Information sur les médicaments de consommation

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Mécanisme d’action.

Le valaciclovir est rapidement et presque complètement converti chez l’homme en aciclovir, probablement par l’enzyme valaciclovir hydrolase. L’aciclovir est un inhibiteur spécifique des virus de l’herpès, avec une activité in vitro contre les virus de l’herpès simplex (HSV) de type I et de type II (IC50 0,1-3,0 micromolaire), le virus varicelle-zona (VZV) (IC50 1,6-5,1 micromolaire) et le cytomégalovirus humain (HCMV) (IC50 10 à > 200 micromolaire). L’aciclovir inhibe la synthèse de l’ADN de l’herpèsvirus une fois qu’il a été phosphorylé en la forme triphosphate active. La première étape de la phosphorylation nécessite l’activité d’une enzyme spécifique du virus, la thymidine kinase dans les cellules infectées par le HSV et le VZV ou la protéine kinase dans les cellules infectées par le HCMV. Cette exigence d’activation de l’aciclovir par une enzyme spécifique du virus explique en grande partie sa sélectivité unique. Le processus de phosphorylation est achevé (conversion du mono- au triphosphate) par les kinases cellulaires. L’aciclovir triphosphate inhibe de manière compétitive l’ADN polymérase du virus et l’incorporation de cet analogue nucléosidique entraîne une terminaison de chaîne obligatoire, arrêtant la synthèse de l’ADN du virus et bloquant ainsi la réplication du virus.

Effets pharmacodynamiques.

Pharmacodynamique/ développement de la résistance.

La résistance à l’aciclovir est normalement due à un phénotype déficient en thymidine kinase. Dans les modèles animaux, la capacité virale et la pathogénicité de ce phénotype semblent être réduites. Rarement, une sensibilité réduite à l’aciclovir a été décrite comme le résultat d’altérations subtiles de la thymidine kinase ou de l’ADN polymérase du virus. La virulence de ces variants dans les modèles animaux ressemble à celle du virus de type sauvage.
La résistance du HSV et du VZV à l’aciclovir se produit par les mêmes mécanismes. Si la plupart des mutants résistants à l’aciclovir isolés jusqu’à présent chez des patients immunodéprimés se sont révélés être des mutants déficients en TK, d’autres mutants impliquant le gène TK viral (TK partiel et TK altéré) et l’ADN polymérase ont également été isolés. Les mutants négatifs de la TK peuvent provoquer une maladie grave chez les patients immunodéprimés. La possibilité d’une résistance virale au valaciclovir (et donc à l’aciclovir) doit être envisagée chez les patients qui présentent une mauvaise réponse clinique au cours du traitement.

Infections à herpès zoster.

Deux doses de valaciclovir ont été comparées à l’aciclovir dans un essai randomisé en double aveugle chez des patients immunocompétents âgés de 50 ans et plus atteints d’herpès zoster (n = 1141). Tous les patients ont été traités dans les 72 heures suivant l’apparition de l’éruption. Le valaciclovir 1 g trois fois par jour pendant sept jours a permis de réduire de manière statistiquement significative la durée de la douleur associée au zona (qui est la somme de la douleur aiguë et de la névralgie post-herpétique) et la durée de la névralgie post-herpétique par rapport à l’aciclovir. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les trois traitements pour la résolution de l’éruption cutanée. Voir tableau 9.
Il n’y avait pas de différence significative sur la durée de la douleur associée au zona lorsque le traitement était débuté dans les 48 heures ou dans les 72 heures. On a constaté que les patients traités dans les 48 heures suivant l’apparition de l’éruption cutanée présentaient des taux de guérison plus rapides, mesurés par la durée de formation de nouvelles lésions et le délai de formation de croûtes ou de guérison de 50 % ou plus des lésions. Ainsi, un plus grand bénéfice est obtenu si le médicament est commencé dans les 48 heures. Voir Figure 1.
Dans un second essai contrôlé par placebo chez des patients de moins de 50 ans (n = 399), la démonstration de l’efficacité s’est limitée à une légère diminution du temps moyen d’arrêt de la formation de nouvelles lésions. Aucun effet significatif n’a été démontré pour les autres résultats du zona dans ce groupe d’âge. Néanmoins, les quelques jeunes patients présentant un zona sévère peuvent bénéficier d’un traitement par valaciclovir. Dans le cas du zona ophtalmique, il a été démontré que l’aciclovir oral réduit l’incidence de la kératite stromale ainsi que l’incidence et la gravité de l’uvéite antérieure, mais pas les autres complications oculaires ni la douleur aiguë. La dose recommandée de valaciclovir produit des concentrations plasmatiques d’aciclovir plus élevées que celles associées à ces effets bénéfiques.

