Efficacité de l’acide zolédronique dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique
De nombreuses études cliniques ont jusqu’à présent démontré l’efficacité de la perfusion intraveineuse annuelle d’acide zolédronique en ce qui concerne le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique.
L’indication pour l’ostéoporose post-ménopausique a été basée sur l’étude HORIZON Pivotal Fracture Trial (Black et al 2007). Cet essai a inclus 7765 patients (âge moyen, 73 ans) qui ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit une perfusion unique de 15 minutes d’acide zolédronique (5 mg) soit un placebo au début de l’étude, à 12 mois et à 24 mois. Les patients ont été suivis jusqu’à 36 mois. Les critères d’inclusion étaient un score T de DMO de la colonne lombaire inférieur ou égal à -1,5 et au moins 2 fractures vertébrales existantes, légères ou modérées, ou un score T de DMO du col du fémur inférieur ou égal à -2,5 avec ou sans preuve de fracture(s) vertébrale(s) existante(s). Le traitement par l’acide zolédronique a réduit de 70 % le risque de fracture vertébrale morphométrique sur une période de 3 ans, par rapport au placebo (incidence de 3,3 % de fracture vertébrale morphométrique dans le groupe acide zolédronique contre 10,9 % dans le groupe placebo, risque relatif = 0,30, intervalle de confiance à 95 % = 0,24-0,38). En outre, on a observé une réduction du risque de fracture de la hanche de 41 % (incidence de 1,4 % de la fracture de la hanche dans le groupe acide zolédronique et de 2,5 % dans le groupe placebo, risque relatif = 0,59, IC à 95 % = 0,42-0,83). Les fractures non vertébrales, les fractures cliniques et les fractures vertébrales cliniques ont été réduites de 25 %, 33 % et 77 %, respectivement (p < 0,001 pour toutes les comparaisons). Les patients recevant l’acide zolédronique présentaient également une amélioration significative de la DMO et des marqueurs du métabolisme osseux. Les résultats de cet essai indiquent qu’une perfusion annuelle d’acide zolédronique pendant une période de 3 ans réduit significativement le risque de fractures vertébrales, de hanche et autres chez les patients atteints d’ostéoporose post-ménopausique. Cependant, il faut tenir compte du fait que l’essai HORIZON a recruté des patients qui avaient déjà subi une fracture vertébrale et constituaient donc une population sélectionnée à haut risque, qui aurait pu présenter des taux plus élevés de réduction des fractures par rapport aux patients sans fractures prévalentes.
Un essai multicentrique randomisé, en double aveugle et en double aveugle a été mené afin d’évaluer l’innocuité et l’efficacité d’une dose unique d’acide zolédronique IV de 5 mg par rapport à l’alendronate oral de 70 mg par semaine chez des femmes ménopausées présentant une faible DMO et ayant déjà été traitées par l’alendronate (McClung et al 2007). Dans cet essai, une perfusion unique de 5 mg d’acide zolédronique a permis de maintenir la DMO 12 mois après le passage de l’alendronate oral chez des femmes atteintes d’ostéoporose. Dans le groupe acide zolédronique, les niveaux moyens de biomarqueurs ont diminué par rapport à la ligne de base après 3 mois, sont revenus à la ligne de base après 6 mois et ont augmenté par la suite, mais sont restés dans la fourchette de la préménopause. Au contraire, les niveaux moyens de biomarqueurs dans le groupe alendronate sont restés aux niveaux de base ou proches de ceux-ci pendant toute la durée de l’étude. Les taux globaux d’effets indésirables étaient comparables dans les deux groupes. De plus, les biopsies osseuses ont indiqué que les deux traitements diminuent le remodelage excessif observé dans l’ostéoporose. Plus précisément, 23 spécimens présentant des caractéristiques de base comparables disposaient de tissus adéquats pour l’examen. Tous les spécimens avaient un aspect normal et contenaient une double marque adéquate de tétracycline, ce qui indique que le remodelage s’est poursuivi avec les deux options de traitement. Il n’y avait aucun signe de fibrose de la moelle et le tissu osseux semblait normal, sans accumulation excessive d’ostéoïde non minéralisé. Les deux traitements ont eu des effets presque identiques sur les mesures histomorphométriques statiques et dynamiques. Les estimations ponctuelles médianes de la fréquence d’activation pour les groupes traités par l’acide zolédronique et l’alendronate étaient de 0,08 et 0,09, respectivement. Cela confirme le fait que le turnover osseux n’est pas excessivement réduit par le traitement à l’acide zolédronique. Quant à la préférence exprimée par les participants, 78,7% des patients ont préféré la perfusion annuelle au traitement oral hebdomadaire. Selon ce qui précède, les patients peuvent passer en toute sécurité de l’alendronate oral à l’acide zolédronique 5 mg en perfusion avec maintien de l’effet thérapeutique pendant au moins 12 mois.
