Par Cynthia L. Kryder, MS, CCC-Sp
Posé : Octobre 2017
Pour les patients qui présentent un cancer du poumon inopérable et localement avancé, la chimioradiation à base de photons reste la norme de soins. Malgré les techniques avancées de délivrance des rayonnements, telles que les collimateurs multi-lames, la radiothérapie à modulation d’intensité (IMRT) et la radiothérapie guidée par l’image (IGRT), les radio-oncologues continuent d’explorer les moyens d’étendre le principe ALARA, c’est-à-dire la volonté de délivrer des doses de rayonnement tumoricide aux cibles visées tout en minimisant les doses de rayonnement aux tissus sains adjacents. Cela a conduit les radio-oncologues à étudier le potentiel de la radiothérapie par faisceau de protons. Chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), la radiothérapie par faisceau de protons peut permettre une augmentation sûre de la dose tout en épargnant les organes thoraciques à risque et en maintenant simultanément une couverture adéquate de la cible. Ce faisant, les dommages collatéraux de la radiothérapie thoracique radicale standard peuvent, en théorie, être atténués.
Photons contre protons
Bien que l’indice thérapeutique de la radiothérapie moderne par photons, hautement conforme, ait augmenté, la physique des photons rend impossible d’éviter la dose de sortie en aval de la cible, ce qui est une limitation physique du faisceau de photons. En comparaison, les protons traversent rapidement les tissus et s’arrêtent brusquement lorsqu’ils atteignent les tissus à une profondeur très spécifique. Contrairement aux photons, qui déposent leur dose de rayonnement près de leur entrée dans le corps, les protons déposent la majeure partie de leur énergie à la fin de leur parcours, dans un phénomène connu sous le nom de pic de Bragg, le point où la majorité du dépôt d’énergie se produit. Avant le pic de Bragg, la dose déposée est d’environ 30 % de la dose maximale du pic de Bragg. Par la suite, la dose déposée tombe à pratiquement zéro, ce qui donne une dose de sortie presque inexistante. La dose intégrale avec la protonthérapie est environ 60 % inférieure à celle de n’importe quelle technique à faisceau de photons.1 Ainsi, la protonthérapie irradie les tumeurs et les zones très proches, ce qui diminue la dose de rayonnement intégrale pour les tissus normaux et évite théoriquement les dommages collatéraux.
Malgré ces avantages potentiels, un problème fondamental avec les protons est la capacité à arrêter le proton au niveau de la tumeur. Lorsqu’un faisceau externe se déplace dans le corps en direction de sa cible, il traverse des tissus de différentes densités. La protonthérapie est beaucoup plus sensible à la densité des tissus que la photonthérapie. De même, à grande profondeur, les marges latérales du faisceau de protons deviennent moins nettes en raison d’une diffusion considérable.2 Tout changement dans la composition des tissus, tel que le mouvement des organes, l’expansion des poumons ou la modification de la position des os d’un traitement à l’autre, peut affecter la couverture de la cible et la dose aux structures environnantes. Pour tenir compte de l’hétérogénéité des tissus et réduire le risque de sous-dosage de la tumeur, les radio-oncologues ajoutent souvent une marge d’incertitude, ce qui signifie que le faisceau est conçu pour dépasser la cible afin de garantir une bonne couverture.3 Cela pourrait toutefois annuler l’avantage de la protonthérapie en termes de préservation des tissus et/ou diluer ses effets thérapeutiques.
Une autre différence entre la thérapie par faisceau de photons et la protonthérapie est le coût. La protonthérapie est une technologie coûteuse. En incluant un cyclotron, des portiques à plusieurs étages et plusieurs salles de traitement, le coût moyen d’une installation de protonthérapie se situe entre 140 et 200 millions de dollars US.
Évaluation de l’avantage clinique de la protonthérapie
Compte tenu de sa dose intégrale plus faible et de son gradient de dose plus raide, la protonthérapie est une option thérapeutique attrayante. Cependant, les avantages dosimétriques seuls ne suffiront pas à convaincre les payeurs et les patients d’adopter cette technologie coûteuse. La protonthérapie doit démontrer un avantage clinique mesurable par rapport à la photonthérapie standard.
Des essais cliniques sont en cours pour y parvenir. Zhongxing Liao, MD, du département de radio-oncologie du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas, est l’investigateur principal d’un essai multicentrique, prospectif et randomisé de phase III qui comparera la survie globale après une chimioradiothérapie par photons par rapport à une chimioradiothérapie par protons chez des patients atteints de CBNPC localement avancé non résécable4. Cet essai randomisé comparera la survie globale (OS) de patients atteints de NSCLC de stade II-IIIB après une radiothérapie par photons guidée par l’image et gérée par le mouvement (bras 1) ou après une radiothérapie par protons guidée par l’image et gérée par le mouvement (bras 2), toutes deux administrées avec une chimiothérapie simultanée à base de platine. Un total de 560 patients devrait être recruté. Le critère d’évaluation principal est l’OS ; les critères d’évaluation secondaires comprennent la survie sans progression à deux ans, les événements indésirables, la qualité de vie, le rapport coût-efficacité et les changements dans la fonction pulmonaire.
