Discussion
Dans notre cohorte rétrospective dans un centre de soins tertiaires, le panel paranéoplasique Mayo était fréquemment commandé, à raison de 1,68 panel par jour en moyenne. Les neurologues jouent un rôle important dans l’utilisation de ce test ; ils ont été impliqués dans 86% des panels, y compris tous avec un résultat vrai positif. Les conséquences involontaires du test de panel comprenaient une proportion élevée de faux positifs par rapport aux vrais positifs (≈2,5 pour 1) et l’utilisation dans des types de présentation clinique qui sont peu susceptibles d’être associés à des troubles paranéoplasiques (indication creep). En outre, 5 des 6 anticorps les plus fréquemment positifs sont indiqués principalement pour des troubles spécifiques du système nerveux périphérique (anticorps anti-canaux calciques de type N et de type P/Q, anticorps neuronal ganglionnaire du récepteur de l’acétylcholine, anticorps des muscles striés et anticorps du récepteur de l’acétylcholine), mais comme le panel est le plus souvent envoyé pour des troubles du SNC, ces anticorps périphériques sont souvent envoyés pour une indication inappropriée.11 Par conséquent, ces anticorps représentent probablement une opportunité d’améliorer les caractéristiques des tests du panel paranéoplasique. Les interventions visant à améliorer la commande de tests paranéoplasiques comprennent la construction de panels spécifiques aux présentations cliniques et la fourniture d’une aide à la décision clinique pour faciliter les tests dans les populations appropriées.
Une étude précédente portant sur les caractéristiques des tests du panel paranéoplasique Mayo a révélé des résultats similaires.11 En utilisant une définition comparable de la maladie paranéoplasique, ces chercheurs ont constaté que 15,9 % des panels ont révélé un résultat positif, 78,4 % des résultats positifs représentant des faux positifs. Dans notre population, 17,4 % des panels ont révélé un résultat positif, 71,3 % des résultats positifs représentant des faux positifs. D’autres chercheurs ont également trouvé un taux élevé de résultats positifs (12 % et 14 %).12,13 Étant donné les résultats similaires dans les deux populations, les preuves s’accumulent pour suggérer que des améliorations dans notre approche actuelle du dépistage des paranéoplasies sont nécessaires.
Contrairement aux travaux précédents, notre étude est plus importante, a testé formellement les mesures de concordance pour les décisions de jugement importantes, et a stratifié les résultats par type de présentation clinique. Nous avons constaté que tous les tests positifs vrais, sauf deux, ont été trouvés chez les personnes présentant des types de présentation qui sont bien connus pour être associés à des maladies paranéoplasiques. En limitant les tests à ces populations de patients, on réduirait le nombre de tests de 74 % sans sacrifier de manière significative la sensibilité. Les tests dans certaines présentations cliniques telles que la myélopathie, la douleur généralisée ou la migraine, et la dysmotilité gastro-intestinale ont entraîné de fréquents faux positifs. Le glissement des indications peut être le résultat de multiples facteurs, y compris les panels qui sont ciblés pour un large éventail de conditions paranéoplasiques plutôt que pour des présentations cliniques spécifiques et la recherche suggérant des associations d’anticorps avec presque toutes les conditions neurologiques. Des études antérieures utilisant les résultats du Mayo Medical Laboratory ont montré qu’un vaste éventail de présentations cliniques peut être observé chez les personnes présentant des auto-anticorps positifs.14,-16 Cependant, ces recherches ne rapportent pas une définition de référence pour les maladies paranéoplasiques ; par conséquent, les caractéristiques du test pour différents types de présentation clinique ne sont pas claires. De plus, les taux élevés de positivité chez les témoins et les patients atteints de cancer asymptomatique sur le plan neurologique suggèrent la possibilité de taux élevés de faux positifs comme ceux démontrés dans cette étude. Le développement de panels paranéoplasiques ciblés sur des types de présentations cliniques spécifiques est une stratégie viable pour atténuer ces limitations. Il existe déjà des panels pour la myasthénie grave et le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, mais les panels pour l’encéphalite, la neuropathie autonome subaiguë, la neuronopathie sensorielle et le syndrome de la personne raide sont des exemples de panels qui sont nécessaires pour remplacer les panels globaux actuels. Bien que Mayo Medical Laboratory propose des panels pour l’encéphalopathie, l’épilepsie, la démence, la dysmotilité gastro-intestinale et la dysautonomie, la principale différence entre les panels réside dans les anticorps qui sont directement évalués et ceux qui ne sont que des tests réflexes. De nouveaux panels conçus pour des scénarios cliniques spécifiques pourraient réduire le risque de résultats faussement positifs.