Dans une sous-étude de l’essai pivot HORIZON sur les fractures (Recker et al 2008), 152 patients recevant de l’acide zolédronique 5 mg par voie intraveineuse une fois par an ont subi une biopsie osseuse afin de déterminer les effets sur le remodelage et l’architecture osseuse. Selon cette étude, le groupe traité par l’acide zolédronique a présenté un volume osseux trabéculaire plus élevé (p = 0,020), un nombre de trabécules plus important (p = 0,008), une diminution de la séparation des trabécules (p = 0,011) et une tendance à l’amélioration de la densité de connectivité (p = 0,062) par rapport au groupe placebo, ce qui indique une meilleure préservation de la structure trabéculaire après le traitement par l’acide zolédronique. Les biopsies osseuses indiquent également que l’acide zolédronique est associé à une réduction du renouvellement osseux du fait qu’il entraîne une réduction de la fréquence d’activation et également du taux de formation d’os référent de surface et de volume minéralisés par rapport au placebo. De plus, le taux d’apposition de minéraux était amélioré dans le groupe acide zolédronique (p = 0,0002), ce qui suggère une amélioration de la fonction des ostéoblastes. Enfin, l’acide zolédronique est associé à une formation normale d’ostéoïde et à une minéralisation de l’os nouvellement formé, comme l’indique le temps de latence de minéralisation similaire dans les deux groupes et le volume d’ostéoïde (p < 0,0001) et l’épaisseur d’ostéoïde (p = 0,0094) inférieurs chez les patients traités par l’acide zolédronique. D’après ce qui précède, l’acide zolédronique favorise la réduction du turnover osseux et la préservation de la structure et de la masse osseuse sans aucun signe d’os adynamique.
Un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, à double insu, 24 semaines (Saag et al 2007) a évalué le début d’action de l’acide zolédronique et de l’alendronate en comparant une perfusion unique d’acide zolédronique 5 mg (n = 69) à l’alendronate oral hebdomadaire 70 mg (n = 59) chez des femmes ménopausées présentant une faible DMO (T-score ≤-2 par DXA) évaluée par des réductions du N-télopeptide du collagène de type I (NTX) urinaire à la semaine 1. L’acide zolédronique a entraîné une réduction significativement plus importante des niveaux de NTX urinaires à la semaine 1 par rapport à l’alendronate, ce qui suggère un début d’action plus rapide (p < 0,0001).
À la semaine 1, 6 patients recevant l’acide zolédronique et 0 patient recevant l’alendronate avaient des niveaux de NTX inférieurs à la limite de détection. Le groupe acide zolédronique a présenté des valeurs moyennes de NTX urinaire significativement plus faibles tout au long de l’étude de 24 semaines, par rapport au groupe alendronate. Les niveaux les plus bas de NTX urinaire moyen ont été atteints à 1 semaine dans le groupe zolédronique. Les niveaux ont progressivement augmenté par la suite, et sont restés stables dans la fourchette de référence de l’étude pour les femmes préménopausées de la semaine 12 à la fin de l’étude. Dans le groupe alendronate, les niveaux moyens de NTX dans l’urine ont montré une réduction plus graduelle, atteignant les niveaux les plus bas à la semaine 12. A la semaine 24, 1 patient dans le groupe acide zolédronique et 0 patient dans le groupe alendronate présentaient un taux de NTX inférieur au seuil de détection. Les réductions des taux sériques de télopeptide C-terminal du collagène de type I (β-CTX) au cours du temps étaient similaires à celles observées pour le NTX urinaire. L’acide zolédronique a entraîné des réductions significativement plus importantes des taux sériques de β-CTX à tous les points de temps post-base par rapport à l’aledronate. A la semaine 24, le β-CTX moyen était dans la fourchette de référence préménopausique dans le groupe alendronate et légèrement en dessous de la fourchette de référence dans le groupe acide zolédronique. De plus, le déclin des taux sériques de bêta-télopeptide du collagène de type I (β-CTX) était plus important pour l’acide zolédronique que pour l’alendronate tout au long de l’étude de 24 semaines, les taux restant dans la fourchette de référence pré-ménopausique de la semaine 12 à la fin de l’étude. De plus, les niveaux de phosphatase alcaline spécifique des os (PSAO) ont montré une réduction plus graduelle dans les deux groupes, atteignant la fourchette de la préménopause à la semaine 12. Selon cet essai, une perfusion unique d’acide zolédronique 5 mg entraîne une réduction plus importante et plus rapide des marqueurs de résorption osseuse par rapport à l’alendronate 70 mg par voie orale, bien qu’ils aient tous deux des effets similaires sur la formation osseuse.
