Progrès thérapeutiques actuels des inhibiteurs de CDK4/6 dans le cancer du sein

Introduction

Le cancer du sein (CB) est un problème de santé mondial pour les femmes avec près de 2,1 millions de nouveaux cas diagnostiqués et une estimation de 0,6 million de décès chaque année1. Bien que la survie globale à 5 ans ait atteint 90 %, le taux de survie à 5 ans n’était que de 25 % dans les cas de CB métastatique ou avancé (CBM/CB).2 Parmi tous les cas de CB, environ 70 % des femmes ont reçu un diagnostic de CB à récepteurs hormonaux positifs (ER+) et à récepteurs du facteur de croissance épidermique humain deux-négatifs (HER2-).3 Des régimes thérapeutiques innovants récents ont révélé que la thérapie endocrinienne (TE) associée à une thérapie ciblée telle que l’évérolimus a amélioré le pronostic des CBM/CB ER+/HER2-.4 De plus, l’association de l’ET et des inhibiteurs de la kinase cycline-dépendante (CDK) 4/6 a également montré un bénéfice clinique significatif5.

Dans cette revue, nous avons résumé les progrès thérapeutiques récents de 3 inhibiteurs de la CDK4/6, le palbociclib, le ribociclib et l’abemaciclib, qui ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) américaine et l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour traiter les patients atteints de HR+/HER2- mBC/ABC, y compris leur mécanisme d’action, les indications approuvées, les données de survie globale publiées, les essais cliniques en cours et l’utilisation clinique potentielle à l’avenir.

Mécanisme d’action des inhibiteurs de CDK4/6

La division cellulaire est un processus cellulaire commun sous contrôle strict dans les cellules normales en cas de prolifération inattendue, qui est généralement la cause du cancer. Il existe de nombreuses voies impliquées dans la régulation du cycle cellulaire et la famille CDK est l’une des familles de protéines les plus importantes dans la régulation de la division cellulaire (Figure 1).6 Dans la phase G1 du cycle cellulaire, CDK4/6 interagit avec la cycline D pour former le complexe cycline D-CDK4/6, qui phosphoryle le rétinoblastome (Rb).7,8 Rb inactivé se lie étroitement à E2F, le facteur de transcription, et la phosphorylation de Rb libère E2F du complexe Rb-E2F, puis induit une régulation ascendante des gènes cibles de E2F et initie la synthèse de l’ADN, ce qui entraîne l’entrée du cycle cellulaire en phase S.8-10 Il existe plusieurs régulateurs négatifs instinctifs de la voie de signalisation cycline D-CDK4/6-Rb, qui empêchent les cellules de proliférer de manière incontrôlée, comme la famille de protéines INK4 (p16, p15, p18 et p19), les protéines inhibitrices de cycline (CIP) et les protéines inhibitrices de kinase (KIP, p21 et p27).11-13

Figure 1 Mécanisme des inhibiteurs de CDK4/6 et traitement combiné possible avec des inhibiteurs de CDK4/6. L’activation des voies de signalisation en amont, telles que MAPK, PI3K et ER, favorise la formation du complexe cycline D-CDK4/6, qui phosphoryle la protéine Rb. Avec la phosphorylation de Rb, l’E2F est dissocié du complexe Rb-E2F.84 En tant que facteur de transcription, l’E2F libéré initie la synthèse de l’ADN, ce qui entraîne une progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S. Les inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib et abemaciclib) empêchent l’activation de CDK4/6 pour provoquer l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1. Les stratégies thérapeutiques combinées se concentrent principalement sur le blocage de la signalisation en amont de la cycline D-CDK4/6, notamment le blocage du RE par les IA, le fulvestrant et le tamoxifène, le blocage de MAPK par les inhibiteurs de BRAF89 (vemurafenib et dabrafenib) et les inhibiteurs de MEK (cobimetinib et trametinib),90 et le blocage de la voie PI3K par l’alpelisib91 et l’everolimus.92 Abréviations : CDK, kinase dépendante des cyclines ; MAPK, protéine kinase activée par des agents mitogènes ; PI3K, phosphoinositide 3-kinase ; ER, récepteur des œstrogènes ; IA, inhibiteur de l’aromatase.