Contrairement aux études précédentes, nous avons également évalué les prédicteurs cliniques des résultats réellement positifs et les associations de faux positifs sur les tests en aval. Nous avons constaté que seuls deux prédicteurs étaient significativement associés à des résultats vrais positifs. Un type de présentation probable avait un OR proche de 60, tandis qu’une présentation en ambulatoire avait un OR de ≈2. Par conséquent, les cliniciens devraient se concentrer sur la prescription de ces tests dans les présentations cliniques appropriées plutôt que sur d’autres facteurs au niveau du patient. Nous avons constaté que les vrais positifs sont associés à de nombreux tests diagnostiques et traitements en aval par rapport aux faux positifs. De même, les faux positifs sont associés à de nombreux tests diagnostiques et traitements en aval par rapport aux vrais négatifs, bien que la différence ne soit significative que pour les CTs thoraciques. Ces résultats suggèrent que les médecins peuvent distinguer les vrais positifs des faux positifs dans une certaine mesure, mais que les faux positifs entraînent probablement des cascades diagnostiques en aval. Ces cascades peuvent conduire à davantage de tests et de traitements inutiles.17,18 De futures études de plus grande envergure sont nécessaires pour déterminer si l’augmentation des tests et des traitements entraîne des préjudices en aval.
Les 6 auto-anticorps les plus fréquemment positifs ont tous des raisons potentielles de ne pas être inclus dans un grand panel pour la maladie paranéoplasique. Les anticorps anti-muscle strié sont les faux-positifs les plus fréquents dans notre population. De plus, il n’est pas clair quelles présentations neurologiques sont associées à cet anticorps autre que la myasthénie, pour laquelle d’autres anticorps ont des caractéristiques de test bien meilleures. Alors que les anticorps anti-muscle strié positifs sont très utiles pour indiquer la possibilité d’un thymome chez les personnes atteintes de myasthénie grave,15 les patients atteints de cette maladie font déjà l’objet d’un dépistage systématique de ce cancer.19,20 Ainsi, une approche simple pour limiter les faux positifs pourrait être de retirer complètement cet anticorps des panels paranéoplasiques. Les anticorps dirigés contre les canaux calciques de type voltage P/Q et N sont également des faux positifs fréquents. Si ces anticorps sont bien connus pour être associés au syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, les associations avec d’autres présentations neurologiques sont beaucoup moins claires. Les taux de positivité qui sont comparables dans les populations présentant des symptômes neurologiques, les témoins sains et les patients atteints de cancer asymptomatiques sur le plan neurologique soulèvent des questions quant à leur utilité.16 Les auteurs suggèrent même d’interpréter avec prudence les résultats de titres faibles et moyens, même si seulement 3 % des résultats positifs qu’ils présentent sont des titres élevés. De même, les anticorps dirigés contre les récepteurs ganglionnaires de l’acétylcholine sont fréquemment des faux positifs et présentent des taux de positivité comparables dans les populations présentant des symptômes neurologiques, les témoins sains et les patients cancéreux asymptomatiques sur le plan neurologique.14 La spécificité de la présentation neurologique (neuropathie autonome subaiguë) diminue aussi considérablement à mesure que le titre diminue. De plus, les anticorps anti-canaux potassiques voltage-dépendants sans anticorps anti-LGI1 et CAPR2 ne sont pas associés à une maladie auto-immune.21 Le remplacement du test des anticorps anti-canaux potassiques voltage-dépendants par un test des anticorps anti-LGI1 et CAPR2 réduirait probablement le taux de positivité de moitié. Enfin, les anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine musculaire sont de fréquents faux positifs et il a été démontré qu’ils ne sont associés qu’à la myasthénie grave.22,23 Le dépistage de cet anticorps doit être limité aux personnes présentant des symptômes similaires à la myasthénie grave et doit inclure un test de réflexe aux anticorps anti-MUSK s’il est négatif. On ne sait pas si les tests du panel paranéoplasique pour les patients présentant des présentations de myasthénie grave se font à d’autres endroits, mais les soins optimaux seraient de se concentrer sur les tests des anticorps du récepteur de l’acétylcholine musculaire et du MUSK chez ces patients. Compte tenu des données actuelles, le panel paranéoplasique Mayo pourrait être grandement amélioré en retirant les anticorps présentant les 6 taux de positivité les plus élevés et en limitant le test de ces anticorps à des présentations cliniques spécifiques telles que le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, la neuropathie autonome subaiguë et la myasthénie grave. Les tests d’anticorps anti-muscle strié n’ont pas de rôle clair à l’heure actuelle, et les tests d’anticorps anti-potassium voltage-gated devraient être remplacés par des anticorps plus spécifiques.
