Abstract
Le trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH) est un trouble neurobiologique chronique qui se manifeste par une difficulté à maintenir l’attention, ainsi que par une hyperactivité et un comportement impulsif. Les stimulants du système nerveux central (SNC) constituent la première ligne de traitement du TDAH. Avec l’augmentation du nombre d’adultes sous stimulants du SNC, la question qui se pose est de savoir si nous comprenons bien les effets cardiovasculaires à long terme de ces médicaments. On s’inquiète de plus en plus du fait que les adultes souffrant de TDAH courent un plus grand risque de développer des événements cardiovasculaires indésirables tels que la mort subite, l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral, par rapport à la population pédiatrique. La réponse cardiovasculaire attribuée aux médicaments TDAH a été principalement observée dans l’élévation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle, tandis que l’on en sait moins sur l’étiologie des événements cardiovasculaires rares comme l’infarctus aigu du myocarde (IAM), l’arythmie et la cardiomyopathie et leurs séquelles à long terme. Nous présentons un cas unique d’IAM chez un adulte prenant Adderall (sels mixtes d’amphétamine) et discutons brièvement de la littérature pertinente pour la sécurité cardiovasculaire des stimulants du SNC pour le TDAH chez l’adulte.
1. Introduction
Le TDAH chez l’adulte affecte environ 3 à 5% des adultes dans le monde. Il est observé chez 4,4% (62% d’hommes, 38% de femmes) de la population adulte américaine . Les stimulants du SNC, à savoir les stimulants à base d’amphétamine, le méthylphénidate, la dextrométhamphétamine, le dextrométhylphénidate et le modafinil, constituent la première ligne de traitement du TDAH. Les stimulants du SNC agissent en inhibant le recaptage de la norépinéphrine et de la dopamine et en augmentant leur libération dans l’espace extracellulaire. Environ 2 % des adultes américains âgés de 20 à 44 ans prenaient des stimulants pour le TDAH en 2010, ce qui représente une augmentation significative de l’utilisation chez les hommes et les femmes (+188 % et +265 %, respectivement) par rapport à la décennie précédente. Dans l’étude de Gerhard et al, 10,5% des patients adultes atteints de TDAH présentaient des signes de ≥1 condition cardiovasculaire préexistante. Même chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires préexistants, près de 80 % de tous les médicaments utilisés pour le TDAH étaient des stimulants. La connaissance de conditions cardiovasculaires préexistantes n’a pas réduit de manière significative la probabilité d’un traitement par stimulants .
Les adultes atteints de TDAH sont possiblement plus à risque de développer un mode de vie malsain et des facteurs de risque cardiovasculaire, tels que le tabagisme et l’obésité, et ont une plus grande probabilité d’abus chronique de substances. Des études suggèrent que les patients adultes atteints du TDAH sont plus susceptibles d’expérimenter des substances licites et illicites, en particulier à un âge précoce, et de présenter des habitudes de consommation à risque, puis de développer des troubles liés à la consommation de substances. Les patients atteints de TDAH présentent également des troubles psychiatriques concomitants, tels que l’anxiété (47 %), les troubles de l’humeur (38 %), un mauvais contrôle des impulsions (20 %) et des troubles liés à la consommation de substances (15 %). Ces personnes peuvent prendre un certain nombre de médicaments en plus des stimulants ; l’effet de l’association médicamenteuse sur le système cardiovasculaire n’a pas été bien étudié.
Il est possible que, chez les adultes sous traitement par stimulants du SNC, les chances de présenter d’autres facteurs de risque cardiovasculaire augmentent avec chaque décennie de vie. L’attention s’est récemment accrue, principalement en raison de l’augmentation marquée de l’utilisation des stimulants du SNC chez les adultes. Des cas d’IAM et de fibrillation auriculaire ont déjà été signalés dans des cas d’abus d’amphétamines à des fins récréatives, ainsi que chez des adolescents souffrant de TDAH et traités par des stimulants. Nous discutons ici d’un cas rare d’IAM et de fibrillation auriculaire chez un adulte qui prenait des sels mixtes d’amphétamine et passons brièvement en revue la littérature pertinente.
