Infection à Helicobacter pylori et dysbiose gastrique : L’administration de probiotiques peut-elle être utile pour traiter cette affection ?

Abstract

Helicobacter pylori (Hp) est responsable de l’une des infections les plus courantes dans le monde. Sa prévalence dépasse 50% de la population dans les pays en développement, et environ un tiers des adultes sont colonisés en Europe du Nord et en Amérique du Nord. Il est considéré comme un agent pathogène majeur de la gastrite chronique, de l’ulcère peptique, de la gastrite atrophique, du cancer gastrique et du lymphome du tissu lymphoïde associé à la muqueuse (MALT). La colonisation par Hp modifie la composition du microbiote gastrique, ce qui pourrait favoriser le développement de troubles gastriques. Actuellement, un problème émergent dans le traitement de Hp est représenté par le taux croissant de résistance aux traitements antimicrobiens. Dans ce contexte, la recherche d’agents adjuvants peut être très utile pour surmonter ce problème et l’administration de probiotiques peut représenter une option valable. L’objectif de cette revue est de décrire les changements du microbiote gastrique pendant la colonisation par Hp, les mécanismes d’action et un rôle possible des probiotiques dans le traitement de cette infection.

1. Introduction

Helicobacter pylori (Hp) est une bactérie Gram négatif, en forme de spirale, flagellée, appartenant au phylum des Proteobacteria, avec une forte capacité de survie dans le milieu acide difficile de l’estomac. Hp est responsable de l’une des infections les plus répandues dans le monde, et le nombre de sujets infectés est encore très élevé dans le monde. La prévalence dépasse 50 % de la population dans certaines régions du monde, comme l’Europe du Sud et de l’Est, l’Amérique du Sud et l’Asie. Le faible statut socio-économique, le mauvais niveau d’éducation et les mauvaises conditions d’hygiène sont les principaux facteurs de risque associés. Notamment, environ un tiers des adultes sont colonisés en Europe du Nord et en Amérique du Nord.

Plusieurs preuves récentes ont mis en évidence que Hp peut modifier la composition du microbiote gastrique et que les changements qui en résultent peuvent jouer un rôle dans le développement de maladies liées à Hp. L’interaction entre l’hôte, le microbiote et Hp dans la pathogenèse de ces conditions doit encore être entièrement élucidée .

La colonisation par Hp peut provoquer une gastrite chronique, un ulcère peptique, une gastrite atrophique, un adénocarcinome gastrique et un lymphome du tissu lymphoïde associé à la muqueuse (MALT) . La gastrite à Hp est considérée comme une maladie infectieuse quels que soient les symptômes et le stade de la maladie, et un traitement d’éradication est fortement recommandé. Cependant, une émergence rapide de bactéries résistantes aux antibiotiques est en train de devenir l’un des problèmes de santé publique les plus critiques au monde, et donc, le choix des options thérapeutiques pour le traitement de l’infection à Hp est confronté à ce dilemme .

Dans ce contexte, l’utilisation de probiotiques, définis comme des « micro-organismes vivants qui, lorsqu’ils sont administrés en quantités adéquates, confèrent un avantage pour la santé de l’hôte » peut être utile pour leur activité antibactérienne contre Hp et pour l’interaction avec l’écosystème complexe de l’hôte .

Les propriétés bénéfiques des probiotiques sur l’environnement microbiologique de l’hôte peuvent être associées à leurs effets potentiels sur la microflore digestive et le système immunitaire intestinal qui incluent leur capacité à entrer en compétition avec les pathogènes intestinaux, à augmenter la sécrétion d’IgA, à moduler l’expression et la sécrétion de l’ARNm des cytokines, à stimuler la production de mucines, de bactériocines et d’acide lactique et à moduler la croissance du microbiote .

L’objectif de cette revue est de fournir un aperçu des changements dans la composition du microbiote gastrique au cours de l’infection par Hp, puis d’évaluer le rôle potentiel des probiotiques dans la dysbiose et l’éradication induites par Hp. Une évaluation critique des preuves de la recherche clinique sur les données concernant Hp et la composition du microbiote gastrique et sur l’efficacité des probiotiques pour traiter l’infection à Hp et prévenir les effets secondaires de la thérapie antimicrobienne a été réalisée. La recherche a été limitée aux manuscrits complets en langue anglaise.

