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Similitudes et différences dans le phénotype clinique de l’hémophilie A et B

Les nombreux épisodes de saignement que connaissent les personnes atteintes d’hémophilie sévère peuvent entraîner un handicap à long terme. Les saignements articulaires récurrents peuvent entraîner une arthropathie sévère, une atrophie musculaire, des pseudo-tumeurs, et conduire à des douleurs chroniques et à une mobilité réduite qui nécessitent souvent une intervention chirurgicale et une arthroplastie pour améliorer la fonction articulaire. L’AH et l’HB présentent des caractéristiques cliniques similaires ; cependant, plusieurs études ont rapporté des différences possibles dans la fréquence des saignements et la consommation de facteurs,14 les scores cliniques,15 et la nécessité d’une chirurgie orthopédique.16,17

L’évolution clinique différente possible de l’HB a été initialement suggérée en 1959 par Quick18 et était basée sur 24 cas d’HB qu’il avait personnellement étudiés. Il a observé que l’HB, même dans sa forme la plus sévère, peut être moins handicapant et invalidant que l’HA, et que cette différence était particulièrement prononcée après l’adolescence. Il faut cependant garder à l’esprit qu’historiquement, dans certaines études, le HB sévère a été défini avec un FIX <2% qui pourrait contribuer à une tendance hémorragique moins sévère par rapport à l’HA, habituellement définie avec un FVIII <1%. Cependant, quarante ans après Quick, une étude rétrospective rapportant les caractéristiques démographiques, les admissions à l’hôpital et les causes de décès des patients atteints d’hémophilie a été réalisée en Écosse par Ludlam et al.19 Ils ont étudié rétrospectivement 282 patients atteints d’hémophilie au cours de la période entre 1980 et 1994 qui ont été traités principalement avec un traitement à la demande. Les auteurs ont constaté un taux plus faible d’admissions à l’hôpital pour les patients atteints d’HB à tous les niveaux de sévérité, ce qui suggère que ces personnes ont un phénotype hémorragique plus léger par rapport aux patients HA.

Des résultats cohérents avec ceux-ci ont été obtenus aux États-Unis quelques années plus tard dans une étude transversale menée entre mai 1998 et mai 2002.20 Les données recueillies auprès de 4 343 hommes hémophiles âgés de 2 à 19 ans comprenaient l’âge, la fréquence des saignements, les antécédents familiaux, le statut d’assurance, les interventions orthopédiques, l’utilisation de la prophylaxie, l’âge au moment du diagnostic et de la première visite au centre de traitement de l’hémophilie (CTH), la fréquence des visites, le type d’hémophilie, le statut des inhibiteurs, la race/ethnie, l’indice de masse corporelle. Les auteurs ont souligné le fait que, dans l’ensemble, les personnes atteintes d’HB ont systématiquement signalé moins d’épisodes de saignement, indépendamment de l’âge ou de la gravité. Il est intéressant de noter que parmi les personnes présentant un déficit modéré en facteurs de croissance, celles affectées par l’AH présentaient un degré plus élevé de limitation de l’amplitude des mouvements par rapport aux personnes atteintes d’HB.

Une enquête menée en 2006 visant à décrire l’utilisation de la prophylaxie chez les patients de tous âges et de tous degrés de gravité atteints d’AH ou d’HB au Canada a également montré certaines différences entre le traitement par l’AH et le traitement par l’HB.21 Les données concernant 2 663 personnes (2 161 hémophiles A, 502 hémophiles B), ont été retournées par 22 CTH canadiens, totalisant 98 % de la population hémophile canadienne. En comparant l’utilisation de la prophylaxie, les auteurs ont rapporté que 32 % des patients atteints d’HB sévère recevaient une prophylaxie contre 69 % des patients atteints d’HA sévère. Cependant, il n’est pas clair si cette différence est le résultat d’une différence réelle ou perçue dans le phénotype clinique ou si elle reflète simplement l’approche thérapeutique traditionnelle des patients HB.