Apidermite (herpès labial).

Deux essais cliniques en double aveugle, contrôlés par placebo, ont été menés chez 1 856 adultes et adolescents immunocompétents en bonne santé (≥ 12 ans) ayant des antécédents d’herpès labial récurrent. Les patients ont initié eux-mêmes le traitement dès les premiers symptômes et avant tout signe d’herpès labial. La majorité des patients ont initié le traitement dans les deux heures suivant l’apparition des symptômes.

Les deux essais ont étudié la durée de l’épisode basée sur le clinicien et la prévention/le blocage du développement des lésions de l’herpès labial comme critères d’évaluation primaires et secondaires diamétralement opposés.
Les patients ont été randomisés en trois groupes : valaciclovir 2 g deux fois par jour pendant un jour ou valaciclovir 2 g deux fois par jour pendant un jour, suivi de 1 g deux fois par jour le deuxième jour, ou placebo les deux jours.
Une analyse intégrée des deux essais a montré une prévention/un blocage statistiquement significatif de l’apparition des lésions chez 44% des patients sous traitement d’un jour, contre 37% sous placebo. La durée moyenne des feux sauvages dans l’analyse intégrée a montré une réduction significative de la durée d’environ un jour par rapport au placebo. La population ITT a montré que la durée moyenne des épisodes était de 6,2 jours dans le groupe placebo, et de 5,2 jours dans le groupe un jour, ce qui donne une différence de traitement de -1,0 jour (IC -1,4, -0,6).
Les résultats de l’étude unique ont montré que la durée moyenne des épisodes d’herpès labial était plus courte d’environ un jour chez les sujets traités par rapport au placebo. Pour la population ITT, lorsqu’elle a été testée comme critère d’évaluation principal, la durée moyenne des épisodes était de 6,1 jours dans le groupe placebo et de 5,0 jours dans le groupe un jour, ce qui donne une différence de traitement de -1,1 jour (IC -1,6, -0,6). Lorsqu’elle a été testée en tant que critère secondaire, pour la population ITT, la durée moyenne des épisodes était de 6,3 jours dans le groupe placebo et de 5,3 jours dans le groupe un jour, soit une différence de traitement de -1,0 jour (IC -1,5, -0,5).
L’apparition des lésions a été empêchée chez les 43-44% des patients sous traitement par valaciclovir un jour, par rapport aux 35-38% des patients sous placebo. Aucune différence significative n’a été observée entre les sujets recevant le valaciclovir ou le placebo dans la prévention de la progression des lésions d’herpès labial au-delà du stade papuleux lorsqu’elle a été testée comme critère d’évaluation primaire ou secondaire.
Il n’existe pas de données sur l’efficacité d’un traitement initié après l’apparition des signes cliniques d’un herpès labial, c’est-à-dire une papule, une vésicule ou un ulcère. Le régime de deux jours n’a pas offert de bénéfice supplémentaire par rapport au régime d’un jour.
Les données sont basées sur le traitement d’un seul épisode d’herpès labial.

Traitement aigu des infections initiales et récurrentes par le virus de l’herpès simplex (HSV).

Quatre grandes études multicentriques randomisées en double aveugle ont été menées chez des adultes atteints d’infections par le virus de l’herpès simplex. Ces études ont inclus un total de 3569 patients traités dont 1941 ont reçu du valaciclovir.

Infections génitales initiales à l’herpès simplex.