2. Helicobacter pylori et la composition du microbiote gastrique

L’estomac a toujours été considéré comme un organe stérile. Il n’est pas surprenant que pendant longtemps, on ait cru que le faible pH de la lumière gastrique et le péristaltisme contribuaient à créer un environnement défavorable à la survie bactérienne et à la colonisation microbienne stable de cet organe. Cependant, en 1983, la découverte de Hp par Marshall et Warren a donné le coup d’envoi à une période de découvertes progressives dans le domaine de l’infection gastrique et a permis une percée dans la compréhension de l’environnement microécologique gastrique. L’amélioration des techniques de détection microbienne a été cruciale. L’analyse initiale a été réalisée à l’aide de méthodes basées sur la culture, qui présentent diverses limites ; en particulier, elles concernent un grand nombre de bactéries qui sont toujours considérées comme « non cultivables » en raison de leur résistance à la croissance dans les milieux de culture conventionnels, de la nécessité de conditions environnementales particulières, du faible taux de croissance bactérienne et de l’interaction avec d’autres bactéries ou leurs substrats sécrétés. Pris ensemble ou individuellement, ces facteurs peuvent déterminer une représentation incomplète et limitée de la communauté bactérienne gastrique complexe montrant à tort une composition similaire du microbiote gastrique chez les patients Hp par rapport aux sujets sains . A l’inverse, les techniques moléculaires les plus récentes qui permettent une étude approfondie du microbiote gastrique ont mis en évidence une différence significative dans la composition du microbiote entre les sujets Hp-positifs et les sujets sains. La technique consiste à séquencer le gène ribosomal 16S rRNA qui contient 9 régions variables, présentes chez toutes les bactéries et similaires chez les micro-organismes d’un même phyla. Techniquement, ce type d’analyse permet de reconnaître différentes espèces bactériennes à travers l’analyse du génome, ce qui rend difficile l’évaluation de la vitalité des micro-organismes. Pour éviter cet inconvénient, il est préférable d’utiliser l’ARN bactérien plutôt que l’ADN .

À l’heure actuelle, on sait que, chez les sujets sains, le microbiote gastrique est composé principalement de Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, et Actinobacteria au niveau des phyla. Les genres les plus présents sont Streptococcus, suivi de Veillonella, Prevotella, Fusobacterium, et Rothia . L’analyse effectuée sur le jus gastrique et les biopsies a suggéré que la densité du microbiote gastrique est plus faible que dans d’autres parties du tractus gastro-intestinal (GI), comptant environ 101-103 UFC/ml .

La présence de bactéries dans l’estomac est possible en raison du changement progressif du pH de la lumière gastrique (pH 1-2) à la surface de la muqueuse (pH 6-7) recouverte de mucus qui est activement sécrété par les glandes gastriques. Ce gradient de pH permet le développement de différents environnements propices à la croissance des micro-organismes, la surface muqueuse étant la zone gastrique la plus hospitalière. La colonisation par Hp de la muqueuse gastrique modifie cet habitat gastrique en déconstruisant la couche muqueuse et en alcalinisant le suc gastrique .

Dans les sujets Hp-positifs, l’analyse moléculaire a montré une diminution globale de la diversité bactérienne avec une prévalence absolue au niveau des phyla des Protéobactéries, suivies des Firmicutes, des Bacteroidetes et des Actinobactéries. Dans la sous-analyse des genres, à l’exception de Hp qui s’avère être l’espèce la plus représentée, les Streptocoques sont généralement les secondes bactéries détectées. Une étude intéressante d’Andersson et al, évaluant des échantillons provenant de sujets sains et de sujets Hp positifs, a montré que la présence de Hp entraîne une réduction de la diversité microbienne. Seulement 33 phylotypes ont été trouvés chez les sujets Hp par rapport à un assortiment riche et diversifié de microorganismes gastriques d’environ 262 phylotypes chez les personnes saines, mettant en évidence cette différence .

