6.4 Trouble obsessionnel-compulsif
Le NMDARMN est ubiquitaire et impliqué dans de nombreuses fonctions fondamentales du SNC, notamment la cognition, la récompense, la fonction motrice, etc. Sa modulation peut certainement offrir des résultats bénéfiques dans les circuits impliquant ces fonctions. Rétrospectivement, bien que le traitement de renforcement du NMDA soit particulièrement pertinent pour la schizophrénie étant donné que les antagonistes du NMDAR génèrent des symptômes » de type schizophrénique « , il n’est pas surprenant que ce traitement soit également bénéfique pour une variété de troubles du SNC. En fait, l’efficacité du traitement par NMDA ne se limite pas à la schizophrénie et à la dépression. L’efficacité avait également été démontrée dans l’amélioration des symptômes du trouble obsessionnel compulsif (TOC) par le traitement à la sarcosine (Wu, Tang, Lane, Tsai, & Tsai, 2011), ce qui est cohérent avec l’implication de la neurotransmission glutamatergique dans les circuits du TOC (Pittenger, 2015).
Le TOC est un trouble psychiatrique fréquent, touchant 2 à 3% de la population. Il existe une altération de la neurotransmission médiée par les récepteurs du glutamate dans les TOC ; les niveaux de glutamate estimés par spectroscopie à résonance magnétique sont significativement élevés dans le caudate mais significativement réduits dans le cortex cingulaire antérieur chez les patients TOC naïfs de médicaments (Rosenberg et al., 2000). Les antagonistes de NMDAR tels que l’AP5, la kétamine et la phencyclidine provoquent une augmentation pathologique du glutamate (Liu & Moghaddam, 1995), qui est réversible par des agonistes de NMDAR, tels que la glycine, ou des inhibiteurs non spécifiques du glutamate, tels que la lamotrigine, dans les études précliniques animales et humaines (Anand et al., 2000). Les études d’association génétique du TOC ont permis d’identifier deux gènes de susceptibilité qui sont essentiels à la neurotransmission glutamatergique : un gène transporteur de glutamate, SLC1A1 (Wendland et al., 2009), et le gène de la sous-unité NR2B (Arnold et al., 2004). Deux modèles animaux transgéniques récents d’altération de la fonction NMDA présentent un comportement compulsif : la souris knockout SAPAP3, qui présente une alternance spécifique au striatum de la composition des sous-unités NMDAR (Welch et al., 2007), et la souris transgénique G72/G30, un régulateur de la DAAO (Otte et al., 2009). De plus, l’antagoniste NMDAR MK-801 exacerbe les comportements répétitifs de grimpe et de saut dans un modèle de souris transgénique D1CT-7 présentant un syndrome de Tourette et un TOC comorbides (McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000). Par conséquent, la potentialisation de la fonction NMDA pourrait corriger le NMDARMN inadapté qui sous-tend les comportements TOC. D’autre part, la mémantine, mais pas l’antagoniste AMPA et le riluzole, inhibe de manière significative le comportement d’enfouissement de billes chez les murins, un modèle animal potentiel de TOC (Egashira et al., 2008). La perfusion de kétamine donne un bien meilleur taux de réponse au traitement, qui peut persister pendant au moins une semaine (Rodriguez et al., 2013). Dans l’ensemble, cela suggère que les agonistes et les antagonistes des NMDAR peuvent améliorer les symptômes du TOC, de manière similaire à la dépression.