Les limites comprennent la conception de la cohorte rétrospective, qui nécessite une abstraction des dossiers médicaux et des jugements quant aux types de présentation clinique et aux catégories de résultats des tests. Nous avons atténué ces problèmes potentiels en demandant à deux médecins d’effectuer ces évaluations avec un haut degré d’accord et en résolvant les différences par consensus. Les investigateurs n’étaient pas aveuglés par les résultats des anticorps lors de la détermination des catégories de résultats des tests car un syndrome connu pour être associé à l’anticorps était un critère pour les vrais positifs. L’élimination de ce critère n’aurait fait qu’augmenter la proportion de faux positifs. La petite taille de l’étude actuelle limite notre capacité à déterminer les prédicteurs cliniques des vrais positifs et les associations des faux positifs sur les tests en aval. Cependant, malgré cette limitation, nous avons trouvé des associations significatives. De même, la petite taille de l’échantillon limite les conclusions définitives sur les caractéristiques du test de diagnostic du panel paranéoplasique Mayo, en particulier pour les anticorps individuels. La généralisation de ces résultats à d’autres contextes de pratique n’est pas claire et nécessite une étude plus approfondie. L’absence d’une définition consensuelle de référence de la maladie paranéoplasique est un problème potentiel ; cependant, d’autres chercheurs ont utilisé une définition similaire et ont obtenu des résultats comparables. De même, il n’existe pas de consensus sur les présentations cliniques associées aux maladies paranéoplasiques. Malgré cela, nous n’avons trouvé que 2 vrais positifs parmi les patients que nous avons catégorisés comme ayant des types de présentation possibles ou autres. La courte durée de suivi de cette étude, 1,3 an en moyenne, peut avoir conduit à une sous-estimation de la détection du cancer, qui peut survenir plusieurs années plus tard. Notre définition des vrais positifs a été conçue de manière à classer les résultats positifs dans la catégorie des vrais positifs plutôt que dans celle des faux positifs, afin de fournir l’évaluation la plus généreuse des caractéristiques diagnostiques du panel paranéoplasique Mayo. Malgré notre définition, la proportion de faux positifs était élevée. De même, les faux négatifs peuvent inclure les personnes présentant un trouble auto-immun inconnu, bien que la proportion dans cette catégorie ait été faible. Les caractéristiques diagnostiques des auto-anticorps individuels varient considérablement. Par exemple, tous les résultats positifs des anticorps ANNA-1 et GAD65 étaient de vrais positifs, bien que les nombres soient faibles. Nous n’avons pas non plus été en mesure de déterminer les caractéristiques diagnostiques des anticorps détectés par des tests cellulaires car aucun de ces anticorps n’était positif dans notre échantillon. Nos résultats se rapportent à l’évaluation des autoanticorps paranéoplasiques sériques de Mayo. D’autres laboratoires proposant des tests paranéoplasiques ont probablement des caractéristiques de test différentes en fonction des anticorps inclus dans leurs panels. De plus, le panel paranéoplasique de Mayo ne comprend qu’un sous-ensemble de tous les anticorps paranéoplasiques, chacun ayant sa propre caractéristique de test de diagnostic.
Le panel paranéoplasique de Mayo a été commandé fréquemment, principalement avec l’implication d’un neurologue, et avait un taux de positivité élevé. Parmi les cas positifs, la majorité étaient des faux positifs. Les tests de panel constitués d’un grand nombre d’auto-anticorps conçus pour de nombreuses présentations cliniques différentes ont entraîné des conséquences involontaires, notamment une proportion élevée de faux positifs, des fuites d’indication et des tests pour des anticorps qui ne sont pas associés à la présentation clinique spécifique de chaque patient. Des interventions visant à améliorer les panels actuels et à aider les médecins à les commander dans le contexte clinique approprié sont nécessaires.