Oncologie moléculaire et clinique

Introduction

La thérapie de trimodalité consistant en une chimioradiothérapie d’induction (CRT) suivie d’une chirurgie est une option de traitement potentielle pour le cancer du poumon non à petites cellules localement avancé(NSCLC). Deux essais randomisés de phase III ont étudié l’effet pronostique de la chirurgie après une TRC d’induction chez des patients présentant des métastases ganglionnaires médiastinales (1,2). Bien que ces études n’aient pas réussi à démontrer un bénéfice de l’ajout de la chirurgie dans la population globale de patients, l’analyse du sous-ensemble de l’essai intergroupe 0139 a indiqué que la résection chirurgicale après une TRC d’induction était bénéfique pour ceux qui n’avaient pas subi de pneumonectomie, ce qui suggère fortement l’importance d’une sélection appropriée des patients (2).Ainsi, l’identification des facteurs permettant de sélectionner les patients susceptibles de bénéficier d’une thérapie trimodale est cruciale pour déterminer la stratégie thérapeutique optimale.

Les facteurs cliniques estimés avant l’initiation de la thérapie sont des prédicteurs potentiels de mauvais résultats pour les patients. Parmi ces facteurs, l’origine de la tumeur du lobe inférieur a été rapportée par plusieurs investigateurs comme étant associée à un pronostic défavorable chez les patients traités par voie chirurgicale (3-5). Cependant, des résultats controversés, obtenus chez des patients atteints de CBNPC à un stade précoce, ont suggéré qu’il n’y a pas de différence pronostique selon la localisation de la tumeur (6).

Dans cette étude, nous avons examiné rétrospectivement la signification pronostique de la localisation de la tumeur chez les patients atteints de CBNPC avec une maladie clinique (c) N2/3 recevant une thérapie trimodale.

Patients et méthodes

Patients

La TRC d’induction est utilisée pour le CBNPC localement avancé à l’hôpital universitaire d’Okayama depuis 1998 (7,8). Parmi les 102 patients atteints de CPNPC qui ont subi une TRC d’induction suivie d’une chirurgie entre janvier 1999 et novembre 2011 dans notre établissement, 76 patients atteints d’une maladie de stade III cN2/3 ont été recrutés dans cette étude rétrospective. Les dossiers médicaux des patients atteints de CBNPC ayant subi une TRC d’induction suivie d’une intervention chirurgicale ont été examinés. La stadification a été effectuée selon le système de stadification TNM de l’Association internationale pour l’étude du cancer du poumon, 7e édition(9). Le stade de la maladie a été déterminé à l’aide d’une radiographie thoracique, d’une tomodensitométrie (TDM) thoracique et abdominale améliorée, d’une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale améliorée, d’une scintigraphie osseuse radionucléide ou d’une tomographie par émission de positrons au 18-fluoro-2-désoxyglucose et d’une bronchoscopie. Les ganglions lymphatiques régionaux médiastinaux de chaque lobe ont été définis comme suit : lobe supérieur droit (LUD) pour les ganglions médiastinaux supérieurs, lobe moyen droit (LMR) pour les ganglions médiastinaux supérieurs et subcarinaux, lobe inférieur droit (LIR) pour les ganglions médiastinaux subcarinaux et inférieurs, lobe supérieur gauche (LUL) pour les ganglions médiastinaux supérieurs et lobe inférieur gauche (LLL) pour les ganglions médiastinaux subcarinaux et inférieurs.Les ganglions lymphatiques métastatiques s’étendant sur les ganglions régionaux ont été définis comme étant au-delà du régional. Une médiastinoscopie cervicale de stadification a été entreprise chez une partie des patients pour évaluer les stations ganglionnaires bilatérales. 2et 4 et la station subcarinaire 7.

Cette étude a été approuvée par le Institutional ReviewBoard/Ethics Committee de l’Université d’Okayama, Okayama, Japon.

Traitement d’induction, chirurgie et traitementadjuvant

La TRC d’induction a été réalisée comme décrit précédemment(7). En bref, le docétaxel (40mg/m2) a été administré par voie intraveineuse, suivi ducisplatine (40 mg/m2) avant la radiothérapie les jours 1 et 8. La chimiothérapie a été répétée avec un intervalle de 3 ou 4 semaines. La radiothérapie a été initiée le premier jour de la chimiothérapie en utilisant un accélérateur linéaire de 6-10 MV. Une dose de radiation totale de 40-60 Gy a été planifiée en utilisant un protocole de fractionnement conventionnel (2 Gy/jour). Le volume initial comprenait le site de la tumeur primaire, avec une marge de 2 cm autour de la masse, le hile ipsilatéral et toute la largeur du médiastin, avec une marge de 1 cm autour de la région d’atteinte visible par radiographie, s’étendant vers le bas jusqu’à 2 cm sous la carène ou 2 cm sous la masse tumorale identifiée par radiographie. Après la TRC d’induction, on a évalué la réponse des patients au traitement. Les patients sans maladie progressive (MP) et/ou en bon état général ont été opérés.

