John R Speakman
En 1962, James Neel a proposé l’hypothèse du « gène économe » pour expliquer les épidémies croissantes du syndrome métabolique – l’obésité et ses comorbidités étroitement associées – dans le monde occidental. Cette hypothèse suggérait que, l’obésité ayant une forte composante génétique, elle représentait un cas classique d’inadéquation évolutive. Selon Neel, les gènes de dépôt de graisse ont été sélectionnés dans le passé parce que les individus capables de stocker efficacement les graisses étaient capables de survivre aux famines régulières. Dans les temps modernes, cette famine n’arrive jamais et ces gènes économes deviennent un handicap.
Bien que l’hypothèse ait, dans l’ensemble, survécu pendant 50 ans, elle n’a pas été sans ses critiques et, au premier rang d’entre eux, John Speakman, qui a été directeur de l’Institut des sciences biologiques et environnementales de l’Université d’Aberdeen, mais qui vient maintenant de l’Institut de génétique et de biologie du développement de l’Académie chinoise des sciences à Pékin. Speakman a pris plusieurs coups de poing contre l’hypothèse du gène économe au cours des dernières années, mais, dans ce récent article publié dans la revue Cell Metabolism, il va jusqu’au bout.
Dans deux articles précédents, Speakman a formulé les critiques suivantes à l’encontre de l’hypothèse du gène économe : que les famines sont un phénomène assez récent, et non paléolithique ; que les famines n’impliquent qu’environ 10 % de mortalité dans une population ; que, comme la plupart des gens en période de famine meurent de maladie et non de faim, il n’y aurait pas de mortalité différentielle significative entre les individus maigres et les individus gras ; qu’il n’y a pas d’effet net de la famine sur la fécondité ; et que, à ce jour, aucun candidat convaincant pour les gènes économes n’a été découvert. Speakman affirme que si les gènes de l’épargne étaient si importants pour la survie, ils se seraient fixés dans les populations humaines – nous les aurions tous et nous nous dandinerions tous avec des IMC malsains – et, manifestement, ce n’est pas le cas. En l’absence de preuves solides d’une sélection positive, il a soutenu que toute prédisposition actuelle à l’obésité pourrait être mieux expliquée par la dérive génétique. Il a baptisé son idée l’hypothèse du « gène dérivant ». Un modèle génétique simple, a déclaré Speakman en 2006, montre que les famines fournissent un avantage sélectif insuffisant sur une période de temps insuffisante pour qu’un gène dit économe ait une quelconque pénétration dans une population humaine moderne ; il est donc peut-être temps d’arrêter la recherche du gène économe.
Dans son dernier article, il utilise l’indice de masse corporelle comme son proxy pour l’obésité et utilise des données du domaine public pour localiser les signatures de sélection positive basées sur la fréquence des allèles dérivés, la diversité génétique, les haplotypes longs et les différences entre les populations à des SNP identifiés dans des études d’association à l’échelle du génome pour l’IMC. Il a utilisé des SNP proches des gènes de la lactase (LCT), SLC24A5 et SLC45A2 comme témoins positifs et 120 SNP choisis au hasard comme témoins négatifs. Il rapporte : « Nous avons trouvé des preuves de sélection positive (p < 0,05) pour 9 des 115 SNP de l’IMC. Cependant, cinq d’entre eux impliquaient une sélection positive pour l’allèle protecteur (c’est-à-dire pour la maigreur). L’absence généralisée de signatures de sélection positive, combinée à la sélection favorisant la maigreur au niveau de certains allèles, ne soutient pas la suggestion que l’obésité a fourni un avantage sélectif pour survivre aux famines, ou tout autre avantage sélectif. »
Pourvu que vous soyez convaincu que l’IMC est un très bon proxy pour l’obésité (et vous pouvez ne pas l’être), les derniers résultats de Speakman semblent effectivement percer des trous dans Neel. Cependant, en toute équité, Speakman présente une courte liste de faiblesses potentielles dans ses données, admettant que l’IMC est effectivement une mesure inexacte de la graisse corporelle et que ces résultats doivent être étayés par d’autres travaux pour voir si les gènes de l’IMC qu’il a utilisés sont également liés à la graisse corporelle par des indices plus fiables. Selon lui, certains des gènes qu’il a identifiés et qui sont liés à l’IMC pourraient avoir une meilleure corrélation avec des facteurs associés comme le niveau d’activité. Une autre faiblesse potentielle, souligne-t-il, pourrait être que, ensemble, les SNP de l’IMC expliquent moins de 3 % de la variance du poids corporel, sur un total d’environ 65 % qui a été attribué à des facteurs génétiques. On pourrait donc dire, dit-il, que les loci qui expliquent les plus de 60 % restants de la variance génétique sont ceux où se trouvent les signaux de forte sélection. À l’heure actuelle, dit-il, nous n’avons aucun moyen de résoudre ce problème, si ce n’est que les SNP ayant l’effet le plus important sont ceux qui sont apparus dans les études d’association pangénomique actuelles sur l’IMC et que l’on pourrait donc s’attendre à ce que ces SNP soient plus susceptibles d’être sélectionnés que les SNP ayant un impact beaucoup plus faible sur les niveaux de stockage des graisses. On pense, bien que cela soit contesté, que les variantes du nombre de copies peuvent être importantes pour la susceptibilité à l’obésité, et il ne les a pas recherchées. Il conclut : Enfin, les statistiques que nous avons utilisées ici sont principalement capables de détecter les signatures de sélection associées à des balayages sélectifs « durs ». Plus récemment, il a été suggéré que la sélection pouvait s’opérer sur un fond de variation permanente ou sur un « balayage doux ». Cela soulève le scénario selon lequel les idées de gène économe et de gène dérivant ont peut-être été applicables à différentes périodes de notre histoire évolutive et dans différentes populations en fonction de la fréquence et de l’occurrence des événements de famine ou des changements dans le risque de prédation. La sélection pour la survie à la famine a pu alors se faire par intermittence sur un fond de fréquences alléliques dérivées. Les techniques analytiques disponibles pour l’analyse du génome ne nous permettraient pas de détecter de tels effets. » Néanmoins, il maintient que « d’après nos résultats actuels, il y a peu de preuves pour soutenir l’hypothèse du gène économe selon laquelle l’obésité est la conséquence de la sélection sous les famines ou même que l’obésité a été sélectionnée positivement pour toute autre raison. »
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