Aux États-Unis, le nombre de patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) sous dialyse d’entretien a augmenté de 20 % au cours de la dernière décennie pour atteindre 1700 par million, et 100 000 nouveaux cas sont ajoutés chaque année. La plus forte augmentation des cas incidents et prévalents d’IRT a été observée chez les personnes ≥65 ans, avec des taux trois à quatre fois plus élevés par rapport aux personnes plus jeunes (figure 1). Près de 50 % de tous les patients sous dialyse sont ≥65 ans. Cette augmentation de la population de patients âgés est probablement due à la prévalence croissante du diabète et de l’hypertension qui a contribué à une augmentation de l’IRT. En outre, l’espérance de vie moyenne des patients sous dialyse s’est améliorée au cours des deux dernières décennies. Néanmoins, le taux de décès est six fois plus élevé pour les patients sous dialyse par rapport à la population générale, la mortalité étant la plus élevée dans la population âgée (1).
Figure 1.
Taux d’incidence de l’IRT par catégories d’âge aux États-Unis (1980 à 2008)
Adapté de U.S. Renal Data System. Rapport annuel de données 2008 de l’USRDS : Atlas des maladies rénales chroniques et des maladies rénales terminales aux États-Unis, Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2008.
Les patients âgés bénéficient-ils d’une transplantation rénale ?
Bien que le taux de transplantation rénale chez les patients âgés soit 5 à 15 fois inférieur à celui des patients ≤65, ce taux a augmenté de 54 % au cours de la dernière décennie (2). Cette augmentation indique que la transplantation rénale offre une meilleure survie et une meilleure qualité de vie, même chez les patients âgés. La plupart des études antérieures montrant un bénéfice en termes de survie chez les patients ayant subi une transplantation rénale ont été critiquées pour avoir inclus des patients sains dans de grandes cohortes de patients dialysés. Ce biais de sélection a été surmonté dans une grande étude américaine portant sur 228 552 patients dialysés dans laquelle les résultats ont été comparés uniquement entre les patients sur la liste d’attente pour une transplantation rénale et les patients ayant reçu une transplantation rénale (3). Sur les 88 500 patients qui étaient ≥60 ans, seuls 6925 (8 %) étaient sur liste d’attente pour une transplantation, dont environ la moitié ont finalement subi une transplantation avec donneur décédé. Si l’on compare les résultats obtenus chez les patients âgés de 60 à 70 ans et chez ceux qui sont restés sur liste d’attente pour la dialyse, le risque de décès chez les patients transplantés était le plus élevé au cours des deux premières semaines et est resté élevé jusqu’à 148 jours après la transplantation. Le risque de mortalité à long terme était inférieur de 61 % chez les patients ayant subi une transplantation rénale. Cela s’est traduit par une augmentation moyenne de la durée de vie de 4,3 et 2,8 ans pour les patients âgés de 60 à 64 ans et de 64 à 69 ans, respectivement. De même, dans une étude scandinave portant sur 325 patients âgés de 60 à 70 ans, les taux de survie à 1, 5 et 7 ans étaient de 93, 70 et 46 % dans le groupe transplanté, contre 81, 30 et 15 % dans le groupe sur liste d’attente, avec une augmentation moyenne de l’espérance de vie de 3 ans (4).
Rao et al. (5) ont réalisé une vaste analyse rétrospective pour déterminer les résultats chez 5567 patients ≥70 ans qui ont subi une transplantation rénale aux États-Unis entre 1990 et 2003. Un patient sur cinq était ≥75 ans. Bien que le taux de survie ait été égal entre les patients transplantés et les patients sur liste d’attente au cours des 2 premières années, le risque de mortalité à long terme était inférieur de 56 % pour les transplantés rénaux (figure 2). Après 4 ans, la survie ajustée des transplantés était de 66 %, contre 51 % pour les patients sur liste d’attente. Ce bénéfice de survie était le plus notable chez les patients atteints d’IRT souffrant de diabète et d’hypertension. Même les patients âgés ≥75 ans présentaient une réduction de 33 pour cent de la mortalité après une transplantation rénale. Les taux de survie du greffon à 1 et 3 ans chez les transplantés étaient respectivement de 93,1 et 89,1 pour cent.
Figure 2.
Courbes de survie cumulatives pour les personnes âgées ayant subi une transplantation rénale et celles qui sont restées sur liste d’attente en dialyse
Réimprimé avec la permission de Rao PS, et al. Transplantation rénale chez les patients âgés de plus de 70 ans : résultats du registre scientifique des receveurs de transplantation. Transplantation 2007 ; 83:1069-1074.