Dans le cancer du sein et d’autres tumeurs malignes, une dérégulation de la cascade de signalisation cycline D1-CDK4/6-Rb a été observée et a favorisé une prolifération cellulaire incontrôlée.14,15 Près de 15 % des cancers du sein ont détecté une amplification du gène de la cycline D2, CCND1, et l’expression de la cycline D1 au niveau de l’ARNm et de la protéine a été déterminée comme étant régulée à la hausse dans jusqu’à 50 % des cancers du sein primaires ER+ et des tumeurs bien différenciées.16,17 Dans les lignées cellulaires de cancer du sein, l’induction de la cycline D initie le processus du cycle cellulaire et augmente le nombre de cellules passant de la phase G1 à la phase S,18 et une étude in vivo a montré que la surexpression de la cycline D favorisait la prolifération anormale des cellules mammaires et le développement de carcinomes mammaires chez les souris transgéniques.19 La surexpression de la cycline D1 est associée à un mauvais pronostic dans de nombreux cancers et est souvent associée à une augmentation des métastases.16,20,21 De même, la surexpression de CDK4 est positivement corrélée à une forte capacité de prolifération des cellules tumorales dans les carcinomes mammaires sporadiques.22 Une activité élevée de CDK6 a été détectée dans cinq lignées de carcinome épidermoïde23 et l’inhibition de la cycline D3-CDK6 a conduit à l’apoptose des cellules tumorales.24 Toutes ces preuves indiquent que CDK4/6 et la cycline D pourraient être les cibles thérapeutiques potentielles dans le cancer.

Indications actuelles et posologie des inhibiteurs de CDK4/6

Les informations de prescription entre le palbociclib et le ribociclib sont similaires : en association avec un inhibiteur de l’aromatase (IA) pour le traitement des patientes atteintes d’un ABC/mBC HR+/HER2-local comme traitement initial chez les femmes ménopausées ou en association avec le fulvestrant chez les femmes ayant déjà été traitées par l’ET25,26. Chez les femmes qui n’ont pas encore atteint la ménopause, des agonistes de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante doivent également être administrés conformément à l’approbation de l’EMA.27,28 En outre, l’indication du palbociclib a été étendue aux patients masculins atteints de HR+/HER2-mBC sur la base de données du monde réel provenant de dossiers médicaux électroniques et de demandes de remboursement d’assurance le 4 avril 2019 par la FDA29.

L’indication de l’abemaciclib de la FDA est différente de celle du palbociclib et du ribociclib : en association avec le fulvestrant pour traiter les femmes atteintes de HR+/HER2- mBC/ABC qui ont déjà été traitées par ET ; En monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de HR+/HER2- mBC/ABC qui ont déjà été traités par ET et une chimiothérapie préalable dans le cadre métastatique30. L’abemaciclib est le seul inhibiteur de la CDK4/6 qui peut être utilisé en monothérapie.

Le palbociclib est commencé à 125 mg/jour selon un schéma 3/1 (21 jours de travail, 7 jours de repos) ; Si les patients n’étaient pas résistants, la dose doit être réduite à 100 mg/jour et encore réduite jusqu’à la dose finale de 75 mg.25. Le ribociclib est également administré selon un schéma 3/1 (21 jours de marche, 7 jours d’arrêt) à une dose de 600 mg/jour ; une réduction de la dose est autorisée si les patientes ne sont pas résistantes, avec une première réduction de la dose à 400 mg/jour, et une dernière réduction à 200 mg/jour.26 L’abemaciclib est principalement prescrit à raison de 200 mg deux fois par jour en continu en monothérapie. S’il est associé à un traitement endocrinien, la dose initiale est de 150 mg deux fois par jour en continu. La première réduction de dose est de 100 mg deux fois par jour, et la dose finale est de 50 mg deux fois par jour.30 Le palbociclib doit être pris par voie orale avec de la nourriture car l’exposition au médicament est diminuée avec un estomac vide, ce qui peut réduire l’efficacité.31 Au contraire, l’absorption et l’exposition du ribociclib ou de l’abemaciclib ne sont pas affectées par la prise de nourriture.26,30