Une étude a comparé le valaciclovir (1000 mg deux fois par jour) à l’aciclovir (200 mg cinq fois par jour) administré pendant dix jours chez des patients immunocompétents présentant un herpès génital initial (primaire ou premier épisode). Les patients se sont présentés à la clinique pour un traitement dans les 72 heures suivant les premiers signes ou symptômes d’herpès génital.
Les patients ont été randomisés pour recevoir du valaciclovir (n = 323) ou du Zovirax (n = 320) pendant dix jours. Le délai médian de guérison des lésions était de neuf jours dans chaque groupe de traitement. Le temps médian pour l’arrêt de l’excrétion virale était de trois jours dans chaque groupe de traitement. Le délai médian d’arrêt de la douleur était de cinq jours dans chaque groupe de traitement.

Infections génitales récurrentes à l’herpès simplex.

Les trois autres études ont recruté des patients immunocompétents ayant des antécédents d’infections génitales récurrentes à l’herpès. Ces études ont comparé le valaciclovir (1000 mg et/ou 500 mg deux fois par jour) avec l’aciclovir (200 mg cinq fois par jour) et/ou un placebo, administrés pendant cinq jours. Les patients ont eux-mêmes initié le traitement dans les 24 heures suivant le premier signe ou symptôme d’un épisode d’herpès génital récurrent.
Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité dans chaque étude étaient : le temps de guérison des lésions et la douleur/la gêne ; les proportions de patients chez qui les lésions ont été évitées (lésions avortées) ; l’excrétion virale.
Dans une étude, les patients ont été randomisés pour recevoir cinq jours de traitement par valaciclovir 500 mg bid (n = 360) ou placebo (n = 259).

Durée des lésions.

Le temps médian de guérison des lésions était de quatre jours dans le groupe recevant le valaciclovir 500 mg contre six jours dans le groupe placebo.

Cessation de l’excrétion virale.

Le délai médian d’arrêt de l’excrétion virale chez les patients ayant au moins une culture positive (42% de la population globale de l’étude) était de deux jours dans le groupe recevant le valaciclovir 500 mg contre quatre jours dans le groupe placebo.

Cessation de la douleur.

Le délai médian d’arrêt de la douleur était de trois jours dans le groupe recevant le valaciclovir 500 mg contre quatre jours dans le groupe placebo. Les résultats en faveur de l’efficacité ont été reproduits dans les deux autres études.

Prévention du développement des lésions (épisodes avortés).

L’analyse groupée des trois études a également montré que l’utilisation du valaciclovir chez les patients ayant initié eux-mêmes le traitement dans le prodrome augmentait les chances de prévenir le développement des lésions (épisodes avortés) de 31% à 44% par rapport au placebo.

Prévention des infections génitales récurrentes par le virus de l’herpès simplex (HSV).

Trois grands essais multicentriques, en double aveugle et randomisés ont été menés pour étudier l’efficacité du valaciclovir dans la prévention des infections génitales récurrentes par le HSV. Deux études ont évalué la maladie chez des personnes immunocompétentes, tandis que la troisième a évalué une population immunodéprimée (infectée par le VIH).

Patients immunocompétents.

Les deux essais menés chez des patients immunocompétents ont inclus un total de 1861 patients, dont 1366 ont reçu du valaciclovir pendant un maximum de 52 semaines. Le critère d’évaluation principal dans les deux essais a été défini comme la première récidive clinique de l’infection par le HSV, et la proportion de patients sans récidive au bout de 12 mois était un autre critère d’évaluation. Dans l’étude BQRT/95/0026, un traitement par 500 mg de valaciclovir une fois par jour a été comparé à un placebo chez des patients ayant des antécédents d’au moins huit récidives par an. La récurrence clinique était définie comme des lésions atteignant le stade papule/vésicule, et le valaciclovir a retardé ou empêché 85 % des récurrences par rapport au placebo.
L’étude BQRT/96/0001 était une étude en double aveugle comparant une variété de doses de valaciclovir et d’aciclovir avec un placebo. La récidive clinique a été définie comme des lésions au stade de la macule/ papule. L’infection par le HSV ayant été identifiée comme un facteur pronostique important dans les études précédentes sur l’herpès génital, des analyses de sous-groupes ont été réalisées en fonction de l’historique des récidives. Les résultats des analyses des risques proportionnels (rapports de risque et IC à 95 %) pour les comparaisons entre le traitement actif et le placebo obtenus au sein de chaque sous-groupe sont présentés dans le tableau 10.
Les résultats montrent que 250 mg deux fois par jour ont offert la meilleure efficacité clinique pour la suppression des récidives d’herpès génital dans ce groupe de patients. Cependant, la même dose quotidienne totale administrée en une seule fois (c’est-à-dire 500 mg une fois par jour) était également très efficace, comme le confirme l’étude BQRT/95/0026.

