La conquête et la colonisation espagnoles du Salvador ont commencé en 1524 avec l’arrivée d’une expédition en provenance du Guatemala dirigée par Pedro de Alvarado. Les troupes d’Alvarado ont rencontré une opposition déterminée de la part d’une tribu Nahua, les Pipil, qui occupait une grande partie de la région à l’ouest de la rivière Lempa. Cependant, grâce à des tactiques et des armements supérieurs, les Espagnols parviennent à atteindre la capitale pipil de Cuscatlán. Alvarado retourna bientôt au Guatemala, mais une deuxième expédition, en 1525, fonda une ville espagnole appelée San Salvador près du site de Cuscatlán. Les guerriers pipils obligent cependant les colons espagnols à se retirer, et la communauté sera réinstallée plusieurs fois avant d’être définitivement établie en 1528.
Par la suite, la ville de San Salvador servira de capitale à une province du même nom qui comprend la majeure partie des trois quarts orientaux du territoire de l’actuel Salvador. La zone située à l’ouest (comprenant les régions actuelles de Sonsonate, Santa Ana et Ahuachapán), que les Pipil appelaient Izalcos, fut organisée en 1558 comme la province autonome de Sonsonate et ne sera pas incorporée au Salvador avant 1823.
Les terres qui allaient former le Salvador devinrent le cœur agricole de la capitainerie générale du Guatemala. Bien que la plupart des habitants aient été obligés de dépendre de l’agriculture de subsistance, les Espagnols les plus fortunés ont trouvé la richesse dans l’exportation d’une variété de produits locaux, qui ont tous connu des périodes de « boom et d’effondrement ». Le cacao était la source de richesse la plus importante au cours du XVIe siècle. La concurrence accrue des autres colonies a entraîné une baisse marquée des revenus du cacao en 1590, et le siècle suivant a clairement été une période de stagnation pour la région. La reprise dans les années 1700 est due à l’augmentation des exportations d’indigo.
Le commerce de l’indigo a conduit au développement d’une forme assez sophistiquée d’agriculture commerciale et à la création de grands domaines exploités par des familles dont les membres jouaient un rôle de premier plan dans les affaires de la province. Pour les autochtones, cependant, le boom de l’indigo signifiait surtout qu’un fardeau supplémentaire était imposé à une main-d’œuvre déjà épuisée.