Traitement des HR+/HER2- ABC/mBC avec des inhibiteurs de CDK4/6 plus ET

Inhibiteurs de CDK4/6 et IA dans les HR+/HER2- ABC/mBC n’ayant jamais été traités

Il existe 3 essais cliniques randomisés (ECR) de phase III pour prouver l’efficacité et la sécurité des inhibiteurs de CDK4/6 associés aux IA en tant que traitement de première ligne des HR+/HER2- ABC/mBC post-ménopausiques (tableau 1).Les résultats sont cohérents entre les 3 inhibiteurs de CDK4/6.

De même, l’efficacité du ribociclib et de l’abemaciclib en association avec des IA a été confirmée par MONALEESA-2 et MONARCH 3, respectivement. MONALEESA-2 est un ECR de phase III qui a recruté 668 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein HR+/HER2-ABC en traitement de première intention38,39 avec un suivi médian de 26,4 mois. La SSP finale était de 25,3 mois avec l’association de ribociclib et de létrozole et de 16,0 mois avec le létrozole seul (HR, 0,568 ; p = 9,63 × 10-8). L’ORR (ribociclib plus létrozole vs létrozole seul) était de 40,7 % vs 27,5 % (p = 9,18 × 10-5) et le CBR est de 79,6 % vs 72,8 %. L’objectif de MONARCH 3 est de valider l’efficacité clinique et l’innocuité de l’abemaciclib plus un AI non stéroïdien chez 493 femmes ménopausées présentant un CBH+/HER2 non traité auparavant40,41. L’ORR (48,2 % vs 34,5 %. p = 0,02) et la PFS (28,2 vs 14,8 mois ; HR 0,54 ; p = 0,000002) étaient tous deux significativement améliorés dans le bras de combinaison par rapport au contrôle placebo.

En résumé, en tant que traitement initial des patientes ménopausées BC, l’efficacité était similaire parmi les 3 inhibiteurs CDK4/6, et la prolongation de la PFS était de plus d’un an pour palbociclib/abemaciclib + AIs alors qu’il n’y avait qu’une prolongation de 9 mois de la PFS avec ribociclib + letrozole. Les données sur la SG étaient fortement attendues pour atteindre le bénéfice significatif dans le groupe de traitement combiné.

Inhibiteurs de CDK4/6 plus fulvestrant dans les mBC/ABC précédemment traités par ET

PALOMA-3 était une étude RCT de phase III pour étudier le palbociclib plus fulvestrant chez les patientes pré ou post-ménopausées avec une progression de la maladie lors d’un traitement endocrinien précédent. L’association du palbociclib et du fulvestrant a prolongé de manière significative la SSP à 9,5 mois contre 4,6 mois pour le fulvestrant seul (HR : 0,46, 0,36-0,59 ; p < 0,001). L’ORR est passé de 9% à 19% chez les patients en intention de traiter (ITT).42 La SG n’a pas montré de différence statistique bien qu’une amélioration absolue de 6,9 mois ait été obtenue dans le groupe de l’association par rapport au groupe du fulvestrant (34,9 vs 28,0 mois, HR, 0,81 ; p = 0,09).43 Une analyse plus poussée en sous-groupe a démontré que la SG était étendue de 29,7 à 39,7 (HR, 0,72 ; 95% CI, 0,55 à 0,94 ; amélioration absolue, 10,0 mois) chez les patients qui étaient sensibles à l’ET précédente.43