Bien que 1000 mg par jour aient été plus efficaces que 500 mg une fois par jour dans la première étude, la différence marginale entre les deux ne justifiait pas une exposition à long terme à une dose quotidienne double. Le rapport de risque comparant le valaciclovir 1000 mg une fois par jour et 500 mg une fois par jour a indiqué une augmentation de l’efficacité de seulement environ 12% (rapport de risque 0,879, IC 95% 0,637, 1,211).

Patients immunodéprimés.

Une troisième étude a examiné un total de 1062 patients immunodéprimés (infectés par le VIH, taux de CD4+ ≥ 100/mm3 à l’inscription) dont 713 ont reçu du valaciclovir (1000 mg une fois par jour, 500 mg deux fois par jour, 48 semaines) par rapport à 349 patients qui ont reçu de l’aciclovir (400 mg deux fois par jour, 48 semaines). Le critère d’évaluation principal était le délai avant la première récidive du HSV (apparition de macules/ papules). L’étude a démontré que le valaciclovir 500 mg deux fois par jour est aussi efficace que l’aciclovir pour prévenir ou retarder les infections à HSV chez les patients immunodéprimés. Le valaciclovir 500 mg deux fois par jour était significativement plus efficace que le valaciclovir 1000 mg une fois par jour.

Réduction de la transmission du virus de l’herpès simplex génital.

L’étude HS2AB3009 était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, évaluant le valaciclovir 500 mg une fois par jour pendant huit mois dans la prévention de la transmission du HSV-2 chez des couples monogames hétérosexuels. 1484 couples ont reçu le traitement, 741 partenaires sources recevant un placebo et 743 partenaires sources recevant du valaciclovir. Les partenaires sources devaient être séropositifs pour le HSV-2 et avoir des antécédents d’herpès génital récurrent avec moins de dix récurrences par an. Les partenaires réceptifs ne pouvaient pas être séropositifs pour le HSV-2, mais pouvaient être séropositifs pour le HSV-1. Les couples étaient encouragés à pratiquer une sexualité à moindre risque (y compris l’utilisation de préservatifs). Le critère d’évaluation principal de l’étude était la proportion de couples ayant développé des preuves cliniques d’un premier épisode d’herpès génital HSV-2 chez le partenaire sensible. La preuve clinique d’un premier épisode était définie comme un herpès génital symptomatique confirmé par une analyse de laboratoire.
Les résultats de cette étude ont établi que la proportion de couples présentant des symptômes cliniques d’herpès génital chez le partenaire sensible était plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe valaciclovir (2,2% contre 0,5% respectivement). Le risque de transmission de l’herpès génital symptomatique a été réduit de 75 % (IC 95 % 26 %, 92 %, p = 0,011) dans le groupe valaciclovir, une différence à la fois cliniquement et statistiquement significative.