2. Cas
Un homme caucasien de 31 ans s’est présenté aux urgences avec des palpitations associées à un essoufflement et à des vertiges. On lui a diagnostiqué un TDAH à l’âge de 15 ans et on lui a prescrit des sels mixtes d’amphétamine. Sa dose initiale de sels mixtes d’amphétamine était de 7,5 mg et il l’a prise pendant 5 ans après le diagnostic. Il a recommencé à le prendre 6 mois avant la présentation car ses symptômes interféraient avec ses activités quotidiennes. On lui avait prescrit 20 mg de sels mixtes d’amphétamine deux fois par jour, mais il y a trois mois, il avait réduit sa dose à 20 mg une fois par jour, en raison d’épisodes intermittents et auto-limités de palpitations durant 5 à 10 minutes. Il n’a pas consulté de médecin pour ces symptômes. Le jour de la présentation, il avait pris des sels mixtes d’amphétamine à raison de 20 mg le matin, puis de 10 mg l’après-midi. Cependant, ce soir-là, il a également consommé quatre bières de 16 onces, mais a nié avoir fumé ou consommé des drogues illicites. Après environ 1 à 2 heures, il a développé des palpitations significatives qui étaient de nature différente et duraient plus longtemps ainsi qu’un essoufflement et une sensation de tête légère sans aucune douleur thoracique, nausée ou diaphorèse.
Ses antécédents médicaux étaient sans particularité à l’exception du TDAH. Il ne présentait pas d’autres symptômes ou signes évocateurs de phéochromocytome ou d’hyperthyroïdie. Il n’y avait pas d’antécédents familiaux de maladies cardiovasculaires. Il a admis une consommation occasionnelle d’alcool et de marijuana (une fois par mois) mais a nié la consommation de boissons énergisantes ou d’autres drogues illicites. Il n’avait pas d’allergies médicamenteuses connues et ne prenait aucun autre médicament que des sels mixtes d’amphétamine. À l’examen physique, sa fréquence cardiaque était de 92 battements par minute, ses respirations étaient de 20 et sa tension artérielle était de 90/53 mm de Hg. Son examen cardiaque était significatif de bruits cardiaques irréguliers d’intensité variable. Ses champs pulmonaires étaient clairs et il était alerte et orienté vers la personne, le lieu et le temps. Un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations a révélé une fibrillation auriculaire avec une réponse ventriculaire moyenne de 98 bpm et des surélévations ST dans les dérivations I, aVL, V1 et V2 avec des changements réciproques dans les dérivations III et aVF (figure 1(a)). L’ECG après 13 minutes a montré une résolution des élévations du segment ST (figure 1(b)).
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Sa série initiale d’enzymes cardiaques était CPK : 138 U/L, CK-MB : 5.9 ng/mL, troponine I : 0,13 ng/mL, et myoglobine : 4,7 ng/mL. Il a reçu 325 mg d’aspirine. Il a ensuite été admis dans l’unité de cardiologie pour une surveillance hémodynamique et une série d’enzymes cardiaques, d’ECG et une évaluation de la fonction du ventricule gauche (VG). Les taux de troponine ultérieurs ont rapidement augmenté pour atteindre 6,91 ng/ml. Les autres enzymes cardiaques étaient les suivantes : CPK : 387 U/L, CK-MB : 77,9 ng/mL, et myoglobine : 34 ng/mL. La radiographie du thorax était normale. Tous ses laboratoires de routine, y compris le profil lipidique, étaient sans particularité. Sa TSH était de 1,83 U/mL et sa T4 libre de 0,91 ng/dL. Le dépistage urinaire des drogues était positif pour les amphétamines uniquement. Une échocardiographie transthoracique a montré des dimensions normales du ventricule gauche et une bonne fonction systolique du ventricule gauche, sans signe d’anomalies du mouvement de la paroi. Il a également subi une coronarographie qui n’a révélé aucune coronaropathie épicardique. Il a été traité par diltiazem oral à raison de 30 mg trois fois par jour et les symptômes du patient ainsi que la fibrillation auriculaire ont disparu (figure 1(c)). Les taux de troponine sérique ont commencé à baisser le deuxième jour. Le diagnostic final d’IAM et de fibrillation auriculaire secondaire à l’usage mixte de sels d’amphétamine a été posé. Le patient a eu un parcours hospitalier sans incident et a été libéré le troisième jour.