MONALEESA-3 est une étude RCT de phase III visant à tester l’efficacité clinique du ribociclib + fulvestrant en tant que traitement de première ou deuxième ligne chez les patientes ménopausées HR+/HER2- mBC. Contrairement à l’étude PALOMA-3, l’étude MONALEESA-3 a inclus des patientes n’ayant jamais reçu de traitement par ET (environ 50 % de la population) ou ayant rechuté >12 mois après la fin d’un traitement par ET adjuvant. La SSP a été améliorée par l’ajout de ribocilib de 12,8 à 20,5 mois (HR : 0,593, 0,415-0,802 ; p < 0,001). L’ORR a également été amélioré de 21,5 % à 32,4 % (p < 0,001).44 Les données relatives à l’OS n’ont pas été atteintes dans le bras ribociclib plus fulvestrant alors que l’OS était de 40 mois dans le bras fulvestrant seul (HR : 0,724, p = 0.00455) et le risque relatif de décès a été réduit de 28%.45

MONARCH 2 avait pour objectif d’étudier l’abemaciclib plus fulvestrant chez les patientes HR+/HER2-mBC qui avaient progressé avec un traitement endocrinien antérieur. Les résultats ont montré que la SSP était significativement prolongée à 16,4 mois dans le bras abemaciclib + fulvestrant par rapport à 9,3 mois dans le bras fulvestrant (HR : 0,553, p < 0,001). L’ORR a de nouveau augmenté de 16,1% à 35,2% (p < 0,001) dans la population ITT. Une analyse plus poussée des sous-groupes a démontré que le bénéfice était cohérent dans tous les sous-groupes.46 Les données significatives sur la SG ont été obtenues avec 46,7 mois dans le bras combinant l’abemaciclib et le fulvestrant et 37,3 mois dans le bras fulvestrant (HR : 0,757 ; 95% CI : 0,606-0,945 ; p = 0,01). La prolongation absolue de la SG est de 9,4 mois et l’amélioration de la SG était cohérente pour tous les facteurs de stratification. De plus, le temps médian jusqu’à la deuxième progression de la maladie (23,1 vs 20,6 mois), la chimiothérapie (50,2 vs 22,1mois) et la survie sans chimiothérapie (25,5 vs 18,2 mois) a également été significativement prolongé dans le bras abemaciclib + fulvestrant.47

Au total, ces 3 ECR ont démontré que les inhibiteurs de CDK4/6 plus le fulvestrant prolongeaient la PFS chez les patientes HR+/HER2- ABC/mBC qui avaient progressé sous traitement endocrinien (tableau 1). La prolongation significative de la SG a été observée dans MONALEESA-3 et MONARCH 2, mais pas dans PALOMA-3. Dans les études MONALEESA-3 et MONARCH 2, le ribociclib et l’abemaciclib n’ont été utilisés qu’en première et en deuxième intention dans le traitement de l’ABC/CBC44,46 . Dans l’étude PALOMA-3, le palbociclib a été utilisé dans le traitement de l’ABC/CBC, quelle que soit l’intention, y compris en première intention (25 %), en deuxième intention (39 %) et en dernière intention42 . De plus, l’essai de phase III MONALEESA-7, qui portait sur le ribociclib + ET + goséréline chez les femmes préménopausées, a prouvé que le ribociclib + ET + goséréline prolongeait de façon significative la SSP et la SG chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HR+/HER2-ABC48,49 . Avec une comparaison des critères d’inclusion et des données OS, les résultats ont indiqué qu’une intervention plus précoce avec l’inhibiteur CDK4/6 pourrait être positivement associée à plus de bénéfices obtenus, en particulier dans les bénéfices OS.