La procédure chirurgicale a été déterminée en fonction de l’étendue de la maladie avant le traitement d’induction. Une résection avec reconstruction de la paroi thoracique ou des principaux vaisseaux a été effectuée si nécessaire. Le moignon bronchique était recouvert de tissu péricardique ou d’un pédicule de muscle intercostal. Lorsqu’une sleeversection était réalisée, le grand épiploon était utilisé pour envelopper l’anastomose. Bien que la thoracotomie postérolatérale ait été l’approche de base, une sternotomie médiane ou une approche en trappe a été utilisée pour les patients présentant des métastases ganglionnaires médiastinales supraclaviculaires ou controlatérales, ou lorsqu’il était nécessaire de sécuriser les grands vaisseaux, tels que l’artère pulmonaire principale, pour garantir une résection sûre.Une dissection complète des ganglions lymphatiques médiastinaux supérieurs et subcarinaux ipsilatéraux était systématiquement effectuée. Pour les patients présentant des lésions primaires du lobe inférieur, les ganglions lymphatiques des stations 8 et 9 étaient également réséqués. Le traitement postopératoire a été laissé à la discrétion du médecin primaire.

Estimation

La réponse radiologique a été évaluée en utilisant les critères de l’EasternCooperative Oncology Group (ECOG) avec certaines modifications, comme rapporté précédemment, et a été classée comme réponse complète (CR), réponse partielle (PR), maladie stable (SD) et PD (7,10). Les complications anastomotiques comprenaient une fistule bronchopleurale ou bronchovasculaire, une hémorragie, une sténose bronchique et une malacie. Dans le cadre des soins de suivi de routine, la tomodensitométrie abdominale thoracique et l’examen IRM cérébral amélioré ont été répétés tous les 3 mois pendant au moins les 2 premières années et tous les 6 mois pendant les 3 à 5 ans suivant la fin de la trimodalitéthérapie.

Analyse statistique

La survie globale (OS) et la survie sans maladie (DFS) ont été calculées à partir de la date du début de la TCR d’induction jusqu’à la date du décès ou du dernier suivi pour l’OS et jusqu’au décès confirmé, quelle qu’en soit la cause, ou à la récidive de la maladie sur un site local ou distant pour la DFS. La récidive locorégionale a été définie comme celle se développant dans la poitrine ou le médiastin ipsilatéral et la récidive à distance comme celle se développant dans tout autre endroit.

Le test de la somme des rangs de Wilcoxon et le test exact de Fisher′s ont été utilisés pour comparer les différences entre deux groupes, selon le cas. Une analyse univariée de la SG et de la SSM a été réalisée en utilisant la méthode de Kaplan-Meier avec le test log-rank. Toutes les données ont été analysées à l’aide du logiciel JMP, version 9.0.0 (SAS InstituteInc., Cary, NC, USA). Les tests statistiques étaient bilatéraux etP<0,05 a été défini comme indiquant des différences statistiquement significatives.

Résultats

Caractéristiques des patients

Entre janvier 1999 et novembre 2011, un total de102 patients atteints de CBNPC ont été opérés après une TRC à l’hôpital universitaire d’Okayama. Les patients présentant des tumeurs de Pancoast ou une maladie cN0/1 ont été exclus. Par conséquent, 76 patients atteints de la maladie cN2/3 ont été inclus dans cette étude rétrospective. Les caractéristiques des patients sont résumées dans le tableau I. L’âge médian des patients était de 60 ans (fourchette, 31-76 ans). Les 76 patients comprenaient 53 hommes et 23 femmes, 43 avec des adénocarcinomes et 33 avec des non-adénocarcinomes. Sur les 76 patients, 44 étaient au stade IIIA et 32 au stade IIIB. Les tumeurs primaires étaient situées dans le RUL(N=33), le RML (N=5), le RLL (N=11), le LUL (N=20) et le LLL (7 patients).Les métastases ganglionnaires médiastinales ont été confirmées pathologiquement chez36 patients par médiastinoscopie ou biopsie transbronchique guidée par échographie endobronchique avant la TRC d’induction.