Afin d’établir si les altérations du microbiote gastrique trouvées en concomitance avec l’infection Hp étaient induites par l’hypochlorhydrie, Parsons et al. ont analysé la composition du microbiote gastrique dans diverses conditions d’hypochlorhydrie et chez des sujets sains. Comme décrit précédemment, dans cette étude également, l’estomac des sujets sains contient la plus grande diversité bactérienne par rapport aux autres groupes. Il est intéressant de noter que le groupe PPI présente une caractérisation du microbiote similaire à celle d’un estomac sain, malgré l’état hypochlorhydrique dû à la prise de médicaments. Une différence significative dans la diversité microbienne a été trouvée en comparant les sujets sains avec les conditions liées à l’Hp et une donnée intéressante émerge de la comparaison entre la gastrite Hp et la gastrite atrophique liée à l’Hp. En fait, aucune différence significative n’a été trouvée entre ces deux conditions, ce qui suggère que, chez les patients du sous-groupe Hp, le rôle des bactéries peut être supérieur dans l’induction de changements dans la composition du microbiote gastrique par rapport à l’hypochlorhydrie .

Les changements dans le microbiote gastrique dus à l’infection Hp peuvent être liés aux propriétés intrinsèques des bactéries. En effet, Hp est pourvue d’activités oxydase, catalase et uréase. L’uréase est une métalloenzyme capable de convertir l’urée en ammoniac et en bicarbonate, qui est responsable de l’augmentation locale du pH gastrique et du passage en toute sécurité dans la lumière gastrique. Les flagelles de Hp permettent à l’agent pathogène de traverser la couche de mucus sous l’effet du gradient de pH, permettant ainsi l’invasion de la muqueuse gastrique. Une fois établi, Hp expose des adhésines (HopQ, HopP et HopS) qui permettent une adhésion étroite aux cellules épithéliales gastriques et par conséquent l’expression des facteurs de virulence CagA et VacA qui médient l’activité cytotoxique. Les lésions de la muqueuse attirent les polymorphonucléaires et d’autres cellules immunitaires qui contribuent probablement aux lésions gastriques en produisant des cytokines et d’autres substances pro-inflammatoires. Probablement, ces facteurs créant un environnement hostile rendent difficile la survie des autres bactéries, permettant l’établissement d’une dysbiose gastrique.

3. Éradication d’Helicobacter pylori et administration de probiotiques

Selon le rapport de consensus de Maastricht V, la trithérapie standard, inhibiteur de la pompe à protons (IPP) + amoxicilline (AMX) + clarithromycine (CLR), est considérée comme le traitement empirique de première ligne dans les régions à faible résistance au CLR. Lorsque la résistance régionale au CLR est élevée, en considérant que 15% de la population est à la limite, une quadrithérapie non bismuthique avec IPP + AMC + métronidazole (MTZ) + CLR est recommandée. Dans tous ces cas, une quadrithérapie au bismuth peut être utilisée comme alternative et elle est recommandée comme traitement de première ligne dans les régions où la double résistance CLR-MTZ est élevée. L’avantage de l’éradication de Hp a été démontré dans des conditions telles que l’ulcère gastro-duodénal, le lymphome du MALT, l’anémie ferriprive, le purpura thrombocytopénique idiopathique et la carence en vitamine B12. La résistance aux antibiotiques conduit à des estimations croissantes d’échecs thérapeutiques, comme le montre l’augmentation du taux de souches résistantes au CLR qui a atteint 40-50% dans certaines régions du monde .

Selon les données de la littérature (tableau 1), il ressort que certains probiotiques associés à l’antibiothérapie peuvent améliorer le taux d’éradication d’Hp et de plus, peuvent réduire les effets secondaires délétères dus à l’antibiothérapie tels que les nausées, les vomissements, la diarrhée, les douleurs abdominales, les ballonnements et les troubles du goût qui sont parfois responsables de l’arrêt du traitement .

Le rôle de l’administration de souches de Lactobacillus dans le traitement de l’infection à Hp et dans la prévention des effets secondaires de l’antibiothérapie a été bien documenté. La supplémentation de ces probiotiques peut réduire directement le taux de croissance de Hp et la colonisation de Hp. Dans un essai prospectif, randomisé et contrôlé mené par Ojetti et al. l’ajout d’un probiotique (L. reuteri 1 × 108 CFU tid pendant 14 jours) à un traitement de deuxième intention à base de lévofloxacine a montré un taux d’éradication supplémentaire de 20 % par rapport au traitement antibiotique seul, suivi d’une réduction constante des symptômes tels que la diarrhée et les nausées . Armuzzi et al. ont recruté 120 sujets asymptomatiques porteurs de Hp qui ont été répartis au hasard en deux groupes de traitement : l’un recevant une trithérapie anti-Hp (IPP 40 mg bid, CLR 500 mg bid et tinidazole 500 mg bid) et l’autre recevant la même antibiothérapie associée à un probiotique contenant du Lactobacillus GG (6 × 109 de bactéries viables) bid pendant 14 jours. L’analyse a mis en évidence une amélioration des symptômes gastro-intestinaux dans le groupe supplémenté en probiotiques avec une réduction significative des troubles du goût (), des ballonnements () et des diarrhées (). En revanche, aucune différence significative dans les taux d’éradication n’a été signalée (groupe 1 vs groupe 2 ; PP : 80,7% vs 80%, ). D’excellents résultats peuvent également être obtenus en fournissant des compléments alimentaires buvables contenant des Lactobacilles ou leur surnageant de culture.