Un essai d’un an, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené par Reid et al a inclus 351 femmes ménopausées présentant une faible DMO qui ont reçu un placebo ou 5 schémas d’acide zolédronique intraveineux (0,25 mg, 0,5 mg ou 1 mg à 3 mois d’intervalle ou une dose annuelle totale de 4 mg ou 2 doses de 2 mg chacune, à 6 mois d’intervalle) (Reid et al 2002). L’objectif était d’évaluer l’effet de l’acide zolédronique sur le turnover osseux et la DMO. L’augmentation de la DMO était similaire dans tous les groupes traités par l’acide zolédronique et se situait entre 4,3 % et 5,1 % et entre 3,1 % et 3,5 % pour le col du fémur par rapport au placebo. Les marqueurs biochimiques de la résorption osseuse ont été significativement supprimés tout au long de l’étude dans tous les groupes d’acide zolédronique. Selon cet essai, les perfusions annuelles d’acide zolédronique pourraient être un traitement efficace de l’ostéoporose post-ménopausique, car elles produisent des effets sur le turnover osseux et la densité osseuse aussi importants que ceux obtenus avec les bisphosphonates oraux quotidiens avec une efficacité prouvée contre les fractures.
Une étude de 5 ans menée par Devogelaer et al a évalué l’efficacité et la sécurité à long terme de l’utilisation prolongée de l’acide zolédronique 4 mg pendant plus de 5 ans (Devogelaer et al 2007). Une perfusion unique d’acide zolédronique 4 mg administrée une fois par an pendant 2, 3 ou 5 ans a été bien tolérée, sans signe de réduction excessive du renouvellement osseux ni de signaux de sécurité. De plus, la DMO a augmenté de manière significative, tandis que les marqueurs du renouvellement osseux ont diminué par rapport au départ et ont été maintenus dans les plages de référence de la préménopause.
L’essai HORIZON sur les fractures récurrentes a évalué la récurrence des fractures et la mortalité chez les patients recevant de l’acide zolédronique (Lyles et al 2007). Dans cet essai, 1065 patients ont été assignés à recevoir annuellement 5 mg d’acide zolédronique par voie intraveineuse, et 1062 patients ont été assignés à recevoir un placebo. Les perfusions ont été administrées pour la première fois dans les 90 jours suivant la réparation chirurgicale d’une fracture de la hanche. L’objectif était d’évaluer l’impact de l’acide zolédronique sur les nouvelles fractures cliniques et la mortalité après une fracture de la hanche. Les taux de toute nouvelle fracture clinique étaient de 8,6 % dans le groupe acide zolédronique et de 13,9 % dans le groupe placebo, ce qui indique une réduction du risque de 35 % avec l’acide zolédronique. Les taux respectifs de nouvelles fractures vertébrales cliniques étaient de 1,7 % et 3,8 %, et les taux respectifs de nouvelles fractures non vertébrales étaient de 7,6 % et 10,7 %. En ce qui concerne la mortalité, on a observé une réduction de 28 % des décès, toutes causes confondues, dans le groupe acide zolédronique (p = 0,01). Selon cette étude, une perfusion annuelle d’acide zolédronique dans les 90 jours suivant la réparation d’une fracture de hanche à faible traumatisme était associée à une réduction du taux de nouvelles fractures cliniques et à une amélioration de la survie.