Avant Saturday Night Live, Shannon a travaillé comme hôtesse au restaurant Cravings sur Sunset Boulevard et comme démonstratrice alimentaire au supermarché Gelson’s à Marina Del Rey. Elle a auditionné pour son premier grand rôle au cinéma et a été retenue, jouant le rôle secondaire de Meg dans le remake du film d’horreur Le Fantôme de l’Opéra en 1989, avec Robert Englund. En 1991, elle fait une brève apparition dans la deuxième saison de Twin Peaks en tant que « la dame à l’aide heureuse », et en 1993, elle apparaît avec des rôles mineurs dans trois épisodes de In Living Color, le premier dans une fausse publicité télévisée avec Shawn Wayans jouant Chris Rock, le deuxième dans un sketch avec Jim Carrey, jouant le sergent Stacey Koon de la police de Los Angeles, et le troisième étant une parodie de Star Trek.
La grande percée de Shannon a eu lieu en février 1995, lorsqu’elle a été engagée comme vedette du Saturday Night Live pour remplacer Janeane Garofalo après que cette dernière ait quitté l’émission à la mi-saison en raison de différences créatives. Shannon a été l’un des rares membres du casting à être conservé (avec David Spade, Norm Macdonald, Mark McKinney et Tim Meadows) lorsque Lorne Michaels a remanié sa distribution et ses scénaristes pour la saison 21 (1995-96).
Elle est apparue dans un épisode de Seinfeld en 1997 intitulé « The Summer of George », où elle a joué le rôle de Sam, la collègue qui rendait Elaine Benes folle parce qu’elle ne balançait pas ses bras en marchant. Elle est également apparue dans la vidéo de Sheryl Crow pour la chanson « A Change (Will Do You Good) » et a joué le rôle récurrent de la voisine cinglée Val Bassett, la némésis de Grace Adler, dans Will & Grace, apparaissant dans cinq épisodes au cours des huit saisons de la sitcom. En 1998, elle a joué le rôle d’Emily Sanderson dans le film A Night at the Roxbury, avec Will Ferrell et Chris Kattan qui étaient également membres de la distribution du SNL à l’époque.Elle est également apparue dans Sex and the City dans un certain nombre d’épisodes.
En 1999, Shannon a joué dans Superstar, un long métrage basé sur son personnage le plus célèbre du SNL, Mary Katherine Gallagher, l’élève maladroite d’une école catholique qui aspire à devenir une superstar de la musique.
Pendant son passage au SNL, Shannon a également trouvé le temps de jouer dans le film Never Been Kissed (1999) et How The Grinch Stole Christmas (2000) et Serendipity aux côtés de Kate Beckinsale (2001). Shannon a quitté SNL en 2001, dépassant Victoria Jackson en tant que membre féminin le plus ancien de l’émission (elle a depuis été dépassée par Rachel Dratch, Maya Rudolph et Amy Poehler). En 2003, elle est apparue dans la comédie romantique My Boss’s Daughter et dans le remake télévisé de The Music Man.
En 2004, elle a joué dans une série télévisée éphémère du réseau Fox, Cracking Up, avec l’acteur Jason Schwartzman, créée par Mike White. La même année, elle est invitée dans un épisode de Scrubs et joue le rôle de Mme Baker dans le film Good Boy ! En 2006, Shannon a joué le rôle de la tante Victoire dans le film Marie Antoinette réalisé par Sofia Coppola. L’année suivante, Shannon a joué dans la série Pushing Daisies sur ABC, et est apparue dans le film Evan Almighty. Shannon a également fait un rare passage au drame, en apparaissant dans le film Year of the Dog de Mike White en 2007. En 2013, Shannon rejoint à nouveau White en jouant son intérêt amoureux Eileen dans la série Enlightened de HBO, pour laquelle elle a été nommée pour un Emmy en tant qu’actrice invitée exceptionnelle.
Shannon a présenté le Saturday Night Live le 12 mai 2007, faisant d’elle la deuxième ancienne femme membre du casting à présenter (après Julia Louis-Dreyfus) et la première à avoir été membre du casting de Lorne Michaels (Louis-Dreyfus était membre du casting sous Dick Ebersol).
En 2008, Shannon a joué le rôle de Kath dans la version américaine de la sitcom australienne à succès Kath &Kim.
Au début de 2010, Shannon a obtenu un rôle récurrent dans la série télévisée Glee sur Fox, celui de Brenda Castle, une enseignante d’astronomie et de badminton qui a une rivalité avec le personnage principal Sue Sylvester.
Elle est retournée au Saturday Night Live pour un épisode spécial de la fête des mères le 8 mai 2010, ainsi que pour l’émission spéciale de retrouvailles « Women of SNL » d’octobre 2010.
Shannon a remplacé Katie Finneran dans le rôle de Marge McDougall dans la reprise de Broadway de Promises, Promises le 12 octobre 2010, et est restée jusqu’à sa fermeture le 2 janvier 2011 avec ses co-stars Sean Hayes et Kristin Chenoweth.
Le premier livre pour enfants de Shannon, Tilly the Trickster, est sorti le 1er septembre 2011.
Depuis le printemps 2012, elle a remplacé Pauley Perrette comme porte-parole d’Expedia.
En 2015, Shannon a joué dans la première de Sundance Me and Earl and the Dying Girl réalisée par Alfonso Gomez-Rejon. Elle a été invitée, avec Denis Leary, au Tonight Show Starring Jimmy Fallon le 9 juin 2015.
En 2016, Shannon a joué dans la comédie Divorce sur HBO aux côtés de Sarah Jessica Parker et Thomas Haden Church.
Shannon a remporté le Film Independent Spirit Award 2017 de la meilleure actrice dans un second rôle pour sa performance dans le drame très acclamé, Other People. Deux films ont été présentés en avant-première au Festival du film Sundance 2017 : The Little Hours et Fun Mom Dinner.
En 2018, Shannon a coanimé la Rose Parade avec Will Ferrell sur Amazon Prime Video en incarnant des personnalités fictives de la télévision locale, Tish et Cord. En 2018, Shannon et Ferrell ont coanimé la diffusion par HBO du mariage du prince Harry et de Meghan Markle dans la peau de leurs personnages, Tish et Cord.
En 2018, Shannon a tenu la vedette dans le film Netflix Private Life, acclamé par la critique, en jouant la piquante Cynthia, aux côtés de Kathryn Hahn, Paul Giamatti et Kayli Carter.