Les résultats de l’analyse du délai avant l’événement confirment ceux du critère principal, le délai avant l’apparition des symptômes cliniques étant significativement plus long dans le groupe valaciclovir que dans le groupe placebo (p = 0.008).
La proportion de couples présentant une acquisition* globale de l’infection génitale à HSV-2 chez le partenaire sensible était de 3,6 % (27/741) dans le groupe placebo et de 1,9 % (14/743) dans le groupe valaciclovir (p = 0,054, risque relatif approximatif (IC 95 %) : 0,52 (0,27, 0,97). Ces analyses montrent qu’il y a eu une réduction de 48 % du risque de contracter une infection par le HSV-2 dans le groupe valaciclovir par rapport au groupe placebo. Cette différence a approché la signification statistique pour l’acquisition globale.
(*Acquisition globale : Le résultat de l’analyse du délai d’acquisition globale du HSV-2 (rapport de risque : 0,52 ; IC à 95 % : 0.27, 0,99), qui permet explicitement une durée de suivi différentielle, est statistiquement significatif (p = 0,039).
La proportion de couples présentant une séroconversion au HSV-2 chez le partenaire sensible était de 3,2 % (24/741) dans le groupe placebo et de 1,6 % (12/743) dans le groupe valaciclovir (p = 0,060, risque relatif approximatif (IC 95 %) : 0,50 (0,25, 0,99)).
La proportion de couples présentant une séroconversion asymptomatique chez le partenaire sensible était de 1,5% (11/741) dans le groupe placebo et de 1,3% (10/743) dans le groupe valaciclovir (p = 0,996), risque relatif approximatif (IC 95%) : 0,91 (0,39, 2,12)).
Le valaciclovir a été efficace pour réduire le risque de récidive génitale du HSV-2 chez les partenaires sources (la proportion de partenaires sources présentant une récidive génitale du HSV-2 était : placebo : 573/724, 79 % ; valaciclovir : 288/715, 40 %), le délai avant la première récidive étant significativement plus long dans le groupe valaciclovir que dans le groupe placebo (p < 0.001 ; hazard ratio 0,30, IC 95% 0,26, 0,35).
L’incidence du critère d’évaluation primaire était plus élevée chez les partenaires féminins sensibles que chez les partenaires masculins sensibles. La proportion de partenaires féminins sensibles chez qui des signes cliniques d’un premier épisode d’infection génitale par le HSV-2 ont été rapportés était de 4,1 % (10/244) dans le groupe placebo et de 0,8 % (2/244) dans le groupe valaciclovir. La proportion de partenaires masculins sensibles chez qui des preuves cliniques d’un premier épisode d’infection génitale à HSV-2 ont été rapportées était de 1,2 % (6/497) dans le groupe placebo et de 0,4 % (2/499) dans le groupe valaciclovir.

Le profil de sécurité du valaciclovir dans cette étude était similaire à celui du placebo et à celui démontré précédemment pour ce schéma posologique dans une population similaire.

Prophylaxie de l’infection et de la maladie à cytomégalovirus (CMV), après transplantation d’organe.

Trois études cliniques randomisées en double aveugle ont été menées pour étudier l’efficacité et la sécurité du valaciclovir dans la prophylaxie de l’infection et de la maladie à CMV après transplantation rénale ou cardiaque. Ces études ont inclus un total de 643 patients, dont 320 ont reçu du valaciclovir, 13 ont reçu de l’aciclovir et 310 ont reçu un placebo.
Le critère principal d’efficacité dans les études sur la transplantation rénale était le développement d’une maladie à CMV et le critère principal dans l’étude sur la transplantation cardiaque était le développement d’une antigénémie à CMV. Les critères d’évaluation secondaires des études comprenaient la maladie à CMV (étude sur la transplantation cardiaque), l’infection à CMV, la réduction du rejet aigu du greffon, la diminution des infections bactériennes ou fongiques opportunistes et la réduction de la maladie à virus de l’herpès (HSV, VZV).

Études sur la transplantation rénale.

