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Réplétion en fer

Il a été démontré que la réplétion en fer réduit la morbidité chez les personnes souffrant de saignements utérins abondants, de maladies inflammatoires de l’intestin, de maladies rénales chroniques, d’anémie induite par le cancer et la chimiothérapie, d’insuffisance cardiaque, de télangiectasie hémorragique héréditaire, de chirurgie bariatrique, pendant les périodes pré, péri et postopératoires et chez les patients gravement malades. Il est donc raisonnable d’en déduire qu’en l’absence d’effets nocifs, un bénéfice similaire serait observé chez les gravides carencés en fer, ce qui conduit à la conclusion crédible que, en l’absence de données prospectives de qualité sur les résultats, nous devrions privilégier la réplétion jusqu’à ce que de telles données soient disponibles. Cette conclusion est également étayée par une étude portant sur 2 400 femmes chinoises vivant en milieu urbain, qui a révélé que jusqu’à 45 % des nourrissons présentaient une carence en fer malgré une supplémentation orale. Les besoins en fer augmentent considérablement au cours de la grossesse pour tenir compte de l’augmentation du volume des globules rouges, de la croissance du fœtus et du placenta, ainsi que des pertes sanguines prévues ou imprévues lors de l’accouchement. Ceci est particulièrement important si une césarienne est nécessaire. Les données publiées indiquent que les besoins quotidiens en fer augmentent de 0,8, 4-5 et 6 mg/jour au cours des premier, deuxième et troisième trimestres respectivement (Fig. 1). On estime que les besoins en fer pendant la grossesse peuvent dépasser 1000 mg, dont 500 mg pour l’expansion des globules rouges, 300-350 mg pour le développement du fœtus et du placenta, avec des pertes variables à l’accouchement.

L’Organisation mondiale de la santé estime que l’incidence mondiale de l’anémie de la grossesse approche 50% . Elle définit l’anémie de la grossesse comme un taux d’hémoglobine inférieur à 11 g/dL, ou un hématocrite < 33%, à n’importe quel moment de la grossesse avec le CDC définissant l’anémie de la grossesse comme Hb < 11 g/dL, ou un hématocrite < 33% au cours des premier et troisième trimestres et moins de 10.5 g/dL, ou un hématocrite < 32% au cours du deuxième trimestre .

La norme actuelle pour la carence en fer est le fer oral administré sous forme de deux à trois comprimés de 325 mg contenant environ 50-65 mg de fer élémentaire par jour. L’acide gastrique est nécessaire pour conjuguer le fer aux acides aminés, aux sucres et à la vitamine C, ce qui protège le fer élémentaire de la conversion en hydroxyde ferrique dans le duodénum proximal. Ce dernier ne serait pas absorbable en raison des sécrétions alcalines massives du pancréas nécessaires à une absorption normale. Par parenthèse, cette information atténue l’utilisation chez les gravides qui ont subi une chirurgie bariatrique avec des procédures de pontage roux-en-Y ou biliopancréatique. Une variété d’autres formulations telles que le polypeptide hémique, le fer à enrobage entérique et à libération retardée, ostensiblement conçues pour augmenter la tolérance, ont été comparées au sulfate ferreux sans amélioration de la toxicité et avec une efficacité équivalente.

Le fer oral est peu coûteux, facilement disponible et facile à obtenir. Cependant, plus de 70 % des personnes à qui il est prescrit se plaignent de perturbations gastro-intestinales importantes, notamment d’un goût métallique, d’une irritation gastrique et d’une aggravation de la constipation, ce qui entraîne une faible adhésion au traitement (figure 2). Ces symptômes sont d’autant plus pénibles que la constipation est fréquente pendant la grossesse en raison de l’augmentation rapide des taux de progestérone qui ralentit le transit intestinal, et de l’utérus qui grossit et exerce une pression postérieure sur le rectum. L’utilisation de fer par voie orale est encore compliquée par des preuves récemment publiées qui démontrent une augmentation des taux d’hepcidine sérique pendant environ 48 heures après l’ingestion d’un comprimé de fer (qui entrave l’absorption et la libération du fer). L’hepcidine, protéine régulatrice du fer synthétisé par le foie, diminue l’absorption du fer au niveau de l’épithélium intestinal et sa libération par les macrophages circulants chargés de fer. Des preuves récemment publiées à l’appui de l’utilisation de sulfate ferreux oral radiomarqué ont rapporté une meilleure absorption avec un seul comprimé tous les deux jours par rapport à l’utilisation de sulfate ferreux quotidien ou biquotidien. Bien que cette réplétion graduelle puisse suffire chez une personne qui n’est pas enceinte, le besoin est plus urgent pendant la grossesse. Il n’est pas crédible de s’attendre à une réplétion en fer rapide et cliniquement significative, essentielle pour le fœtus en développement, avec une petite dose de fer oral.

