage à l’intérieur de la cellule, activant les tyrosines kinases. Les détails sont encore un mystère et un domaine de recherche active. Une structure récente de l’insuline liée à une partie du récepteur (insuline représentée ici en rouge à partir de l’entrée 3w14 du PDB) apporte une nouvelle pièce au puzzle. De manière surprenante, l’insuline se lie au bord extérieur du récepteur, et ne se lie généralement qu’à un seul côté du récepteur symétrique.
Exploration de la structure
- Image
- JSmol 1
La partie tyrosine kinase du récepteur est elle-même une protéine dynamique avec de nombreuses parties mobiles. Le site actif se lie à l’ATP et l’utilise pour phosphoryler ses cibles. À l’état inactif (illustré à gauche, entrée PDB 1irk ), une boucle mobile (en turquoise vif) se lie au site actif, bloquant son action. Lorsque le récepteur est activé, plusieurs tyrosines (vertes) de cette boucle sont phosphorylées, ce qui la fait basculer hors du site actif et permet à l’ATP (magenta) d’y pénétrer (illustration de droite, entrée 1ir3 du PDB). D’autres protéines de signalisation (un petit peptide de l’une d’elles est représenté en rose) se lient alors et sont phosphorylées sur leurs acides aminés tyrosine. Pour explorer ces deux structures plus en détail, cliquez sur l’image pour obtenir un JSmol interactif.
Thèmes à approfondir
- Vous pouvez utiliser le Protein Feature View pour le récepteur de l’insuline au PDB RCSB pour déterminer quelle portion du récepteur est incluse dans chaque entrée PDB.
- Plusieurs des structures de la partie de la molécule liant l’insuline, y compris l’entrée 3loh, ont été déterminées en attachant des anticorps au récepteur et en cristallisant le complexe. Lorsque vous visualisez ces structures, veillez à ignorer les anticorps, car ils ne sont pas impliqués dans la fonction biologique de la molécule.
- Il existe de nombreuses excellentes ressources en ligne pour s’informer sur le diabète, comme la page de l’Organisation mondiale de la santé et Diapedia.
Ressources PDB-101 associées
- Plus d’informations sur le récepteur de l’insuline
- Browse Signalisation cellulaire
- Browse Diabète
- 2mfr : Q. Li, Y. L. Wong & C. Kang (2014) Structure en solution du domaine transmembranaire du récepteur de l’insuline dans des micelles détergentes. Biochimica et Biophysica Acta 1838, 1313-1321.
- S. R. Hubbard (2013) Le récepteur de l’insuline : un récepteur tyrosine kinase à la fois prototypique et atypique. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5:a008946, 1-12.
- 3w14 : J. G. Menting, J. Whittaker, M. B. Margetts, L. J. Whittaker, G. K. W. Kong, B. J. Smith, C. J. Watson, L. Zakova, E. Kletvikova, J. Jiracek, S. J. Chan, D. F. Steiner, G. G. Dodson, A. M. Brzozowski, M. A. Weiss, C. W. Ward & M. C. Lawrence (2013) How insulin engages its primary binding site on the insulin receptor. Nature 493, 241-245.
- C. W. Ward, J. G. Menting & M. C. Lawrence (2013) Le récepteur de l’insuline change de conformation de manière imprévue lors de la liaison du ligand : affiner l’image de l’activation du récepteur de l’insuline. Bioessays 35, 945-954.
- K. D. Copps & M. F. White (2012) Régulation de la sensibilité à l’insuline par la phosphorylation sérine/thréonine des protéines de substrat du récepteur de l’insuline IRS1 et IRS2. Diabetologia 55, 2565-2582.
- C. W. Ward & M. C. Lawrence (2011) Landmarks in insulin research. Frontiers in Endocrinology 2:76, 1-11.
- 3loh : B. J. Smith, K. Huang, G. Kong, S. J. Chan, S. Nakagawa, J. G. Menting, S. Q. Hu, J. Whittaker, D. F. Steiner, P. G. Katsoyannis, C. W. Ward, M. A. Weiss & M. C. Lawrence (2010) Résolution structurelle d’un élément de liaison hormonale en tandem dans le récepteur de l’insuline et ses implications pour la conception d’agonistes peptidiques. Proceedings of the National Academy of Science USA 107, 6771-6776.
- 1ir3 : S. R. Hubbard (1997) Structure cristalline de la tyrosine kinase du récepteur de l’insuline activé en complexe avec un substrat peptidique et un analogue de l’ATP. EMBO Journal 16, 5572-5581.
- 1irk : S. R. Hubbard, L. Wei, L. Ellis & W. A. Hendrickson (1994) Structure cristalline du domaine tyrosine kinase du récepteur de l’insuline humaine. Nature 372, 746-754.
Février 2015, David Goodsell
doi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2015_2