Tableau 1 Combinaison d’inhibiteurs CDK4/6 et d’ET chez les patients atteints de HR+/HER2- ABC/mBC

Inhibiteurs CDK4/6 dans le traitement néoadjuvant du HR+/HER2-.BC

L’objectif majeur du traitement néoadjuvant est de réduire historiquement les lésions inopérables pour les rendre opérables et faciliter la conservation du sein sans augmentation significative de la récidive locale. L’efficacité clinique des inhibiteurs CDK4/6 plus ET a également été explorée dans le cadre du traitement néoadjuvant des patientes HR+/HER2-BC (tableau 2).

Tableau 2 La thérapie (néo)adjuvante de l’inhibiteur CDK4/6 dans les cas de HR+/HER2-BC

L’essai de phase II NeoPalAna50 est une étude à un seul bras visant à tester l’activité antiproliférative de l’anastrozole plus palbociclib dans le BC ER+ de stade clinique II/III. Le critère d’évaluation principal est le taux d’arrêt complet du cycle cellulaire (CCCA, défini comme Ki-67 < 2,7 % après 15 jours de traitement combiné). Les résultats de cet essai ont démontré que le taux d’arrêt complet du cycle cellulaire était significativement plus élevé qu’au jour 1 (87% vs 26% ; p < 0,001), ce qui suggère que le palbociclib est un médicament anti-prolifératif efficace pour le CB au stade précoce. Cependant, la réponse complète pathologique (pCR) n’a pas été évaluée dans cette étude. Un autre essai randomisé de phase II, PALLET51, a démontré que l’ajout du palbociclib au létrozole supprimait de manière significative la prolifération des cellules malignes HR+ du CB (Ki-67) mais n’augmentait pas le taux de réponse clinique et le taux de pCR.

CORALLEEN est un essai de phase 2 ouvert, multicentrique, randomisé, visant à évaluer la proportion de patientes présentant un PAM50 faible risque de rechute (ROR) au moment de la chirurgie après un traitement néoadjuvant par ribociclib plus létrozole par rapport à la chimiothérapie.52 Cette étude a porté sur 106 femmes présentant le sous-type luminal B du cancer du sein au stade I-IIIA. Le ROR faible était de 46,9 % (IC 95 % 32,5-61,7) dans le groupe ribociclib plus létrozole et de 46,1 % (IC 95 % 32,9-61,5) dans le groupe chimiothérapie, et le taux de pCR (2,0 % contre 5,8 %) et le ROR (57,2 % contre 78,8 %) ne présentaient pas de différence significative. L’étude neoMONARCH53 est une étude de phase II visant à évaluer l’efficacité clinique de l’association abemaciclib plus anastrozole dans le cadre d’un traitement néoadjuvant. Cette étude a recruté 223 femmes ménopausées présentant une tumeur mammaire primaire HR+/HER2- (≥1 cm) et le critère d’évaluation principal est la variation du Ki67 entre la ligne de base et 2 semaines après le traitement (CCCA). Un plus grand nombre de patientes dans le groupe de l’association par rapport à l’anastrozole seul ont obtenu un CCCA (68 % contre 14 %, p < 0,001), et le pCR était de 4 % chez les patientes ITT. Dans l’ensemble, les 3 inhibiteurs de CDK4/6 ont manifesté leur avantage dans les CCCA, mais ces essais cliniques n’ont pas observé d’avantages sur le pCR par rapport à l’ET seul ou à la chimiothérapie. Des essais cliniques de phase III en tête-à-tête sont encore nécessaires pour confirmer l’activité biologique et clinique des inhibiteurs de CDK4/6 dans le cadre néoadjuvant. Dans le cadre du traitement adjuvant, plusieurs essais de phase III sont en cours (https://clinicaltrials.gov/) : PALLAS (NCT02513394), PENELOPE-B (NCT01864746), EarLEE-2 (NCT03081234), NATALEE (NCT03701334) et monarchE (NCT03155997), etc. (tableau 2). Les résultats prometteurs devraient bénéficier à un plus grand nombre de patients atteints de CB précoce.