La preuve publiée selon laquelle un taux de ferritine inférieur à 15 ng/ml chez la mère compromet le statut en fer du fœtus en pleine croissance dont les besoins en fer pour le développement normal du cerveau sont maximaux à partir de la 34e semaine apporte un soutien supplémentaire à l’insuffisance du fer oral chez de nombreuses femmes gravides . Les lignes directrices actuelles ne recommandent pas le dépistage systématique de la carence en fer chez les nouveau-nés. Pourtant, les lignes directrices actuelles ne recommandent pas non plus le dépistage prénatal systématique et la supplémentation en fer en l’absence d’anémie . Ces sujets de préoccupation remettent en question le paradigme actuel de la thérapie ferrique orale de première ligne chez les femmes enceintes modérément à sévèrement anémiques après le premier trimestre et suggèrent que la voie parentérale pourrait être une option préférable.

L’utilisation du fer intraveineux pendant la grossesse reste au mieux sporadique. Alors que le fer intraveineux s’est avéré être presque uniformément sûr et efficace, avec des effets indésirables graves extrêmement rares, de nombreux essais publiés, indépendamment de la formulation de fer intraveineux actuellement disponible, les recommandations pour son utilisation varient considérablement. Le bulletin de pratique 2008 de l’ACOG recommande l’administration de fer par voie intraveineuse aux « rares patients qui ne peuvent pas tolérer ou qui ne prendront pas des doses modestes de fer par voie orale », tout en précisant que les patients souffrant de malabsorption grave peuvent bénéficier de fer parentéral. En revanche, les lignes directrices britanniques de 2012 stipulent que « le fer parentéral doit être envisagé à partir du deuxième trimestre et pendant la période post-partum pour les femmes présentant une carence en fer confirmée et qui ne répondent pas ou ne tolèrent pas le fer oral ». Et, dans une revue récente du traitement de l’anémie pendant la grossesse, Achebe et Gafter-Gvili recommandent le fer intraveineux pour les patientes du 2e et 3e trimestre intolérantes au fer oral, les gravides du 2e trimestre ayant une concentration d’hémoglobine inférieure à 10,5 g/dL et pour toutes celles du 3e trimestre souffrant d’anémie ferriprive. L’Inde n’a pas de recommandations à l’échelle nationale concernant l’utilisation du fer par voie intraveineuse, bien que certains États, dont le Karnataka, où cette conférence a eu lieu, recommandent son utilisation dans certaines circonstances. Il n’y a pas de directives existantes pour le traitement des femmes enceintes non anémiques et carencées en fer.

L’utilisation réussie du fer intraveineux pendant la grossesse n’est pas nouvelle. En 1964 et en 1973, deux études différentes sur le fer intraveineux chez les gravides carencées en fer ont rapporté la sécurité et l’efficacité chez plus de 2500 femmes enceintes, d’un dosage de remplacement complet avec du fer dextran dans un seul contexte. Une efficacité quasi omniprésente a été observée sans aucun effet indésirable grave. Pourtant, plus de 50 ans plus tard, la première étude prospective américaine sur le fer intraveineux pendant la grossesse a été publiée récemment. Soixante-quatorze gravides souffrant d’une intolérance au fer par voie orale et d’une carence en fer au cours des deuxième et troisième trimestres ont été interrogées sur leur intolérance au fer par voie orale et, si elles étaient présentes, ont été traitées par fer intraveineux. Toutes ont reçu 1000 mg de fer dextran de faible poids moléculaire dans 250 ml de solution saline normale en 1 heure sans prémédication, sauf en cas d’allergies multiples aux médicaments ou d’asthme. Dans ce cas, de la méthylprednisolone a été administrée avant la dose test. Quinze minutes après la dose d’essai, le reste a été perfusé pendant le reste de l’heure et aucun événement indésirable grave n’a été observé. Les personnes inscrites ont été appelées à un, deux et sept jours pour évaluer les réactions retardées. Quatre semaines après la perfusion ou après l’accouchement, les concentrations d’hémoglobine et les paramètres du fer ont été mesurés. Cinquante-huit des 73 femmes ont été interrogées sur l’intervalle de croissance et le développement de leur bébé. Les concentrations moyennes d’hémoglobine avant et après la perfusion étaient respectivement de 9,7 et 10,8 g/dL (P < 0,00001) et la ferritine de 14,5 et 126,3 ng/mL (P < 0,000001). Alors que six patients ont présenté des réactions mineures transitoires à la perfusion, qui se sont toutes résolues sans traitement, aucun événement indésirable grave n’a été observé. Les données de 58 nourrissons, âgés de 3 mois à 3 ans, étaient disponibles. L’un d’entre eux a présenté un retard de développement qui s’est résorbé à 11 mois, les 57 autres ont été considérés comme normaux. Aucune carence en fer n’a été diagnostiquée. Les auteurs ont conclu que le fer intraveineux a moins de toxicité et, conformément à la prépondérance des preuves publiées, est plus efficace que le fer oral, soutenant le déplacement de son utilisation plus proche de la thérapie de première ligne.