Les deux études sur la transplantation rénale ont porté sur un total de 616 transplantés rénaux, dont 306 ont reçu une dose quotidienne de 2 g de valaciclovir quatre fois par jour (ajustée en fonction de la clairance de la créatinine pour la fonction rénale) et 310 ont reçu un placebo pendant 90 jours. Les patients ont été stratifiés en fonction de la sérologie CMV du donneur et du receveur (receveurs séropositifs contre receveurs séronégatifs d’un greffon provenant d’un donneur séropositif). Les patients ont commencé à prendre le médicament à l’étude dans les 72 heures suivant la transplantation et ont poursuivi le traitement pendant 90 jours (période de traitement) en recevant, après ajustement en fonction de la fonction rénale, une dose moyenne quotidienne de 4,7 g ( sujets) et 5,3 g ( sujets) de valaciclovir. Les patients ont été évalués pour l’efficacité et la sécurité pendant six mois après la transplantation (période d’étude).
Chez les transplantés rénaux, le valaciclovir était significativement meilleur que le placebo pour prévenir ou retarder la maladie à CMV de 78% et 82% dans les et strates respectivement, pendant la période d’étude de six mois. Voir figure 2.
Le valaciclovir était également significativement meilleur que le placebo pour prévenir ou retarder le développement de la virémie, de la virurie et de la maladie clinique à HSV pendant la période d’étude. Aucun bénéficiaire du valaciclovir n’a développé de maladie à VZV, alors que 2 % et 4 % des patients sous placebo l’ont fait, dans les strates R+ et D+R- respectivement. De plus, chez les patients D+R-, il a été démontré que le valaciclovir réduisait de manière significative les rejets aigus de greffe (rejet aigu prouvé par biopsie et clinique de 57% et 45% respectivement) et les infections opportunistes (48% principalement des infections bactériennes et fongiques). Il n’y avait pas de différences significatives dans les taux de rejet chronique du greffon. La fonction et la survie de l’allogreffe, y compris la proportion de patients ayant un greffon fonctionnel lors de leur dernière évaluation, étaient similaires entre les groupes de traitement. L’administration du valaciclovir a été associée à un nombre significativement plus faible d’admissions à l’hôpital et à une utilisation réduite du ganciclovir et de l’aciclovir pour le traitement de la maladie à CMV ou d’autres infections à herpès virus, respectivement.

Étude sur la transplantation cardiaque.

La troisième étude a porté sur 27 transplantés cardiaques. Cette étude a comparé le valaciclovir (n = 14, 2 g quatre fois par jour, ajusté en fonction de la clairance de la créatinine pour la fonction rénale) à l’aciclovir (n = 13, 200 mg quatre fois par jour). Le traitement a été commencé dans les trois jours suivant la transplantation et a été poursuivi pendant 90 jours. Les patients ont été suivis jusqu’à la fin du sixième mois.
Pendant la période de traitement de 90 jours, 29% des patients sous valaciclovir ont développé une antigénémie à CMV (critère d’évaluation principal) contre 92% des patients qui ont reçu l’aciclovir. La différence de temps jusqu’à l’apparition de l’antigénémie à CMV était statistiquement significative, avec un temps médian jusqu’à l’apparition de l’antigénémie à CMV de 19 contre 119 jours en faveur du valaciclovir (HR = 0,422, 95% CI : 0,179, 0,992 ; p = 0,049). A la fin de la période d’étude (trois mois après la période de traitement), la proportion de patients présentant une antigénémie à CMV était similaire dans les deux bras de traitement.
Des réductions notables mais non statistiquement significatives des taux d’infection à CMV (valaciclovir 43%, aciclovir 92%), d’infection à CMV symptomatique (valaciclovir 0%, aciclovir 38%), de maladie à CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 23%) et de maladie à HSV (valaciclovir 29%, aciclovir 54%), ont été observées pendant la période de traitement de 90 jours. L’incidence des autres infections (bactériennes, fongiques, virus non herpétiques) était également plus faible dans le groupe valaciclovir pendant toute la période d’étude (valaciclovir 36 %, aciclovir 62 %). Il n’y avait pas de différence significative dans les taux de rejet de greffe et de survie entre les patients sous valaciclovir et sous aciclovir à la fin de l’étude (trois mois après la période de traitement). Voir tableau 11.

Etudes sur les greffes de moelle osseuse.

Deux études cliniques supplémentaires ont été menées pour évaluer la sécurité et l’efficacité du valaciclovir dans la prophylaxie de l’infection à CMV chez les receveurs de greffe de moelle osseuse. Les données sur les effets indésirables de ces essais sont cohérentes avec le profil de sécurité actuel du valaciclovir.