Cependant, une étude ultérieure a rapporté des résultats similaires. Dans le cadre d’un projet visant à construire un score composite (Hemophilia Severity Score, HSS) pour évaluer la gravité de la maladie, Schulman et al. ont évalué 100 patients atteints d’HA (n=67) et d’HB (n=33).15 Ce score, qui se voulait une mesure complète de la gravité clinique de la maladie, tenait compte du nombre de saignements articulaires par an, du score articulaire orthopédique et de la consommation annuelle de FVIII. Il est intéressant de noter que le HSS était plus élevé pour l’HA sévère que pour l’HB sévère (médiane=0,29 ; IQR=0,23-0,45) (P= 0,031). Ce résultat n’a pas été reproduit lors d’une validation externe ultérieure du score dans une étude plus petite et monocentrique en Italie. Dans ce cas, 65 patients hémophiles consécutifs (57 avec HA, 8 avec HB) ont été inscrits, et aucune différence dans le score HSS n’a été trouvée entre HA et HB (médiane=0,87 pour HA sévère contre 0,91 chez les patients HB sévères).22

Une étude supplémentaire qui a indirectement montré une différence possible dans le phénotype clinique de HA sévère par rapport à HB a été publiée quelques années plus tard. Cette étude cas-témoins monocentrique a été réalisée en Italie pour évaluer le rôle du génotype et du potentiel de thrombine endogène (ETP) en tant que prédicteurs possibles du phénotype clinique des patients atteints d’hémophilie sévère.3 Les auteurs ont évalué les patients présentant une tendance aux saignements extrêmement légère (n=22) par rapport à ceux présentant une tendance aux saignements typique (n=50). Dans cette étude, la probabilité d’avoir une forme plus légère de la maladie était cinq fois plus élevée chez les patients atteints d’HB que chez les personnes atteintes d’HA sévère.3

Plus récemment, une étude rétrospective menée par un seul institut canadien a été publiée pour évaluer les différences possibles entre la fréquence des saignements et l’utilisation de concentré de facteur chez les patients adultes atteints d’HA sévère et modérée et d’HB.14 Soixante-huit patients atteints d’HA (58 sévères, 10 modérés) et 20 patients atteints d’HB (15 sévères, 5 modérés) ont été étudiés entre 2001 et 2003. Bien qu’aucune différence significative en termes de consommation de facteurs n’ait été observée entre les deux groupes, 10 des 68 (14,7 %) patients HA ont subi des interventions chirurgicales pour corriger des complications musculo-squelettiques, contre seulement 1 sur 21 (4,7 %) dans le groupe de patients HB. Les événements hémorragiques étaient également plus fréquents dans le groupe HA. Un total de 2 800 événements hémorragiques a été rapporté dans le groupe HA sévère (moyenne de 16/patient/an) alors que 502 saignements totaux ont été rapportés chez les patients HB sévères (moyenne de 11/patient/an). La différence dans le nombre moyen de saignements par an était encore plus prononcée si l’on considère les patients présentant un déficit modéré en facteur : 4,6 pour les patients HA (n=10) et 1,06 pour les patients HB (n=5).

Toutefois, quelques années plus tard, une étude portant sur des patients pédiatriques HA et HB a montré des résultats apparemment contrastés23 ; dans l’ensemble, cette étude a montré une sévérité similaire du phénotype hémorragique pendant la phase initiale de la maladie dans les hémophilies A et B sévères et modérées.

