PMC

Développement de Concerta OROS-MPH

Une formulation efficace de stimulant à prise quotidienne unique doit délivrer le médicament selon un schéma qui produit des effets cliniques optimaux qui commencent peu après l’administration et sont maintenus pendant la durée souhaitée. Pour trouver ce schéma, une « étude par sirops « 1 a été menée auprès de 36 enfants atteints de TDAH qui étaient déjà traités efficacement par des schémas de MPH à libération immédiate. Ces enfants ont fréquenté une école laboratoire (la classe analogique) pendant plusieurs samedis, où on leur a administré un médicament actif ou un placebo selon différents schémas toutes les 30 minutes pendant la journée. Ils ont également été évalués à plusieurs reprises au cours de la journée à l’aide de l’échelle d’évaluation de Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn et Pelham (SKAMP)2, qui a été développée pour mesurer non pas les symptômes du TDAH (inattention, suractivité, impulsivité, etc.) mais les manifestations comportementales classiques du TDAH en classe (par exemple, commencer à travailler, rester concentré sur la tâche, interagir avec ses pairs, travailler proprement, rester assis ou se taire). La productivité académique a été mesurée objectivement au moyen d’un test de mathématiques écrit de 10 minutes contenant des problèmes d’une difficulté appropriée pour l’enfant – le nombre de problèmes tentés et le nombre de problèmes correctement résolus ont été suivis.

Les profils pharmacocinétiques connus ont révélé que l’administration biquotidienne de MPH à libération immédiate (IR) produisait un modèle très variable de concentration plasmatique de MPH (Figure 1A : côté gauche, Ritalin bid), qui était associé à une variabilité correspondante des scores SKAMP (Figure 1B : côté droit, Ritalin bid). L’administration de l’IR-MPH sous la forme d’un bolus initial à 7 h 30 suivi d’une dose faible mais constante toutes les 30 minutes de 8 h 30 à 15 h (avec des doses dépendant de la dose habituelle d’IR-MPH de l’enfant) a produit un profil plasmatique plat (administration de médicament d’ordre zéro ; figure 1A : côté gauche, plat) et des scores SKAMP qui ont montré une efficacité complète le matin par rapport au régime médicamenteux standard de l’enfant. Cependant, de manière surprenante, environ 40 % de l’effet a été perdu plus tard dans la journée (figure 1B : côté droit, à plat). Enfin, une condition expérimentale définie par l’administration de l’IR-MPH sans un grand bolus initial mais avec des doses croissantes tout au long de la journée (sélectionnées pour produire des niveaux plasmatiques élevés dans l’après-midi qui correspondent au pic de l’après-midi du régime tid) a montré une efficacité nulle ou faible pendant la matinée, mais une efficacité totale dans l’après-midi (Figures 1A et etB:B : Ascendant).

Cette étude en laboratoire scolaire a donné lieu à deux résultats importants. Premièrement, le déclin de l’efficacité avec le profil plasmatique plat suggérait que la tolérance aiguë au médicament (tachyphylaxie) se développait en réponse à l’exposition à des niveaux relativement élevés de médicament pendant 3 à 4 heures. L’hypothèse d’une tolérance aiguë expliquerait pourquoi des formulations telles que la Ritaline SR, qui utilisaient une libération de médicament d’ordre zéro comme cible, n’avaient pas l’efficacité à longue durée d’action prévue. Face à cette tolérance aiguë, le protocole de dosage traditionnel (tel que la procédure « sculptée » utilisée dans l’étude MTA) devrait être inversé : une fois que le bolus du matin a atteint son effet initial rapide, les doses de l’après-midi ne devraient pas être plus petites que la dose du matin (en se basant sur l’hypothèse qu’un certain transfert se produirait, et qu’une dose plus petite maintiendrait ainsi la concentration plasmatique initialement efficace à un niveau constant tout au long de la journée), mais devraient plutôt être égales ou supérieures au bolus initial pour produire des concentrations plus élevées dans l’après-midi que dans la matinée afin de maintenir une efficacité totale. Deuxièmement, la condition expérimentale ascendante a démontré qu’une dose bolus n’était pas nécessaire pour obtenir une efficacité complète, et qu’une administration continue de MPH conçue de manière appropriée pouvait atteindre le même niveau d’efficacité que celui de l’après-midi après plusieurs doses bolus de taille égale (ce qui, avec le transfert, produit une série ascendante de pics au cours de la journée). Bien sûr, pour obtenir un début rapide, un bolus initial serait nécessaire, mais si le déclin du pic du bolus initial pouvait être évité, alors peut-être pourrait-il être légèrement plus petit que le bolus initial typique d’un régime clinique basé sur le raisonnement que le premier bolus doit être suffisant pour maintenir une efficacité adéquate du médicament malgré sa courte demi-vie de 2 heures (pour laquelle les concentrations plasmatiques chutent de 50% en 2 heures).

Ces résultats ont été confirmés dans une deuxième étude de preuve de concept3 avec un plan croisé randomisé en double aveugle. Dans cet essai, 32 répondeurs confirmés au MPH ont reçu soit un placebo, soit l’IR-MPH trois fois par jour, soit une administration ascendante de petites doses conçues pour maintenir une pleine efficacité après un bolus initial important choisi pour obtenir un effet rapide ; les deux traitements actifs ont produit des réductions significatives similaires des scores SKAMP par rapport au placebo (figure 2).

La phase suivante du développement consistait à concevoir un moyen de délivrer le MPH selon le schéma ascendant. Le plan initial avait été d’utiliser le système OROS original, une pilule ronde conçue pour une délivrance de médicament d’ordre zéro ; au lieu de cela, en raison des résultats décrits ci-dessus, une pilule oblongue a été conçue qui a obtenu la délivrance de médicament de premier ordre souhaitée. Cette pilule est enrobée d’IR-MPH afin de produire un bolus avec un début d’effet rapide. Le reste de la dose quotidienne totale est contenu dans un réservoir, ainsi qu’un polymère qui se dilate lorsqu’il absorbe l’eau diffusant dans le compartiment. Ce polymère en expansion pousse le médicament hors d’un trou percé au laser dans le tube digestif, d’où il est absorbé. Les prototypes avec un réservoir OROS à un seul compartiment n’ont pas permis d’obtenir de manière fiable le profil ascendant visé, de sorte qu’un réservoir à deux compartiments de médicament a été mis au point, le second contenant une concentration de MPH plus élevée que le premier. Il a été démontré que cette formulation produisait l’augmentation initiale rapide souhaitée du niveau plasmatique de MPH et le profil pharmacocinétique ascendant régulier produit par un gradient de concentrations de MPH qui sortent du trou percé au laser lorsque le contenu des deux compartiments du réservoir se mélange dans l’eau qui traverse la membrane3 (Figure 3).