Traitement de trimodalité

Parmi les 76 patients, 49 avaient terminé la TRC d’induction prévue sans réduction de dose de chimiothérapie ou de radiothérapie. Les toxicités étaient similaires à celles décrites précédemment (7). La dose médiane de radiation était de 46 Gy. La réponse radiologique était CR chez 1 patient (1,3 %), PR chez 35 (46,1 %) et SD chez 40 (52,6 %), alors qu’aucun cas de PD n’a été rapporté (Tableau I).Une lobectomie a été réalisée chez 54 patients, une lobectomie en manchon chez 10, une bilobectomie chez 7 et une pneumonectomie chez 5 patients. Tous les patients ont subi une résection complète, avec une marge bronchique négative confirmée par une coupe congelée. La durée médiane de l’hospitalisation postopératoire était de 23 jours. Des complications pulmonaires postopératoires graves, notamment des complications anastomotiques et un empyème, sont survenues chez 4 patients. Aucune mortalité liée au traitement trimodal n’a été signalée.

Réponse au traitement et survie spécifiques au lobe

Les caractéristiques des patients et la réponse au traitement chez les patients atteints de tumeurs du lobe inférieur et non inférieures sont présentées dans le tableau I. Il y avait une différence significative dans l’incidence des métastases ganglionnaires au-delà de la région entre les tumeurs du lobe inférieur et les tumeurs autres que celles du lobe inférieur. Les tumeurs du lobe inférieur ont été associées à une incidence plus élevée de métastases au-delà des ganglions régionaux par rapport aux tumeurs du non-lobe inférieur (61,1 contre 20,7%, respectivement ; P=0,0016). Les réponses radiologiques (CR ou PR) ont été documentées chez 27 (46,6%) des patients avec des tumeurs du lobe inférieur et 9 (50,0%) de ceux avec des tumeurs du lobe inférieur (P=0,72). Des complications postopératoires graves, notamment un empyème et des complications anastomotiques, sont survenues chez 2 patients (3,4 %) atteints de tumeurs du lobe inférieur et 2 (1,1 %) atteints de tumeurs du lobe inférieur (P=0,24). Un traitement adjuvant a été administré à 25 patients (43,1 %) atteints de tumeurs du lobe inférieur et à 5 (27,8 %) atteints de tumeurs du lobe inférieur (P=0,28).

Au moment de l’analyse des données en juin 2013, la SG et la SSM à 5 ans étaient respectivement de 69,4 et 53,5 %. La période médiane de suivi était de 64 mois. Pour clarifier les facteurs pronostiques avant et après le traitement, nous avons analysé séparément les facteurs pronostiques liés au prétraitement et au traitement. Les facteurs pronostiques significatifs de la SG avant le traitement étaient la localisation de la tumeur et la présence de métastases ganglionnaires au-delà de la région. Les facteurs pronostiques significatifs pour la DFS étaient la localisation de la tumeur, le stade cN et la présence de métastases au-delà des ganglions régionaux (tableau II). Parmi les facteurs liés au traitement, il n’y avait aucun facteur pronostique significatif pour la SG, alors que la réponse radiologique était le seul facteur pronostique significatif pour la DFS.

Pour l’ensemble du groupe de patients, les tumeurs du lobe inférieur étaient associées à une OS et une DFS significativement plus courtes par rapport aux autres localisations (OS, P=0,022 ; et DFS, P=0,0007 ; Fig. 1A et B). La SG et la SFS à 5 ans étaient respectivement de 77,0 et 64,4 % pour les tumeurs du lobe inférieur et de 37,9 et 20,1 % pour les tumeurs du lobe inférieur. La maladie a rechuté sous forme de métastase distante chez 14 et de récidive locorégionale chez 5 patients avec des tumeurs du lobe non inférieur et sous forme de métastase distante chez 11 et de récidive locorégionale chez 2 patients avec des tumeurs du lobe inférieur(P=0,67).

Lorsque l’analyse a été limitée à la maladie N2/3 pathologiquement prouvée avant la TRC d’induction (n=36), les patients avec des tumeurs du lobe inférieur ont eu tendance à avoir une SG (P=0,068) et une DFS (P=0,0075) défavorables par rapport à ceux avec des tumeurs du lobe non inférieur (tableau III). La SG et la SFS à 5 ans respectives étaient de 80,4 et 66,0 % chez les patients atteints de tumeurs non lobaires inférieures et de 38,1 et 14,3 % chez ceux atteints de tumeurs lobaires inférieures.