Dans une étude récente portant sur un groupe hautement sélectionné de patients dont l’âge médian était de 81 ans, la survie du greffon censurée par le décès a été signalée comme étant similaire à celle des patients de 60 à 69 ans (6), bien que la mortalité périopératoire ait été plus élevée (2,5 % contre 1,5 %). Sur la base de ces données, il est évident qu’il n’y a pas de limite d’âge pour la transplantation rénale. Les patients âgés sélectionnés avec soin bénéficient clairement de la transplantation. Outre le bénéfice en termes de survie et d’amélioration de la qualité de vie, la transplantation rénale peut être une option économiquement viable chez les personnes âgées, en particulier si la période d’attente est inférieure à deux ans. Au-delà, les avantages financiers tendent à être variables. La transplantation rénale à partir d’un donneur vivant est donc une option attrayante pour ces patients.
Comment pouvons-nous répondre à la demande croissante de transplantation rénale chez les personnes âgées ?
Les avantages de la transplantation notés dans ces études ont entraîné une demande croissante de transplantation rénale dans la population âgée, qui constitue maintenant le segment de la liste d’attente qui croît le plus rapidement (figure 3). Actuellement, un patient sur six en liste d’attente pour une transplantation rénale est ≥65 ans, et le temps d’attente a augmenté à 3,6 ans au cours des deux dernières années. On prévoit que sans transplantation, 46 pour cent de ces patients sont susceptibles de mourir pendant qu’ils sont sur la liste d’attente (7).
Figure 3.
Distribution de la population en liste d’attente par âge (1991 à 2008)
Adaptée de U.S. Renal Data System. Rapport annuel de données 2010 de l’USRDS : Atlas des maladies rénales chroniques et des maladies rénales terminales aux États-Unis, Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2010.
Le nombre de transplantations rénales réalisées chaque année n’a pas suivi cette demande croissante, en particulier dans la population âgée. Cela est dû en grande partie à la pénurie d’organes, à la rareté des donneurs vivants, aux changements dans les politiques d’attribution d’organes qui favorisent les jeunes receveurs, au manque de références pour l’évaluation de la transplantation en raison de l’attitude des médecins envers les personnes âgées, et aux préoccupations éthiques concernant l’offre d’un rein à un patient âgé par rapport à un patient plus jeune. On a fait valoir que, bien que la transplantation rénale améliore la survie des personnes âgées par rapport à la dialyse, l’ampleur des avantages n’est pas la même que pour les groupes plus jeunes. L’espérance de vie moyenne augmente de 11 ans chez les patients de 40 à 59 ans, contre seulement 4 ans chez les patients de 60 à 70 ans, en l’absence de comorbidités telles qu’une maladie vasculaire ou un diabète. Cependant, la survie de l’allogreffe censurée par le décès est similaire chez les patients plus âgés et plus jeunes et est indépendante de l’âge. Par conséquent, il a été suggéré que par la transplantation préférentielle d’organes du donneur plus âgé au receveur plus âgé, la survie globale du greffon peut être optimisée.
Pour répondre à cette demande croissante de transplantation rénale chez les personnes âgées et surmonter la pénurie d’organes, plusieurs centres de transplantation rénale ont utilisé la stratégie consistant à augmenter le pool de donneurs en acceptant des reins à critères élargis, définis comme un âge du donneur ≥60 ou ≥50 avec deux des conditions suivantes : antécédents d’hypertension, taux de créatinine sérique ≥1,5 mg/dL ou décès dû à une maladie cérébrovasculaire. Auparavant, ≥50% de ces reins étaient écartés en raison d’un risque plus élevé d’échec de la greffe par rapport aux organes de critères standards (8). La question logique qui se pose est la suivante : est-il bénéfique pour un patient âgé de recevoir un rein à critères élargis plutôt que de rester sous dialyse ? Cette question a trouvé une réponse dans une élégante étude d’Ojo et al. (9). Ils ont démontré que, bien que les patients ayant reçu des « reins marginaux » (définis par un âge >55, un temps d’ischémie froide >36 heures, des antécédents de diabète ou d’hypertension depuis 10 ans, et un rein donné après un décès d’origine cardiaque) aient eu une survie à 5 ans ajustée de 59 %, contre 72 % chez les receveurs de reins à critères standard (p < 0.001), l’espérance de vie moyenne s’est améliorée de 3,8 ans chez ces patients par rapport aux patients dialysés sur liste d’attente.