Divers agonistes et antagonistes des NMDAR ont des effets différentiels au niveau régional et temporel sur le circuit fronto-sous-cortical (FSC), étant donné que : (1) les NMDAR sont composés de différentes sous-unités et exprimés de manière différentielle à la fois régionalement et temporellement au cours du développement (Monyer et al., 1992) ; et (2) la composition alternative des sous-unités NMDAR entraîne une diversité fonctionnelle du canal ionique (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003). Le polymorphisme du gène GRIN2B de la sous-unité NR2B a été impliqué dans les TOC, et la souris dépourvue du gène SAPAP3 présente un rapport NR2A/NR2B réduit dans le striatum avec une réduction significative des EPSC de champ et exprime un phénotype lié aux TOC (Welch et al., 2007). Le traitement synaptique des entrées excitatrices est également différent dans le striatum ventromédial et dorsolatéral (Chapman et al., 2003). Compte tenu des complexités moléculaires, anatomiques, développementales et physiologiques du NMDARMN, l’hypothèse du déséquilibre entre les voies « directes » et « indirectes » peut expliquer les rapports cliniques et précliniques selon lesquels les agonistes NMDAR et les antagonistes NMDAR non compétitifs sont tous deux efficaces dans le traitement des TOC.
Les TOC sont un autre exemple selon lequel les traitements bivalents par NMDA – amélioration ou inhibition – peuvent améliorer les symptômes concernés. Ceci est cohérent avec l’hypothèse selon laquelle le ton glutamatergique déséquilibré, plutôt que d’être trop élevé ou trop bas, dans le CSF est associé aux manifestations comportementales du TOC (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). Par conséquent, l’amélioration du NMDARMN dans le FSC pour obtenir un ton équilibré entre les voies directes et indirectes peut être bénéfique pour les patients atteints de TOC. Par exemple, la sarcosine peut exercer son effet thérapeutique par la modulation du déséquilibre des voies » directes » vs » indirectes » dans le FSC impliqué dans le TOC (Rosenberg et al., 2000 ; Saxena et al., 1998 ; Wendland et al…, 2009).
Dans 3 rapports de cas et 1 petit essai ouvert, la mémantine, un antagoniste NMDAR faible et non compétitif, s’est avérée efficace comme traitement d’appoint du TOC résistant (Hezel, Beattie, & Stewart, 2009 ; Hosenbocus & Chahal, 2013). Suite à un nouveau paradigme utilisant la d-cyclosérine, un agoniste partiel agissant sur le site co-agoniste des NMDAR, pour faciliter la thérapie d’exposition pour les troubles anxieux (Rothbaum, 2008), 2 essais sur les TOC ont trouvé un avantage du traitement adjuvant par la d-cyclosérine par rapport à un placebo (Andersson et al., 2015 ; Wilhelm et al., 2008).
d-Cyclosérine est impliquée de manière critique dans l’apprentissage et l’extinction de la peur chez les rongeurs et les humains. Plus précisément, les antagonistes du NMDA bloquent l’extinction de la peur chez les rongeurs, tandis que les agonistes du NMDA améliorent l’extinction de la peur. L’administration à long terme de différentes classes d’antidépresseurs régule à la baisse les sous-unités NMDAR ainsi que le site co-agoniste auquel se lie la d-cyclosérine, tandis que l’imipramine abolit la facilitation normale de l’extinction de la peur induite par la d-cyclosérine chez les rats, et l’ampleur de la thérapie de réalité virtuelle facilitée par la d-cyclosérine pour le trouble de stress post-traumatique est plus faible chez les patients recevant des médicaments psychotropes tels que les IRS.
Consistant avec l’interaction de la d-cyclosérine avec les antidépresseurs, la d-cyclosérine n’augmente pas les effets de la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) mais montre une interaction significative avec les antidépresseurs. Cela suggère que les antidépresseurs peuvent être interchangeables avec la d-cyclosérine pour bloquer son effet facilitateur sur l’extinction de la peur (Andersson et al., 2015). Par conséquent, l’utilisation de la d-cyclosérine peut être une stratégie prometteuse pour améliorer les symptômes du TOC, mais devrait être limitée uniquement aux patients sans antidépresseurs. Il est intéressant de noter que l’IRS et l’agent NMDA peuvent agir sur le même substrat neuronal pour améliorer les symptômes du TOC. La pharmacothérapie avec les IRS ou la psychothérapie basée sur l’exposition n’améliore que 40 à 60 % des patients. Par conséquent, il est important d’explorer s’il existe une voie de traitement qui peut s’adresser aux différentes sous-populations qui répondent à l’IRS (TCC) par rapport aux agents NMDA.