Discussion

Dans cette étude, nous avons démontré que les tumeurs provenant du lobe inférieur étaient associées à un mauvais pronostic chez les patients atteints de CBNPC localement avancé traités par trimodalitéthérapie. Les caractéristiques des patients étaient similaires entre les deux groupes et il n’y avait pas de différences significatives dans l’effet de la TRC d’induction entre les patients avec des tumeurs ne provenant pas du lobe inférieur et ceux avec une origine tumorale du lobe inférieur.

Une explication possible de nos résultats est que, au moment du diagnostic, les patients atteints de CBNPC avec des tumeurs provenant du lobe inférieur avaient une maladie plus étendue que prévu. Rocha et al (11) ont démontré dans leur étude de cohorte prospective de 109 patients atteints de CBNPC qu’une localisation de la tumeur primaire dans le lobe inférieur était associée de manière significative à la stadification après chirurgie pour les CBNPC de stade précoce (stade I/II).Kudo et al (5) ont également rapporté dans leur étude de cohorte rétrospective de 978 patients NSCLC que les taux d’OS étaient similaires entre les patients avec des tumeurs LLL et ceux avec des tumeurs non-LLL, indépendamment du stade, bien que les taux d’OS à 5 ans étaient significativement plus faibles pour les tumeurs LLL par rapport aux tumeurs non-LLL parmi les patients avec des métastases des ganglions lymphatiques. En effet, nos résultats ont démontré que les tumeurs du lobe inférieur étaient associées à une incidence significativement plus élevée de métastases ganglionnaires au-delà de la région, par rapport aux tumeurs du lobe non inférieur. En outre, il a été signalé que les tumeurs LLL ont anatomiquement tendance à métastaser vers les ganglions médiastinaux controlatéraux via les ganglions subcarinaux plus facilement que les tumeurs RLL (12).Compte tenu de ces observations, le taux plus élevé de métastases ganglionnaires des tumeurs du lobe inférieur contribue probablement au pronostic défavorable des patients atteints de ces tumeurs dans la population des patients ayant le même stade de développement, sur la base de l’évaluation radiographique. Il n’y avait pas de différence significative dans la durée de vie et la survie sans maladie entre les tumeurs provenant du lobe inférieur droit ou gauche. Nos résultats, ainsi que ceux d’études antérieures, suggèrent également que la localisation de la tumeur peut être un facteur pronostique et qu’elle devrait être incluse comme facteur de stratification dans la conception d’études randomisées, telles que l’essai intergroupe 0139. Une distribution déséquilibrée de la localisation de la tumeur dans chaque bras peut affecter de manière significative le résultat du traitement dans les études randomisées.

Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans les effets de la TRC d’induction entre les tumeurs du lobe inférieur et les tumeurs du lobe inférieur, bien que ces dernières aient été associées à un taux de RC pathologique plus faible (tumeurs du lobe inférieur par rapport aux tumeurs du lobe non inférieur, 22,2vs. 31,0%). Les tumeurs du lobe inférieur peuvent généralement être plus affectées par les mouvements respiratoires pendant la radiothérapie par rapport aux tumeurs du non-lobe inférieur et les champs de rayonnement peuvent être plus larges dans le lobe inférieur par rapport aux tumeurs du non-lobe inférieur (13). Bien que la raison exacte ne soit pas connue, la différence dans les mouvements respiratoires pendant la radiothérapie peut être responsable du mauvais pronostic des patients atteints de tumeurs du lobe inférieur.

Les limites de cette étude comprennent sa nature rétrospective et la petite taille de l’échantillon, ce qui suggère qu’un biais de sélection significatif peut être présent. En outre, le stade N2/3 n’a pas été confirmé pathologiquement avant la TRC d’induction et certains cas ont été surestimés comme étant de stade avancé. Par conséquent, nous avons effectué une analyse limitée aux 36 cas de maladie N2/3 prouvée pathologiquement. En conclusion, les tumeurs provenant des lobes inférieurs des poumons se sont avérées être un facteur de mauvais pronostic chez les patients atteints de CBNPC avec une maladie N2/3 recevant une thérapie trimodale. Nos résultats suggèrent que, lors de la conception d’études randomisées pour le NSCLC localement avancé avec métastases médiastinales, en particulier lorsque la thérapie de trimodalité est incluse dans le protocole, la localisation de la tumeur devrait être considérée comme un facteur de stratification.

Reconnaissance

Katsuyuki Hotta a reçu des honoraires de ChugaiPharmaceutical, Eli Lilly Japan et Pfizer. Katsuyuki Kiura a reçu des honoraires de AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, DaiichiSankyo, Eli Lily, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi-Aventis etTaiho Pharmaceutical.

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