La cohorte de patients de cette analyse était composée de patients consécutifs atteints d’HA et d’HB sévères et modérés de l’étude PedNetHaemophilia Registry et de patients atteints d’HA sévère de l’étude RODIN. Au total, 582 patients atteints d’une AH sévère et 76 d’une HB sévère ont été inclus et aucune différence n’a été observée en ce qui concerne l’âge de la première exposition au facteur de coagulation (0,81 contre 0,88 an ; P=0,20), l’âge du premier saignement (0,82 contre 0,88 an ; P=0,36) ou l’âge du premier saignement conjoint (1,18 contre 1,20 an ; P=0,59)23 . Cependant, il faut garder à l’esprit que cette étude diffère considérablement des autres en ce qui concerne : a) l’âge (population pédiatrique vs. adultes) ; b) l’utilisation extensive de la prophylaxie (les auteurs ont rapporté une intention de traiter uniforme avec une prophylaxie continue chez 90 % des patients nés entre le 1er janvier 2000 et le 1er janvier 2010) ; c) le type de résultats évalués (caractéristiques des saignements au cours de la phase précoce de la maladie par rapport au phénotype des saignements plus tard dans la vie et aux complications musculo-squelettiques). Il est intéressant de considérer que pour tous les paramètres de cette étude, il y avait une tendance non significative vers un âge plus précoce au moment de l’hémorragie chez les patients HA par rapport aux patients HB.

Un soutien solide aux différentes fréquences des épisodes hémorragiques entre les deux provient de deux essais récents recrutant des patients HA et HB, tous traités à la demande, pour des études de phase III avec des produits recombinants à action prolongée.24,25 Ces études ont clairement montré que, au moment de l’enrôlement, les taux de saignement annualisés au cours de l’année précédant l’entrée dans les études étaient significativement plus élevés chez les patients atteints d’HA.

Une contribution significative à la compréhension de la possible évolution différente de l’arthropathie hémophilique dans l’HA et l’HB a été produite par Melchiorre et al. en 2016.26 Dans cette étude, incluant principalement des patients adultes, les auteurs ont montré que le score échographique était significativement plus mauvais dans l’HA lorsqu’il était apparié pour l’âge et la fréquence de l’hémarthrose. De même, le score clinique de la Fédération mondiale de l’hémophilie dans le groupe HB était plus faible , indiquant une arthropathie moins sévère que chez les patients HA avec un nombre total d’hémarthroses similaire. En outre, l’analyse de l’ostéoprotégérine circulante (qui joue un rôle protecteur pour l’os sous-chondral) et du récepteur activateur du facteur nucléaire-kB et du ligand RANK (impliqués dans l’activation des ostéoclastes et les érosions osseuses) a montré un profil plus favorable chez les patients HB. Des résultats cohérents ont été obtenus avec l’analyse histologique réalisée sur le tissu synovial prélevé chez ces patients. Prises dans leur ensemble, ces données ont confirmé une évolution moins sévère de l’arthropathie chez les patients HB et ont élargi notre compréhension des mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent les différents taux de détérioration des articulations et la gravité de la maladie.

Les données publiées en 2018 par Mancuso et al,27 rapportant une étude visant à développer et valider des critères pour définir l’hémophilie cliniquement sévère (CSH), ont montré à nouveau que le déficit en FIX est associé à un phénotype clinique plus léger lorsqu’on compare des patients ayant la même activité factorielle résiduelle. Dans cette étude, les auteurs ont évalué la capacité du FVIII/FIX résiduel circulant mesuré au moment du diagnostic à l’aide d’un test de coagulation en une étape pour discriminer un phénotype clinique sévère (défini a priori comme un score CSH >3). Il est important de noter que les résultats ont montré une sensibilité de 0,87 pour le FVIII mais seulement 0,68 (95%CI : 0,43-0,87) pour le FIX, en considérant un seuil de 1 UI/dL. Dans cette étude, 65,5% (156 sur 238) des patients atteints d’HA sévère et 41,2% (13 sur 31) des patients atteints d’HB sévère avaient un score CSH >3. La proportion plus élevée de patients atteints d’HA avec un score de sévérité >3 suggère également dans cette cohorte de patients la possibilité d’un phénotype plus léger chez les patients atteints d’HB. Parmi les patients atteints de la maladie sévère, la probabilité d’avoir une forme cliniquement plus sévère de symptômes hémorragiques dans l’HA était de 2,63 (95%CI : 1,23, 5,64). Ces résultats ont été récemment confirmés dans une étude portant sur des patients atteints d’une maladie bénigne de l’HA et de l’HB28.