3. Discussion
L’Adderall, formulation de sels de D-amphétamine et de L-amphétamine dans un rapport de 3 : 1, est un médicament stimulant du SNC prescrit pour le TDAH et est utilisé dans tous les groupes d’âge. Le mécanisme exact de l’impact cardiovasculaire des stimulants est inconnu. Les mécanismes proposés par lesquels les stimulants peuvent donner lieu à des événements cardiovasculaires indésirables sont (a) en élevant la pression artérielle (BP) et en augmentant la fréquence cardiaque (HR) , (b) des niveaux accrus de catécholamines circulantes induisant un vasospasme , (c) des niveaux plus élevés de produits finaux de glycation immunoactifs proinflammatoires circulants provoquant une vasculite , (d) induisant un allongement de l’intervalle QT qui est associé à des torsades de pointes , et (e) une hyperplasie intimale des artères coronaires .
Les amphétamines ont des effets chronotropes et presseurs aigus. La littérature épidémiologique cardiovasculaire a montré que des augmentations même modestes de la PA et de la FC ont été associées à un risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables . Dans la méta-analyse réalisée par Mick et al. sur 2665 patients adultes, il a été observé que les stimulants du SNC utilisés pour le TDAH chez l’adulte étaient associés à une augmentation statistiquement significative de la fréquence cardiaque au repos de 5,7 bpm et à une augmentation de la pression artérielle systolique de 1,2 mmHg mais pas de la pression artérielle diastolique. Un faible risque global (≤5%) d’événements cardiovasculaires cliniquement significatifs, notamment de tachycardie ou d’hypertension, a également été observé . Des études épidémiologiques ont démontré qu’une fréquence cardiaque élevée au repos est un prédicteur indépendant significatif de la mortalité et d’une espérance de vie plus courte . Cooney et al. ont démontré qu’une augmentation de 15 bpm de la fréquence cardiaque augmentait le taux de mortalité par maladie cardiovasculaire de 23 à 50 % chez les hommes et les femmes. Perret-Guillaume et al. ont montré qu’une augmentation de la fréquence cardiaque de 10 bpm est associée à une augmentation de 20 % du risque de décès d’origine cardiaque. Des augmentations de la fréquence cardiaque comparables à celles observées lors du traitement par des stimulants du SNC pour le TDAH chez l’adulte ont été associées à une augmentation de 17 % de la mortalité cardiovasculaire et d’environ 8 % chez les personnes atteintes d’une maladie coronarienne . Dans une autre étude réalisée par Wilens et al, on a observé une variation statistiquement significative de la pression artérielle systolique d’environ 5 mm Hg et de la pression artérielle diastolique d’environ 7 mm Hg. Il a été reconnu que des variations de la pression artérielle de cette ampleur, en particulier lors d’un traitement à long terme, augmentent la morbidité et la mortalité .
Les entrées cardiaques sympathiques et parasympathiques anormales secondaires à l’utilisation de stimulants peuvent entraîner une augmentation de l’excitabilité et de la conductance myocardique. Les patients présentant une activité exagérée du système nerveux sympathique sont plus susceptibles de développer des arythmies cardiaques cliniquement significatives, généralement dans le cadre d’une anomalie cardiaque structurelle sous-jacente. Il existe très peu de rapports associant un traitement par amphétamine-dextroamphétamine à une nouvelle fibrillation auriculaire ou à un flutter auriculaire. Une récente étude d’analyse de séries de cas menée auprès de 1 224 patients âgés de <17 ans a montré un risque accru d’arythmie dans toutes les périodes exposées (rapport des taux d’incidence de 1,61, intervalle de confiance à 95 % de 1,48 à 1,74), et le risque était le plus élevé chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale. Le risque d’infarctus du myocarde était plus élevé entre 8 et 56 jours après le début du traitement par le méthylphénidate. Globalement, pour toutes les périodes exposées, il n’y avait pas de risque significatif d’infarctus du myocarde (1,33, 0,90 à 1,98). Il n’y avait pas d’augmentation significative du risque d’hypertension, d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’insuffisance cardiaque .
D’autres stimulants du SNC tels que le modafinil et le méthylphénidate ont également été rarement signalés comme provoquant des contractions ventriculaires prématurées fréquentes . Zhang et al. ont montré que les patients atteints du syndrome du QT long, en particulier les hommes, lorsqu’ils étaient traités par des médicaments pour le TDAH, présentaient un risque plus élevé d’événements cardiaques défavorables au cours du suivi. Les médicaments stimulants n’ont pas modifié de manière significative l’intervalle QTc moyen. Une petite proportion d’individus dans la cohorte d’étude a cependant eu une augmentation de l’intervalle QTc de 30-60 millisecondes pour dépasser les 470-500 millisecondes.