Inhibiteurs de CDK4/6 dans le CB HER2-Positif

Les tumeurs HER2-positives (HER2+) représentent 15-20% de tous les CB. Le CB HER2+ est associé à l’agressivité biologique et à des résultats médiocres.54 Le cycle cellulaire est également alterné dans le CB HER2+.55 Des études ont démontré que la cycline D1 et la CDK4 sont essentielles au développement des tumeurs mammaires murines HER2+.56-58 La combinaison du palbociclib et du trastuzumab démontre des effets synergiques sur 3 lignées cellulaires CB HER2-amplifiées.59 Sur la base de ces données précliniques, des essais cliniques sont menés pour explorer l’activité clinique des inhibiteurs de CDK4/6 dans le CB HER2+.

Une étude multicohorte, ouverte, à un seul bras, de phase II NA-PHER2 visait à étudier l’association du palbociclib, du fulvestrant et du trastuzumab chez les patients atteints de CB HR+/HER2+ dans le cadre d’un traitement néoadjuvant.60 L’expression du Ki67 a été réduite de 31,9 % à 4,3 % à la semaine 2 (n = 25, p < 0,001) et à 12,1 % dans le groupe de la triple combinaison au moment de la chirurgie (n = 22, p = 0,013). La réponse objective clinique était de 29 des 30 patientes (97 %, IC 95 % 83-100) immédiatement avant la chirurgie et 8 (27 % ; IC 95 % 12-46) patientes avaient une réponse pathologique complète dans le bras palbociclib + fulvestrant + trastuzumab.

L’étude PATRICIA II (NCT02448420) est un essai prospectif, multicentrique, ouvert de phase II. L’objectif de cette étude est de tester le rôle du palbociclib et du trastuzumab plus ou moins le létrozole dans le cancer du sein HER2+. Le critère d’évaluation principal de cette étude est la PFS à 6 mois et le critère d’évaluation secondaire est le profil de sécurité, y compris la sécurité cardiaque, l’ORR global de la tumeur et l’OS. PATINA (NCT02947685) est un essai ouvert, randomisé de phase III qui a pour but d’évaluer la prolongation de la PFS avec l’ajout de palbociclib à un traitement dirigé par HER2 et à une ET par rapport à un traitement dirigé par HER2 et à une ET dans les ABC/mBC HR+/HER2+. Les patients inclus sont ceux qui ont terminé le traitement standard de première ligne avec une double thérapie dirigée contre HER2 et un taxane. Les résultats de cette étude sont attendus en 2021.

monarcHER est un essai de phase II multicentrique, randomisé, à trois bras, ouvert, évaluant l’efficacité clinique de l’abemaciclib plus trastuzumab ± fulvestrant par rapport à la chimiothérapie standard plus trastuzumab chez les femmes présentant un ABC/mBC HR+/HER2+ (NCT02675231). Le critère d’évaluation principal est la SSP et les critères d’évaluation secondaires comprennent la SG, le TRO, le RCC, la qualité de vie, le contrôle de la douleur et la pharmacocinétique. Les premiers résultats sont attendus en 2021.

Un essai de phase II en cours vise à évaluer les effets du palbociclib et du trastuzumab sur les patients HER2+ présentant des métastases cérébrales (NCT02774681). Le critère d’évaluation principal de cette étude à un seul bras est de mesurer le taux de réponse radiographique dans le système nerveux central (SNC). Les critères d’évaluation secondaires sont la SSP, la SG, le TRO, le temps jusqu’à la progression du SNC et la toxicité.

Un autre essai de phase I/II en cours étudie le ribociclib associé au trastuzumab ou au T-DM1 dans le traitement du cancer ABC/mBC HER2+ (NCT02657343). Cette étude comprend trois cohortes : ribociclib + trastuzumab + fulvestrant pour le CB HR+/HER2+, ribociclib plus T-DM1 et ribociclib plus trastuzumab. Les résultats primaires sont la dose maximale tolérée ou la dose recommandée en phase II. Les résultats secondaires sont la concentration plasmatique de ribociclib, l’ORR, la PFS, la OS, la fréquence des biomarqueurs et la fréquence des événements indésirables.