Un deuxième essai en cours cherche à déterminer si la dose de radiation à la tumeur, mais pas aux tissus sains environnants, pourrait être augmentée en utilisant l’IMRT ou la protonthérapie à modulation d’intensité (IMPT).5 Dans la phase I de l’étude, les chercheurs identifieront la dose maximale tolérée (MTD) de l’IMPT et de l’IMRT. Dans la phase II, les chercheurs compareront l’efficacité de l’IMPT et de l’IMRT lorsque les deux traitements sont associés à une chimiothérapie standard. La mesure de résultat primaire est la MTD ; la mesure de résultat secondaire est la survie sans progression.
Perspectives futures
La capacité de la protonthérapie à cibler précisément les tumeurs et à épargner les tissus sous-jacents de l’exposition aux radiations chez les patients atteints de divers cancers a déjà été démontrée. Il reste à déterminer exactement si et comment la protonthérapie s’intègre dans le traitement des patients atteints de cancer du poumon. L’exploitation de la puissance de la protonthérapie dans le traitement du CPNPC peut s’avérer difficile étant donné que les protons doivent être délivrés aux poumons, qui sont des cibles en mouvement entourées de tissus de différentes densités. Les études futures devront évaluer non seulement les effets secondaires et les résultats, mais elles devront également fournir des données pour soutenir le développement d’algorithmes de dose et de techniques de gestion du mouvement.
Compte tenu de l’investissement en capital et des coûts d’exploitation associés à la protonthérapie, il est nécessaire d’examiner les avantages et les responsabilités économiques de cette nouvelle technologie. Des données claires sur sa rentabilité en fonction de différents scénarios cliniques et de traitement permettront aux prestataires, aux payeurs et aux patients de prendre des décisions éclairées sur le traitement. ✦
Commentaire d’expert
L’énigme du photon contre le proton se poursuit dans la dernière partie de 2017, et elle doit maintenant évoluer dans le contexte de nouvelles données prometteuses avec des médicaments habilitants immunitaires tels que les inhibiteurs de points de contrôle. Personnellement, je pense qu’il est peu probable qu’une nouvelle augmentation de la dose dans la zone cible entraîne des avantages significatifs en termes de contrôle local et de survie globale d’un point de vue radiobiologique, malgré les avantages potentiels de la protonthérapie en termes de dépôt de dose. Du point de vue des coûts, une dépense de 140 à 200 millions d’euros pour les protons est-elle le moyen de nous amener à la terre promise ? Ou bien les découvertes moléculaires et immunologiques offriront-elles la meilleure voie vers le succès ? Peut-être que les rayonnements, qu’il s’agisse de protons ou de photons, seront l’allumette plutôt que la flamme pour les médicaments immunostimulants ; par conséquent, l’augmentation des doses pourrait être moins importante. En partant du thème des avantages cliniques potentiels de la thérapie à modulation d’intensité par photons ou protons, la question est de savoir si une moindre diffusion de la dose intégrale dans les tissus normaux avec l’utilisation de protons entraînera moins d’immunosuppression chronique et potentialisera ainsi l’inhibition des points de contrôle par rapport à l’irradiation par photons. Il s’agit d’une opportunité extraordinaire d’étudier les changements dans les ratios lymphocytes:neutrophiles pendant et après le traitement. Les résultats attendus de l’essai PACIFIC sur le cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ont fait bondir la barre, et nous devons faire de même. -David Raben, MD
1. Mitin T, Zietman A. Promises and pitfalls of heavyparticle therapy. J Clin Oncol. 2014;32:2855-2863.
2. Goitein M. Protons magiques ? Int J Oncol Biol Phys. 2008;70:654-656.
3. Paganetti H. Incertitudes de portée en protonthérapie et le rôle des simulations de Monte Carlo. Phys Med Biol. 2012;57:R99-R117.
4. ClinicalTrials.gov . Comparaison de la photonothérapie à la protonthérapie pour traiter les patients atteints de cancer du poumon. Dernière mise à jour le 10 juin 2016. https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01993810. Consulté le 24 juillet 2017.
5. ClinicalTrials.gov . Protonthérapie à faisceau de balayage modulé en intensité (IMPT) avec boost intégré simultané (SIB). Dernière mise à jour le 22 juillet 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01629498. Consulté le 24 juillet 2017.
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