Les effets bénéfiques de l’administration de Bifidobacterium ont été analysés par Chitapanarux et al. dans un essai en double aveugle, contrôlé par placebo, utilisant B. longum en plus de la trithérapie standard. Les résultats ont montré un effet bénéfique significatif sur le taux d’éradication de Hp (PP : 28/30, 93,33% vs. PP : 22/30, 73,33%, ) et sur la réduction de la fréquence de la diarrhée (25% vs. 3,23%, ) sans résultats significatifs sur les nausées (18,75 vs. 12,90%), les troubles du goût (15,63% vs. 12,90%), et les douleurs épigastriques (6,25 vs. 3,23%). Cependant, dans une étude précédente de Yaşar et al. qui comprenait 76 patients Hp-positifs prouvés histopathologiquement, l’ajout d’un yaourt contenant du Bifidobacterium DN-173 à la trithérapie standard pendant 14 jours a permis d’obtenir un taux d’éradication de 66 %, contre 53 % avec l’antibiothérapie seule. De toute façon, l’augmentation du taux d’éradication de Hp n’était pas statistiquement significative .

Saccharomyces boulardii, une levure probiotique, était particulièrement efficace pour réduire les effets secondaires de la thérapie d’éradication. Song et al. ont signalé que l’ajout de ce probiotique à la trithérapie à base de CLR et d’AMX pendant 4 semaines a permis d’atteindre un taux d’éradication de 85,4 %, contre 80 % en l’absence de probiotique. Les effets secondaires gastro-intestinaux, en particulier la diarrhée, étaient plus fréquents dans ce dernier groupe () . Une méta-analyse de Szajewska et al. incluant onze RCTs (2200 participants, dont 330 enfants) a montré que S. boulardii augmentait significativement le taux d’éradication de Hp mais en dessous du niveau visé. Cependant, ce probiotique a réduit de manière significative les effets secondaires, en particulier la diarrhée et les nausées.

Selon les propriétés des probiotiques, il est plausible qu’un mélange de souches puisse améliorer le taux d’éradication de Hp. Dans un essai de Du et al, un probiotique multi-souches contenant Lactobacillus acidophilus, Streptococcus faecalis et Bacillus subtilis a été administré aux patients pendant deux semaines avant le traitement antibiotique ou dans un autre groupe pendant deux semaines après le traitement d’éradication. Les deux schémas ont été plus efficaces pour éradiquer l’infection à Hp que la trithérapie seule (81,6 % et 82,4 % contre 61,5 %), mais il n’y avait pas de signification statistique concernant l’incidence des effets secondaires. Une méta-analyse de Wang et al. qui comprenait dix essais (1469 sujets) a montré que l’ajout de probiotiques à l’aide de composés contenant des souches de Lactobacillus et de Bifidobacterium améliore de manière significative les taux d’éradication de Hp et réduit l’incidence des effets secondaires de la thérapie antimicrobienne. En outre, l’avantage de la supplémentation en probiotiques a été démontré indépendamment du type de thérapie d’éradication utilisée dans l’essai, malgré la thérapie contenant du bismuth qui pourrait représenter un échec potentiel en raison de l’activité inhibitrice du bismuth contre les probiotiques . En outre, une méta-analyse successive de Mcfarland et al. a confirmé que les probiotiques multi-souches peuvent être utiles comme thérapie d’appoint pour l’éradication de Hp et pour prévenir les effets secondaires de l’éradication, mais ils ont conclu que tous les mélanges n’étaient pas également efficaces . Enfin, Lau et al. ont confirmé l’utilité des mélanges de Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces et de probiotiques dans le traitement de l’infection à Hp chez les adultes et les enfants, dans la population asiatique et non asiatique.