Les trois études d’observation les plus importantes menées sur des adultes pour déterminer si les médicaments stimulants et non stimulants prescrits sont associés à des événements cardiovasculaires indésirables sont celles de Holick et al, Schelleman et al, et Habel et al. Holick et al. ont mené leur étude sur une cohorte appariée de 21 606 personnes ayant commencé à prendre des médicaments stimulants pour le TDAH, 21 606 personnes ayant commencé à prendre de l’atomoxétine et 42 993 personnes appariées par âge et sexe dans la population générale (âgées de 18 ans ou plus) entre 2003 et 2006. Dans leur analyse secondaire, ils ont observé un risque accru d’accident ischémique transitoire uniquement, et non d’accident vasculaire cérébral, chez les adultes ayant commencé à prendre des médicaments contre le TDAH, par rapport à la population générale. Cependant, contrairement à l’analyse primaire, la cohorte de la population générale n’a pas été appariée avec la cohorte combinée d’atomoxétine et d’utilisateurs de stimulants sur ordonnance en utilisant l’appariement par propension .
Schelleman et al. ont apparié 43 999 nouveaux utilisateurs de méthylphénidate à 175 955 non-utilisateurs chez les adultes (âgés de 18 ans ou plus) et ont rapporté que le méthylphénidate est associé à un risque 1,8 fois plus élevé de mort subite ou d’arythmie ventriculaire, mais aucune tendance similaire n’a été observée pour les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde ou la combinaison accident vasculaire cérébral/infarctus du myocarde. L’inconvénient de cette étude est que les analyses primaires n’ont été ajustées que pour l’âge et la source de données. On a constaté des risques plus faibles mais significativement accrus de mort subite, d’arythmie ventriculaire et de décès toutes causes confondues, comme dans les analyses primaires, avec des analyses ultérieures utilisant des scores de propension pour traiter les facteurs de confusion.
La plus vaste et la plus importante des trois études sur les adultes menées par Habel et al. n’a pas signalé d’augmentation du risque d’infarctus du myocarde, de mort subite d’origine cardiaque et d’accident vasculaire cérébral chez 150 359 adultes utilisateurs de stimulants sur ordonnance pour le TDAH pendant une courte exposition médiane (0,33 an) par rapport à 292 839 non-utilisateurs chez des adultes âgés de 25 à 64 ans. De manière surprenante, les résultats statistiques suggèrent que les médicaments TDAH ont un effet protecteur en ce qui concerne les résultats cardiovasculaires graves, ce qui, selon les auteurs eux-mêmes, n’est pas biologiquement plausible et pourrait très probablement être attribué à un « effet utilisateur sain ». Le groupe de patients des trois études d’observation ci-dessus était moins sélectif que celui des essais cliniques randomisés, mais certainement plus sain que la population générale des adultes atteints de TDAH. La plus grande limite de l’étude de Habel et al. est la prise en compte uniquement des événements cardiovasculaires sévères qui ont atténué la conclusion absolue malgré la grande taille de l’échantillon.
Ces résultats étaient similaires à deux autres études qui ont été menées chez les enfants et les jeunes adultes. McCarthy et al. n’ont montré aucune augmentation du risque de mort subite associé aux stimulants et à l’atomoxétine chez les patients âgés de 2 à 21 ans. Cooper et al. ont mené une étude de cohorte rétrospective chez des enfants et des jeunes adultes âgés de 2 à 24 ans et ont montré que les utilisateurs actuels de médicaments contre le TDAH n’étaient pas exposés à un risque accru d’événements cardiovasculaires graves, même si la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % indiquait qu’un doublement du risque ne pouvait être exclu. Toutefois, l’ampleur absolue d’un tel risque accru serait faible.