Le rôle des inhibiteurs CDK4/6 chez les patients atteints de CB HER2+ est encore en cours d’exploration. A ce jour, la plupart des essais en cours sont des études de phase II et NA-PHER2 est le seul dont les résultats ont été communiqués. Par conséquent, davantage d’ECR de phase III sont justifiés pour déterminer l’efficacité des inhibiteurs de CDK4/6 chez les patients atteints de CB HER2+ à l’avenir.

Biomarqueurs et résistance des inhibiteurs de CDK4/6

Comme mentionné ci-dessus, la découverte des inhibiteurs de CDK4/6 a amélioré le pronostic du CB HR+ et pourrait également bénéficier au CB HER2+ et à d’autres tumeurs solides. Cependant, tous les patients ne répondent pas aux inhibiteurs de CDK4/6 et même les patients sensibles aux inhibiteurs de CDK4/6 peuvent développer une résistance acquise.61 Le mécanisme de résistance aux inhibiteurs de CDK4/6 n’est toujours pas clair et les biomarqueurs prédictifs n’ont pas été identifiés. Cette revue résume les mécanismes et les biomarqueurs potentiels dans les données précliniques et cliniques.

La perte de Rb

Rb, en tant que cible de CDK4/6, est considérée comme l’un des biomarqueurs les plus importants de la sensibilité à la thérapie ciblée par CDK4/6.62 Des études précliniques ont prouvé que la perte de la fonction Rb était détectée dans les lignées cellulaires de résistance au palbociclib.63 Chez les patientes atteintes de cancer du sein métastatique qui avaient reçu un traitement par palbociclib ou ribociclib, des mutations somatiques de Rb1 ont été détectées lorsque la maladie était en progression,64 ce qui suggère que la mutation de Rb pourrait être associée à une résistance acquise aux inhibiteurs de la CDK4/6. Cependant, seuls trois patients ont été rapportés dans cette publication. Une étude de grande envergure est nécessaire pour confirmer cette conclusion.

Surexpression de la Cycline E1

En plus du complexe cycline D-CDK4/6, le complexe cycline E-CDK2 pourrait également libérer E2E via la phosphorylation de Rb.65 L’expression de la Cycline E1 était régulée à la hausse dans les lignées cellulaires de résistance aux inhibiteurs de CDK4/666 et la surexpression de la Cycline E1 atténuait les effets inhibiteurs de CDK4/6 sur la progression du cycle cellulaire.67 L’analyse des biomarqueurs de l’étude PALOMA-3 a montré qu’une expression élevée de l’ARNm de la cycline E1 démontrait une SSP plus courte chez les patientes ayant reçu un traitement par palbociclib plus fulvestrant68 alors que cela n’a pas été trouvé dans l’étude PALOMA-269, indiquant que le niveau d’ARNm de la cycline E1 était un biomarqueur efficace dans les CBM HR+/HER2 précédemment traités.

amplification de p16

p16INK4A est un suppresseur de tumeur intrinsèque qui peut se lier à CDK4/6 pour perturber la formation du complexe cycline D-CDK4/670.-72 La surexpression de p16 est observée lors d’un stress oncogène. Lorsque la surexpression de p16 est concomitante à la perte de Rb, la résistance à l’inhibiteur CDK4/6 a été acquise en raison du dysfonctionnement de Rb.73 En présence de Rb, la surexpression de p16 a montré une résistance à l’inhibiteur CDK4/6 en raison de la diminution de CDK4.61,74 Cependant, les résultats de l’étude PALOMA-1 n’ont pas montré de différence significative de SSP dans la cohorte de perte de p16/amplification de CCND1 par rapport à la cohorte non sélectionnée.75 Des résultats similaires ont également été obtenus à partir de l’analyse des biomarqueurs de PALOMA-2 et PALOMA-3.68,69 Par conséquent, il est controversé d’utiliser l’amplification de p16 comme biomarqueur.