Une autre stratégie d’augmentation du pool de donneurs pour améliorer les chances de transplantation chez les personnes âgées a consisté à proposer un rein de donneur plus âgé au receveur âgé pour optimiser la survie. Cette hypothèse a été testée dans le cadre du programme européen de transplantation pour personnes âgées dans lequel 18 reins de donneurs « très âgés » (âge moyen, 78 ans) ont été transplantés chez des personnes âgées (âge moyen, 68 ans) et comparés aux deux groupes témoins qui ont reçu des reins appariés selon l’âge (âge moyen, 68 ans pour le donneur et le receveur) et des reins appariés selon le système HLA (âge moyen du donneur, 48 ans ; âge moyen du receveur, 68 ans), respectivement (10). Les taux de survie à 1, 3 et 5 ans étaient respectivement de 93, 83 et 80 pour cent dans le groupe étudié et ne différaient pas significativement de ceux du groupe témoin. Dans cette étude, cependant, la durée moyenne de l’ischémie froide était ≤10 heures, un facteur critique qui a favorisé de bons résultats pour le greffon.
Des études récentes ont également rapporté des résultats favorables en termes de survie des patients et des greffons avec la transplantation à partir de vieux donneurs vivants par rapport aux critères standards et des résultats comparables avec les jeunes donneurs vivants. C’est une nouvelle encourageante, car l’ajout de donneurs vivants âgés au pool peut contribuer à réduire les délais d’attente pour une transplantation, ce qui est si crucial pour la survie dans cette population âgée. La transplantation de deux reins marginaux au lieu d’un et les programmes de jumelage de donneurs vivants sont également d’autres options et ont rencontré un succès raisonnable dans plusieurs centres de transplantation aux États-Unis et à l’étranger (11).
Comment déterminer l’aptitude du patient âgé à la transplantation ?
La sélection des patients est cruciale, car tous les patients âgés ne bénéficient pas d’une transplantation rénale. Dans l’étude du Minnesota qui a examiné les facteurs de risque de perte de greffon chez les personnes âgées, la survie du greffon à 10 ans était de 39 % contre 53 % chez les receveurs plus jeunes. Bien que la perte du greffon due au décès ait été la cause prédominante, les principaux facteurs de risque identifiés étaient les tumeurs malignes non cutanées, les maladies vasculaires, le tabagisme et l’âge du donneur (12). Le risque de tumeur maligne après une transplantation était cinq fois plus élevé chez les patients âgés et inversement corrélé avec la durée de rémission du cancer. Les épisodes infectieux étaient également cinq fois plus élevés, notamment en présence de comorbidités telles que le diabète, la diverticulite et les infections urinaires. Les maladies cardiovasculaires, les complications infectieuses et les tumeurs malignes sont responsables de la plupart des décès chez les patients âgés après une transplantation (figure 4). Il est donc important que les patients âgés fassent l’objet d’un dépistage approfondi de tout risque de maladie vasculaire, d’infections et de tumeurs malignes occultes avant de subir une transplantation rénale.
Figure 4.
Causes de décès avec un greffon fonctionnel chez les adultes transplantés rénaux
Adaptée de U.S. Renal Data System. Rapport annuel de données 2010 de l’USRDS : Atlas des maladies rénales chroniques et des maladies rénales terminales aux États-Unis, Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2010.
En plus du dépistage du patient pour l’aptitude à la transplantation, il est vital de pronostiquer le risque sur une base individuelle afin de pouvoir prendre une décision sur le don vivant et le maintien sur la liste d’attente des donneurs décédés. Dans une vaste analyse rétrospective sur la base de données du registre scientifique, il a été noté que les patients diabétiques, de groupe sanguin O et B, à forte activité rénine plasmatique (≥30 pour cent) et de race afro-américaine et- les patients sous dialyse au moment de l’inscription sur la liste- étaient plus susceptibles de mourir pendant qu’ils étaient sur la liste d’attente et étaient donc plus susceptibles de bénéficier d’une transplantation rénale avec donneur vivant (7). En outre, la variation considérable de la mortalité qui existe chez les patients dialysés sur la liste d’attente selon la région du United Network Organ Sharing, est également essentielle à la prise de décision concernant le don vivant par rapport au maintien sur la liste d’attente.