Les préoccupations de sécurité concernant l’utilisation de stimulants sur ordonnance ont guidé de temps à autre la politique réglementaire gouvernementale. Les recommandations cliniques actuelles soulignent la nécessité d’évaluer les antécédents cardiaques personnels et familiaux du patient avant l’initiation de la pharmacothérapie du TDAH, en étant vigilant sur les antécédents cardiovasculaires anormaux (par exemple, mort soudaine/imprévue prématurée chez les enfants ou les jeunes adultes, arythmies cliniquement importantes, syndrome du QT prolongé, cardiomyopathie hypertrophique et syndrome de Marfan) . La fréquence cardiaque et la tension artérielle doivent être mesurées avant l’instauration des médicaments et de façon régulière pendant le traitement. Le dépistage universel par ECG ne s’est pas avéré rentable, car il n’a pas démontré d’avantage supplémentaire dans la prévention de la mort cardiaque subite chez les enfants atteints de TDAH. Le dépistage par EKG et la consultation d’un cardiologue sont recommandés pour les patients TDAH qui ont des antécédents positifs d’anomalies cardiaques structurelles et même si l’EKG de base avant d’initier les médicaments TDAH est considéré comme raisonnable par l’ACC/AHA , il n’est pas approuvé par l’American Academy of pediatrics .
Nous sommes le premier rapport de cas d’IAM et de fibrillation auriculaire chez un adulte qui prenait des sels mixtes d’amphétamine à action rapide sans intention de surdosage ou d’abus, au meilleur de notre connaissance. Le patient a réduit sa dose antérieure de 20 mg de sels mixtes d’amphétamine deux fois par jour à 20 mg une fois par jour. Il a cependant consommé plus que sa dose quotidienne totale de sels mixtes d’amphétamine le jour de la présentation. L’association temporelle de l’IAM et de la fibrillation auriculaire avec une dose supérieure à la dose habituelle de sels mixtes d’amphétamines fait des amphétamines l’étiologie la plus plausible. Il est difficile de déterminer si la fibrillation auriculaire est survenue indépendamment ou si elle a été exacerbée par une dose de stimulant supérieure à la normale. La consommation simultanée d’alcool et de stimulants peut avoir eu des effets additifs. Les enzymes du cytochrome P450 dans le foie sont impliquées dans le métabolisme de l’alcool et de l’amphétamine. L’alcool entre en compétition avec l’amphétamine pour le métabolisme dans le foie et peut donc augmenter la biodisponibilité de l’amphétamine
Chez un adulte consommateur de stimulants, en l’absence de facteurs de risque cardiovasculaire, le vasospasme coronaire épicardique ou microvasculaire peut être une raison prédominante de l’IAM. Ces patients présentent généralement des douleurs thoraciques atypiques. Le diagnostic d’IAM implique une élévation des biomarqueurs de la nécrose myocardique, des symptômes ischémiques et des modifications de l’ECG. La prise en charge de ces patients est guidée par la présentation clinique et les premières études d’imagerie employées pour évaluer la fonction ventriculaire gauche et la perméabilité coronaire. Ceux qui présentent une douleur thoracique persistante, une instabilité hémodynamique et une augmentation des taux de troponine doivent être pris en charge au cas par cas.
Le TDAH chez l’adulte est considérablement altéré et l’utilisation de stimulants du SNC chez les adultes est en augmentation. Il est probable que dans les années à venir, un nombre croissant de la population adulte TDAH en mauvaise santé sera exposé à un traitement par des stimulants du SNC. Il est actuellement impossible de tirer des conclusions définitives concernant la sécurité cardiovasculaire globale de ces agents pour les patients présentant un risque variable de maladie cardiovasculaire ou en relation avec une exposition chronique au traitement. À l’heure actuelle, il y a moins de données disponibles pour guider et informer la pratique clinique chez de nombreux patients atteints de TDAH chez l’adulte et de maladies cardiovasculaires concomitantes et/ou de facteurs de risque.
4. Conclusion
Le débat en cours sur la sécurité cardiovasculaire de ces médicaments est là pour rester et souligne le défi d’établir de manière concluante la sécurité et la nécessité d’évaluer le risque dans le contexte de la pratique clinique en évolution. Les enquêtes scientifiques prospectives devraient inclure une surveillance cardiovasculaire systémique dans les essais cliniques, des études cardiovasculaires plus étendues et prolongées, et des études épidémiologiques à grande échelle pour aider à mieux comprendre l’impact cardiovasculaire à court et à long terme des stimulants du SNC chez les adultes atteints de TDAH.
Consentement
Le consentement du patient a été obtenu pour la publication de ce travail.
Disclosure
B. H. Curry est l’auteur principal.
Intérêts divergents
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.