TK1

La thymidine kinase-1 (TK1) est un régulateur clé du cycle cellulaire et s’exprime fortement en phase S/G2 pour catalyser la synthèse des précurseurs de l’ADN76. Le niveau et l’activité sériques de la TK1 ont augmenté dans les tumeurs solides, y compris le cancer du poumon, le cancer colorectal et le cancer du sein.77 Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein primaire, des niveaux élevés de TK1 et d’activité sont associés à une taille importante de la tumeur et à un mauvais pronostic.78,79 Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HR+/HER2, une activité de base plus faible de la TK1 était corrélée à une meilleure survie sans maladie et une diminution de l’activité de la TK1 après un mois de traitement était également liée à une meilleure survie sans maladie,80 ce qui indique que la TK1 est un biomarqueur significatif et une cible thérapeutique potentielle dans le cancer du sein HR+/HER2. ECLIPS est une étude prospective et pharmacogénétique visant à identifier les biomarqueurs prédictifs qui répondent/résistent au palbociclib plus ET (létrozole ou fulvestrant).81 Les résultats ont montré que le nombre de copies/mL de TK1 était significativement plus élevé avant le traitement qu’après 3 mois de traitement (1200 vs 3350 copies/mL, p = 0.01) chez les patients présentant une progression de la maladie, ce qui suggère que le nombre de copies/mL d’ARNm de TK1 est corrélé à la résistance acquise aux inhibiteurs de CDK4/6.

La perte de FAT1

FAT1 est un suppresseur de tumeur appartenant à la superfamille des cadhérines et interagit avec les voies de signalisation β-caténine et Hippo75. La perte de FAT1 a été signalée comme favorisant la progression du cancer.82 Grâce au séquençage génétique de 1501 patientes HR+/HER2-BC, la mutation de FAT1 représentait ~ 2 % des tumeurs primaires et ~ 6 % des tumeurs métastatiques.83 Des données précliniques ont démontré que la perte de FAT1 induisait une régulation à la hausse de l’expression de CDK6 par la voie Hippo, entraînant une résistance aux inhibiteurs de CDK4/6.66 Les résultats de l’analyse génétique de 348 patientes ER+/HER2-BC, qui ont déjà été traitées par des inhibiteurs CDK4/6, ont montré que la perte de FAT1 était liée à un mauvais pronostic du traitement par inhibiteur CDK4/6 et à une SSP plus courte (2,4 mois) par rapport au bras de type sauvage FAT1 (SSP : 10,1 mois ; p = 2,2 × 10-11.66 Par conséquent, la perte de FAT1 pourrait être un prédicteur efficace de la résistance aux inhibiteurs CDK4/6.

Conclusion et perspectives d’avenir

Avec l’introduction de l’inhibiteur CDK4/6, une PFS plus longue et un meilleur CBR et ORR ont été obtenus chez les patients atteints de HR+/HER2- ABC/mBC, et le bénéfice de l’OS a également été observé chez le patient précédemment traité par ET. Les essais cliniques en cours se concentrent sur le traitement par les inhibiteurs de CDK4/6 au stade précoce du CB HR+/HER2- et HER2+. Comme la régulation du cycle cellulaire par CDK4/6 n’a pas seulement été observée dans le cancer du sein, mais aussi dans d’autres cancers84, plusieurs essais de phase I/II ont fait état de l’efficacité clinique préliminaire des inhibiteurs de CDK4/6 dans des cancers autres que le cancer du sein, comme le carcinome épidermoïde de la tête et du cou85, le lymphome à cellules du manteau86, le glioblastome87 et la tumeur germinale88. Par conséquent, on peut espérer que l’inhibiteur CDK4/6 s’étendra au traitement des patients atteints d’autres tumeurs que le cancer du sein et que de plus en plus de patients atteints de cancer tireront profit du traitement par inhibiteur CDK4/6 à l’avenir.