Comment gérer l’immunosuppression chez les personnes âgées ?
La modification du traitement immunosuppresseur est particulièrement importante chez les patients âgés, car le vieillissement a été associé à un risque plus élevé de complications infectieuses et à un risque plus faible d’épisodes de rejet aigu. Dans une analyse rétrospective de 73 707 patients ayant subi une transplantation rénale entre 1988 et 1997, l’incidence des décès dus à une infection était six fois plus élevée et l’incidence de la perte du greffon était 1,5 fois plus faible chez les patients âgés (figure 5) (13).
Figure 5.
Relative risk of infection and acute rejection in elderly transplant recipients
Repris avec la permission de Meier-Kriesche HU, et al. Increased immunosuppressive vulnerability in elderly renal transplant recipients. Transplantation 2000 ; 69:885-889.
Dans une étude de cohorte rétrospective réalisée à l’Université du Maryland, les patients âgés ayant reçu une immunosuppression standard (niveau cible de tacrolimus 10-12 ng/mL ; mycophénolate mofétil 2 g/j) avaient un risque de perte d’allogreffe et de décès trois fois plus élevé que les patients âgés ayant reçu une immunosuppression moins intense (niveau cible de tacrolimus 8-10 ng/mL ; mycophénolate mofétil 1 g/j). Les taux de rejet aigu étaient similaires au cours des deux années de suivi (14). Plusieurs facteurs pourraient expliquer cette différence. Premièrement, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des agents immunosuppresseurs changent avec l’âge, notamment une réduction de l’activité de la famille des isoenzymes du cytochrome IIIA qui augmente la biodisponibilité des inhibiteurs de la calcineurine. Deuxièmement, l’âge avancé entraîne une diminution généralisée des réponses prolifératives des lymphocytes T, une altération de la synthèse et de l’expression de l’IL-2 sur les lymphocytes T et une augmentation de l’activité de l’IL-6, autant d’éléments qui diminuent l’immunogénicité et qui pourraient expliquer l’incidence moindre des épisodes de rejet d’allogreffe chez les personnes âgées. Troisièmement, malgré un risque plus faible de rejet aigu, la fibrose chronique de l’allogreffe est à l’origine de la plupart des cas de perte de greffon censurés par le décès chez les personnes âgées. Bien qu’il s’agisse d’une hypothèse, on pense que le greffon âgé entraîne une réduction des processus de réparation liée à la sénescence, aggrave les changements chroniques tels que la fibrose et les lésions vasculaires après la transplantation, et favorise finalement l’échec de l’allogreffe.
Il est donc impératif de choisir soigneusement l’immunosuppression chez les patients âgés, car la surimmunosuppression et la sous-immunosuppression sont toutes deux néfastes. Par conséquent, les antagonistes des récepteurs de l’IL-2 sont préférés aux agents de déplétion lymphocytaire pour l’induction de l’immunosuppression chez les patients ≥60 ans. Une diminution des niveaux cibles de tacrolimus et de la dose de mycophénolate mofétil est recommandée chez les personnes âgées pour équilibrer le risque d’infection et de rejet aigu (14). Un retrait rapide des stéroïdes est également recommandé chez les personnes âgées, en particulier chez les receveurs à faible risque. Comme les inhibiteurs de la calcineurine aggravent les changements chroniques, le fait de cibler des niveaux plus faibles d’inhibiteurs de la calcineurine peut augmenter la survie de l’allogreffe chez les receveurs âgés.
La transplantation rénale peut être considérée comme la thérapie de remplacement rénal de choix chez le patient âgé, à condition que la sélection des patients soit appropriée. La transplantation étant associée à une morbidité et une mortalité accrues dans les deux premières années, seuls les patients ayant une espérance de vie ≥2 ans et un bon état fonctionnel et cognitif doivent être envisagés pour une transplantation rénale. Un dépistage pré-transplantation approfondi des tumeurs malignes, des infections et des maladies vasculaires est obligatoire, car le décès avec une allogreffe fonctionnelle représente la plupart des cas de perte d’allogreffe chez le patient âgé. Il est également vital d’adapter l’immunosuppression chez les patients âgés pour équilibrer soigneusement le risque d’infection et de perte chronique de l’allogreffe.
Notes
Viresh Mohanlal, MBBS, et Matthew R. Weir, MD, sont affiliés à la division de néphrologie, département de médecine, à l’Université du Maryland Medical Center.
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