Dans une étude utilisant des souris génétiquement modifiées, les chercheurs de Johns Hopkins ont découvert certains nouveaux détails moléculaires qui semblent expliquer comment l’électroconvulsivothérapie (ECT) soulage rapidement la dépression sévère chez les mammifères, y compris vraisemblablement chez les humains. Les changements moléculaires permettent une plus grande communication entre les neurones dans une partie spécifique du cerveau également connue pour répondre aux médicaments antidépresseurs.
Dans un rapport de leur étude, publié en ligne le 20 oct. 20 dans Neuropsychopharmacology, les chercheurs affirment que les résultats devraient aider à faire avancer le développement de traitements qui font ce que l’ECT fait sans les risques et les effets secondaires.
De nouvelles cellules cérébrales se développent dans l’hippocampe du cerveau après une thérapie électroconvulsive chez une souris saine (en haut) et une souris dépourvue de la protéine Narp (en bas). Les nouvelles cellules des souris dépourvues de Narp ont moins de dendrites ramifiées, nécessaires à la communication avec les cellules cérébrales voisines, que les souris saines.
« L’ECT est le traitement le plus efficace disponible pour la dépression sévère et résistante au traitement, mais il nécessite une anesthésie et peut entraîner des effets secondaires comme la perte de mémoire », explique Irving Michael Reti, M.B.B.S., M.D., directeur du programme de stimulation cérébrale et professeur associé de psychiatrie et de sciences du comportement à la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins. « La nouvelle étude prolonge les travaux de Reti et de ses collègues, dont la recherche s’est récemment concentrée sur un gène dans l’hippocampe du cerveau de la souris qui fabrique la protéine Narp, dont le lien avec la dépendance et les « comportements motivés » a été démontré il y a plus de dix ans, alors que Reti travaillait avec Jay Baraban à Johns Hopkins.
L’ECT, administré aux patients déprimés sous anesthésie et après la prise d’un relaxant musculaire, envoie des impulsions électriques au cerveau par le biais d’électrodes appliquées sur la tête. La stimulation électrique déclenche une crise d’épilepsie. Répétée quelques fois par semaine pendant une courte période, l’ECT élimine les symptômes dépressifs pendant une période prolongée chez de nombreux patients.
Travaillant avec des souris, Reti et d’autres ont montré précédemment que dans les quelques minutes qui suivent l’ECT, certains gènes notamment Narp sont activés dans l’hippocampe, une petite partie du cerveau en forme d’hippocampe dans le lobe temporal qui aide à réguler les émotions.
Pour la nouvelle étude explorant le rôle de Narp dans l’ECT, les chercheurs ont utilisé des souris saines et des souris génétiquement élevées pour être dépourvues de Narp.
Les souris des deux groupes ont subi une ECT pendant cinq séances délivrées par des électrodes à pincement d’oreille. Séparément, les deux types de souris ont reçu des procédures « fictives » sans impulsion électrique comme témoins. Chaque séance d’ECT a délivré une impulsion électrique de 0,5 milliseconde pendant 1 seconde, avec une fréquence de 100 Hertz et un courant de 40 milliampères, environ 5 pour cent de la charge électrique totale donnée à un patient humain.
Puis, les chercheurs ont mesuré le comportement des souris en utilisant un test de natation bien connu dans lequel les animaux sont placés dans un réservoir rempli d’eau tandis que les chercheurs mesurent combien de temps ils nagent par rapport à combien de temps ils flottent.
Une souris déprimée passera plus de temps à flotter similaire à l’abandon de la natation active qu’une souris non déprimée. Dans un test de six minutes, les souris saines ont passé environ 50 secondes des quatre dernières minutes à flotter, tandis que les souris sans Narp ont passé environ 80 secondes à flotter dans ce laps de temps.
Les chercheurs affirment que les résultats montrent que Narp est une cible spécifique nécessaire pour l’impact de l’ECT en tant qu’antidépresseur.
Chez les souris saines et les souris sans Narp, l’ECT a activé le gène c-Fos connu pour activer encore plus de gènes activés par l’ECT dans l’heure qui suit la dernière séance d’ECT.
On savait déjà que quelques semaines après une procédure ECT ou après la prise d’un antidépresseur efficace, les cellules souches de l’hippocampe s’activent et fabriquent davantage de copies de neurones hippocampiques.
Pour voir si Narp jouait un rôle dans la fabrication de ces nouvelles cellules chez les souris, les chercheurs ont injecté une molécule synthétique, la BrdU, pour marquer et permettre la détection des cellules nouvellement créées qui deviendront des neurones dans l’hippocampe. Les souris saines et les souris sans Narp avaient trois fois plus de nouvelles cellules dans l’hippocampe après l’ECT que les souris qui avaient reçu la procédure simulée.
Les chercheurs ont également examiné les dendrites qui poussent à partir de ces nouvelles cellules cérébrales, des projections qui s’étendent et communiquent avec les cellules voisines. Ils ont visualisé les dendrites en les colorant avec la protéine DCX, qui se lie au squelette de la cellule. Quelque 24 heures après la dernière séance d’ECT chez les souris saines et les souris dépourvues de Narp, ils ont constaté que les nouvelles cellules des souris dépourvues de Narp avaient beaucoup moins de branches sur leurs dendrites que les cellules trouvées dans l’hippocampe des souris saines.
« Ce que tout cela nous dit, c’est que Narp semble réguler la communication avec d’autres neurones en formant de nouvelles synapses, ou connexions, et cela pourrait être la façon dont, en partie, il met en œuvre ses effets antidépresseurs après l’ECT », dit Reti.
Les chercheurs ont testé des souris saines pour voir si elles répondaient aux médicaments antidépresseurs. En utilisant le test de la nage forcée, ils ont constaté que les souris ayant reçu 10 milligrammes par kilogramme de kétamine injectée flottaient pendant environ 75 secondes, contre 110 secondes pour les souris n’ayant pas reçu le médicament. Les chercheurs ont ensuite examiné les souris sans Narp pour voir si elles réagissaient à la kétamine. Les souris sans Narp n’ayant pas reçu le médicament ont flotté pendant environ 110 secondes, tandis que les souris sans Narp ayant reçu de la kétamine ont flotté pendant environ 90 secondes.
« Ce que cela suggère, c’est que la perte de Narp n’affecte pas la réponse à la kétamine, ce qui signifie que l’antidépresseur pourrait agir par un mécanisme différent de l’ECT, suggérant qu’il pourrait y avoir plusieurs façons de traiter la dépression, y compris des voies inconnues qui utilisent le mécanisme de l’ECT », dit Reti.
Autres auteurs de l’étude : Andrew Chang, Punit Vaidya, Edward Retzbach, Sunho Chung, Urian Kim, Kathryn Baselice, Alec Stepanian, Melissa Staley, Lan Xiao, Ashley Blouin, Sungho Han, JohgAh Lee, Paul Worley, Kellie Tamashiro, Kerri Martinowich, Mary Ann Wilson et Jay Baraban de Johns Hopkins ; Kristen Maynard du Lieber Institute for Brain Development et Barbara Hempstead du Weill Cornell Medical College.
L’étude a été financée par des subventions du National Institute on Drug Abuse (R01 DA016303), du National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS039156), du Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (U54 HD079123) et d’Eric et Alison Jager.
COI : Reti et Vaidya ont reçu des fournitures gratuites de Neuronetics, Inc. Reti fait partie d’un essai clinique sur la SMT avec Brainsway, Inc. et le ministère de la Défense des États-Unis.
Communiqué de presse original : Comment l’électroconvulsivothérapie soulage la dépression par des expériences sur les animaux
.