Dans notre essai sur la sarcosine pour les patients atteints de TOC, l’effet de la sarcosine se produit avec des doses plus faibles que pour les patients atteints de schizophrénie (Lane et al., 2005 ; Tsai, Lane, et al., 2004). Les patients reçoivent une dose moyenne de sarcosine de 1520 ± 549 mg/jour. Les scores moyens initiaux et finaux des échelles d’obsession compulsive de Yale Brown (Y-BOCS) et d’anxiété de Hamilton diminuent significativement avec le temps. Il est intéressant de constater que les sujets n’ayant jamais reçu de médicament répondent plus favorablement que les sujets ayant déjà été exposés à un traitement par IRS ; 4 (50 %) sujets n’ayant jamais reçu de médicament sont considérés comme des répondeurs (intervalle de réduction des symptômes : 46,7-69,2 %). La diminution des scores Y-BOCS est également plus importante dans le groupe des sujets naïfs que dans celui des sujets non naïfs. Nos résultats sont cohérents avec un effet mutuellement exclusif entre les IRS et les agents NMDA (Andersson et al., 2015). De plus, la réponse est rapide dans les deux premières semaines par le traitement à la sarcosine. Cinq des 8 répondeurs finaux ont satisfait aux critères de réponse dans les 2 à 4 semaines du traitement par la sarcosine, ce qui est plus rapide que le début de la réponse thérapeutique avec les IRS.
La sarcosine a également amélioré de manière significative les symptômes de TOC chez 27% (3 sur 11) des patients du groupe d’ajout. Les antagonistes NMDAR ont des effets directs ou indirects sur les systèmes monoaminergiques en bloquant les NMDAR situés sur les neurones glutamatergiques et GABAergiques (Egashira et al., 2008). Par ailleurs, les inhibiteurs de GlyT-1 peuvent non seulement rétablir l’influence glutamatergique sur les neurones sérotoninergiques du raphé, ce qui entraîne une normalisation de l’équilibre GABA/glutamate dans le cortex cérébral et une inhibition globale sur les circuits neuronaux préfrontaux, mais aussi exercer directement leur effet sur les voies du CSF.
Ensemble, nous constatons que les effets du traitement des IRS et des agents NMDAR ne sont pas additifs, mais presque « mutuellement exclusifs ». Il est possible que l’effet thérapeutique de l’IRS ou de la sarcosine pour le TOC converge vers le FSC en diminuant l’activité des ganglions de la base ventromédiaux par rapport à celle du système dorsolatéral, ou en réduisant les hyperactivités glutamatergiques dans le cortex frontal. L’IRS ou les agents NMDAR seuls peuvent atteindre un plafond thérapeutique, et le traitement combiné ne peut pas apporter plus d’amélioration comme dans le groupe des non-initiés à l’IRS. Ceci peut être compris à condition que : (1) les projections glutamatergiques cortico-raphiques et sérotoninergiques raphé-corticales peuvent former une boucle par laquelle les signaux d’entrée excitateurs sont convertis en signaux de sortie inhibiteurs renvoyés vers le cortex cérébral ; (2) l’administration chronique d’IRS entraîne une expression adaptative des sous-unités NMDAR et une modification spécifique de la région de NMDARMN dans le SNC ; et (3) la sérotonine peut exercer une double action en stimulant les récepteurs 5-HT 2A sur les interneurones GABA et les récepteurs 5-HT1A sur les neurones glutamatergiques dans le cortex préfrontal, inhibant ainsi indirectement la sortie glutamatergique primaire vers le striatum ventral.