Ces données soutiennent une étude d’observation précédemment publiée par le même groupe de 189 gravides consécutifs, non sélectionnés, intolérants au fer oral du deuxième et troisième trimestre qui ont reçu 1000 mg de fer dextran de faible poids moléculaire en 1 h . Les concentrations d’hémoglobine ont augmenté de 1 à 1,9 g/dL chez 58% et de plus de 2 g chez 24%. L’anémie s’est résorbée dans 95 % des cas. Aucun événement indésirable grave n’a été observé. Les auteurs ont conclu qu’une dose importante, unique et rapidement administrée de fer dextran intraveineux de faible poids moléculaire était efficace, sûre et pratique. Une récente étude prospective internationale, ouverte, randomisée et contrôlée a comparé le carboxymaltose ferrique au fer oral. Un plus grand nombre de participants à l’étude ont obtenu une correction avec la formulation intraveineuse sans les fréquents effets secondaires gastro-intestinaux observés dans le groupe recevant le fer oral. Dans une autre comparaison prospective du fer dextran de faible poids moléculaire et du carboxymaltose ferrique, les auteurs ont rapporté une augmentation de l’hémoglobine de 2,34 à 2,57 g/dL à 4 semaines sans aucun événement indésirable grave dans l’un ou l’autre groupe et ont conclu que les deux formulations sont efficaces et sûres, avec un faible risque d’événements indésirables.

Il n’est pas du ressort de cette revue de fournir un compendium exhaustif de la litanie de preuves publiées sur le fer intraveineux pendant la grossesse. Cependant, les exemples fournis à titre d’illustration sont cohérents avec la prépondérance écrasante des données publiées soutenant la sécurité et l’efficacité de toutes les formulations de fer intraveineux pour corriger la carence en fer chez les gravides. L’absence d’événements indésirables graves est une constatation constante dans pratiquement toutes les données publiées. Pourquoi alors y a-t-il une telle résistance à intégrer l’utilisation précoce du fer intraveineux dans le paradigme du traitement de la carence en fer pendant la grossesse chez les obstétriciens et les gynécologues ? La réponse pourrait être que le folklore de la peur des effets indésirables graves, qui incluent l’anaphylaxie, associé au fait qu’aucune formulation de fer intraveineux n’a reçu la plus haute cote de sécurité de la FDA, décourage les obstétriciens qui se débattent déjà dans un environnement litigieux (en particulier aux États-Unis). L’interprétation erronée de réactions mineures à la perfusion comme une hypersensibilité grave en limite encore l’utilisation. Les anciennes formulations de fer intraveineux composées de fer dextran de haut poids moléculaire, qui ne sont plus disponibles, étaient associées à une incidence d’hypersensibilité grave de 1 à 3 % . Bien que le sucrose de fer et le gluconate ferrique soient sûrs et efficaces, leurs noyaux glucidiques plus petits lient moins étroitement le fer élémentaire et empêchent l’administration de doses supérieures à 200-300 mg en une seule fois en raison de la libération de quantités accrues de fer libre labile. Des formulations plus récentes aux États-Unis, en Europe et en Asie, qui comprennent du fer dextran de faible poids moléculaire, du carboxymaltose ferrique, du ferumoxytol et de l’isomaltoside de fer, peuvent être administrées en tant que dose de remplacement complète lors d’une courte visite unique de 15 à 60 minutes en raison des noyaux glucidiques complexes qui lient plus étroitement le fer élémentaire, limitant ainsi la quantité de fer libre labile. Ces formulations sont associées à une incidence plus faible de réactions à la perfusion que le saccharose de fer ou le gluconate ferrique et ont une incidence beaucoup plus faible d’événements indésirables graves, avec une incidence estimée de ces événements graves inférieure à 1:250 000 doses.

Ces conclusions composites sont parallèles aux résultats d’une grande méta-analyse de 103 essais comprenant plus de 10 391 patients qui ont été traités avec du fer intraveineux par rapport à 4044 ayant reçu du fer oral, 1329 sans fer, 3335 placebo et 155 traités avec du fer intramusculaire . Dans cette vaste population, 935 femmes étaient enceintes et 748 autres en péripartum. Entre parenthèses, le fer intramusculaire est douloureux, nécessite de multiples injections, tache la fesse et a été associé à des sarcomes fessiers et doit donc être évité. Dans l’ensemble, bien que peu fréquentes, des réactions à la perfusion ont été observées avec le fer intraveineux, bien qu’il n’y ait pas eu d’augmentation des événements indésirables graves avec le fer intraveineux par rapport aux contrôles, y compris le placebo (IC 95 % 0,93-1,17, 97 essais I2 = 9 %). Aucune différence en termes de sécurité ou d’efficacité n’a été rapportée parmi les formulations étudiées, ce qui est cohérent avec toutes les études prospectives, rétrospectives intra-institutionnelles et les méta-analyses .

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