Gènes récepteurs cibles de médicaments en cardiologie
Les récepteursβ1 sont situés dans le cœur et les reins, où ils sont impliqués dans la régulation de la fréquence cardiaque, de la contractilité cardiaque et de la libération de rénine plasmatique. Les effets médiés par les récepteurs B1 contribuent de manière importante à la physiopathologie de nombreuses maladies cardiovasculaires, notamment l’hypertension, la maladie coronarienne et l’insuffisance cardiaque. En particulier, la libération de rénine plasmatique et l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone entraînent une augmentation du volume sanguin et une vasoconstriction dans l’hypertension. L’augmentation de la fréquence cardiaque et de la contractilité cardiaque accroît la demande en oxygène du myocarde, contribuant ainsi à l’ischémie myocardique chez les patients atteints de maladie coronarienne. En outre, l’augmentation de l’activité du système nerveux sympathique est l’un des principaux mécanismes contribuant au remodelage cardiaque et à la progression de l’insuffisance cardiaque. Par conséquent, les β-bloquants exercent des effets bénéfiques sur l’ensemble des maladies cardiovasculaires, entraînant une réduction de la pression artérielle dans l’hypertension, une diminution de la demande en oxygène du myocarde dans les cardiopathies ischémiques et une atténuation du remodelage cardiaque dans l’insuffisance cardiaque. Il existe des preuves que la variation génétique pour le récepteur β-1 adrénergique (ADRB1) peut influencer l’efficacité du traitement par β-bloquant.
L’ADRB1 est codé par un gène sans intron situé sur le chromosome 10q24-26. Il existe deux SNP non synonymes communs dans l’ADRB1, p.S49G et p.R389G. Le SNP S49G est situé dans la région extracellulaire du récepteur, près de l’extrémité amino, et le variant R389G est situé dans la queue cytoplasmique, dans le domaine de couplage des protéines G de l’ADRB1. Des études in vitro montrent une moindre régulation négative du récepteur avec la forme S49 du récepteur et à la fois un plus grand couplage du récepteur à la protéine G et une plus grande activité adénylyl cyclase avec la forme R389. Il existe des différences ethniques dans les fréquences des allèles S49G et R389G, avec une fréquence G49 de 12 à 16 % chez les Caucasiens et de 23 à 28 % chez les Afro-Américains et une fréquence G389 de 24 à 34 % chez les Caucasiens et de 39 à 46 % chez les Afro-Américains. Les SNP S49G et R389G sont en fort DL de sorte que l’allèle G49 est rarement hérité avec G389.
Le gène ADRB1 a été le principal objet de la recherche sur les déterminants génétiques des réponses aux β-bloquants dans l’hypertension, la maladie coronarienne et l’insuffisance cardiaque. Dans chaque cas, l’allèle R389 ou l’haplotype S49-R389 a été associé à une plus grande réponse aux β-bloquants, vraisemblablement en raison d’une plus grande activité adrénergique avec cet allèle et cet haplotype. Par exemple, le traitement de l’hypertension par le métoprolol a entraîné une plus grande réduction de la pression artérielle chez les patients homozygotes pour l’haplotype S49-R389 que chez les porteurs de l’allèle G49 ou G389. Chez les patients atteints de maladie coronarienne, l’haplotype S49-R389 était associé à un risque accru de décès par rapport aux autres haplotypes, un effet annulé par le traitement à l’aténolol. Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, le génotype homozygote R389 a été associé à des améliorations plus importantes de la fraction d’éjection ventriculaire gauche avec le carvédilol ou le métoprolol et à des avantages plus importants en termes de survie avec le bucindolol. Ces données cliniques sont cohérentes avec les données in vitro impliquant des effets à médiation agoniste plus importants (par exemple, des effets hémodynamiques plus importants induits par le système nerveux sympathique) avec les allèles S49 et R389 et suggèrent que le génotype ADRB1 est un déterminant important de la pression artérielle et des réponses cardiaques aux β-bloquants.
Le génotype ADRB1 est également associé à la tolérance des β-bloquants dans l’insuffisance cardiaque. Les β-bloquants sont indiqués pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque car ils atténuent les effets néfastes du système nerveux sympathique sur la progression de l’insuffisance cardiaque. Cependant, comme les β-bloquants ont des effets inotropes négatifs (c’est-à-dire qu’ils réduisent la contractilité cardiaque), ils peuvent aggraver l’insuffisance cardiaque lors de leur première utilisation. C’est pourquoi ils doivent être administrés à des doses très faibles et être augmentés avec précaution. Bien que la plupart des patients souffrant d’insuffisance cardiaque tolèrent l’initiation des β-bloquants à faibles doses et une lente montée en puissance, certains connaissent une exacerbation significative de l’insuffisance cardiaque. L’influence du génotype ADRB1 sur la tolérance à l’initiation et à l’up-titration des β-bloquants a été examinée, et il a été constaté que les porteurs de l’allèle G389 ou les homozygotes S49 nécessitent plus fréquemment des augmentations du traitement concomitant de l’insuffisance cardiaque (principalement des diurétiques) pour des symptômes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque pendant la titration des β-bloquants que les patients avec d’autres génotypes.
Le gène du récepteur alpha 2C-adrénergique (ADRA2C), qui contribue à réguler l’activité adrénergique, a également été corrélé à la réponse aux β-bloquants. La stimulation de l’ADRA2C régule la réponse sympathique en inhibant la libération de norépinéphrine. Le polymorphisme ADRA2C Del322-325 provoque une délétion in-frame de 12 acides nucléiques, entraînant la perte de 4 acides aminés dans la protéine ADRA2C et la perte de la fonction de la protéine. La perte de la fonction de l’ADRA2C devrait entraîner une moindre inhibition de la libération de norépinéphrine et, par conséquent, une augmentation des niveaux de norépinéphrine et du tonus sympathique. La fréquence de la variante Del322-325 présente une variabilité marquée selon l’ascendance, avec une fréquence d’environ 40 % chez les Afro-Américains et de <5 % chez les personnes d’origine européenne. Lors d’un vaste essai multicentrique, randomisé et contrôlé par placebo sur l’insuffisance cardiaque, les chercheurs ont constaté que les personnes présentant l’allèle Del322-325 présentaient une réduction plus importante de l’activité sympathique avec le bucindolol, un β-bloquant non sélectif ayant des propriétés de blocage des récepteurs α1. Cependant, les personnes présentant le génotype ADRA2C de type sauvage (Ins322-325) ont bénéficié d’avantages significatifs en termes de survie grâce au bucindolol, alors que les porteurs de l’allèle Del322-325 n’en ont pas bénéficié. Le mécanisme qui sous-tend cette association n’a pas été déterminé. Cependant, on a émis l’hypothèse que l’activité sympatholytique significative du bucindolol chez les porteurs de l’allèle Del322-325 avait des effets cliniques néfastes. Ces résultats pourraient expliquer l’association négative entre l’utilisation du bucindolol et la survie à l’insuffisance cardiaque dans l’ensemble de la population étudiée. Plus précisément, alors qu’il a été démontré que le carvédilol, le métoprolol et le bisoprolol amélioraient la survie dans l’insuffisance cardiaque, ce n’est pas le cas du bucindolol. Toutefois, par rapport à d’autres essais sur les β-bloquants, l’essai avec le bucindolol a recruté un grand nombre d’Afro-Américains, chez qui l’allèle Del322-325, associé à l’absence de bénéfice avec le bucindolol, est 10 fois plus fréquent.