À l’heure actuelle, l’utilisation de probiotiques chez les enfants pour traiter l’infection à Hp n’est pas claire. Dans la méta-analyse précédemment mentionnée par Wang et al, l’analyse du sous-groupe des enfants n’a montré aucune efficacité des probiotiques sur les taux d’éradication et la réduction des effets secondaires indésirables . Pacifico et al. ont souligné l’efficacité controversée de l’utilisation des probiotiques chez ces patients. Sept essais comprenant des thérapies antibiotiques et probiotiques hétérogènes ont montré un bénéfice général sur les taux d’éradication dû à la supplémentation en probiotiques, mais dans deux seulement, les résultats étaient statistiquement significatifs, concluant ainsi qu’aucune preuve convaincante n’était présente pour soutenir l’utilisation de probiotiques avec une trithérapie chez les enfants . De plus, en 2015, le groupe d’experts latino-américains a déclaré qu’à ce moment-là, il n’y avait pas de preuves suffisantes pour recommander l’administration de probiotiques dans ce domaine . Cependant, d’autres preuves suggèrent que certains probiotiques comme S. boulardii ou L. casei seuls ou multi-souches (L. acidophilus + B. bifidum, B. mesentericus + C. butyricum + S. faecalis) peuvent être utiles pour traiter l’Hp et prévenir les effets secondaires dus à la thérapie d’éradication chez les patients pédiatriques, recommandant leur utilisation.

Les effets bénéfiques de ces probiotiques contre l’infection Hp peuvent être liés à leurs propriétés intrinsèques qui peuvent dépendre des espèces probiotiques (Figure 1). Il a été démontré que les Lactobacilles possèdent les propriétés suivantes :(1)Production de substances antimicrobiennes, comme les bactériocines qui sont synthétisées par les ribosomes et sécrétées par plusieurs bactéries dont les Lactobacilles. Ces substances sont dotées d’une activité antimicrobienne et représentent une arme importante et efficace contre d’autres espèces microbiennes comme Hp . Certaines bactériocines, telles que la nisine, la pédiocine, l’acidocine et la lacticine, contribuent à l’homéostasie de l’écosystème complexe du tube digestif.(2) Capacité à survivre dans l’environnement acide de l’estomac en induisant la production d’acides lactiques et volatils qui ont un effet inhibiteur sur la croissance de Hp. Les effets d’une supplémentation avec L. salivarius ont été documentés dans une étude sur un modèle de souris, et son efficacité a été liée à la quantité élevée d’acide lactique produite par la bactérie qui interfère avec l’activité uréase de l’agent pathogène. En outre, in vitro, L. salivarius est capable de réduire l’inflammation gastrique en modulant la sécrétion locale de cytokines, en particulier l’IL-8 directement liée au recrutement des neutrophiles et à l’inflammation de la muqueuse, probablement en réponse à la suppression de la sécrétion du facteur de virulence CagA.(3) Capacité d’adhérer aux cellules gastriques et duodénales et donc d’exercer une action compétitive contre les agents pathogènes. Mukai et al. ont constaté que deux souches de L. reuteri, JCM 1081 et TM105, étaient capables de se lier à des glycolipides membranaires spécifiques et donc d’occuper le site potentiel d’adhésion de Hp, inhibant ainsi la colonisation gastrique de ce pathogène .

Figure 1

Mécanismes d’action des probiotiques.

Des mécanismes d’action similaires ont également été décrits pour d’autres probiotiques. Les souches de Bifidobacterium sont capables de produire des substances antimicrobiennes qui peuvent inhiber la croissance de Hp, améliorant ainsi les taux d’éradication . Il est intéressant de noter qu’une étude menée sur des souris par Yu et al. a suggéré qu’un mélange probiotique contenant B. longum, L. acidophilus et E. faecalis peut améliorer la gastrite à Hp en réduisant la réponse inflammatoire par l’inhibition de la sécrétion de cytokines telles que IL-8, TNF-α, G-CSF et GM-CSF . Inversement, S. boulardii peut réduire l’adhésion de Hp aux cellules gastriques et duodénales grâce à son activité neuraminidase capable de réduire sélectivement l’expression de l’acide sialique α (2-3) lié à la surface cellulaire, une cible des adhésions de Hp .

4. Conclusion

Notre revue met en évidence comment certaines souches probiotiques peuvent améliorer les taux d’éradication de Hp et prévenir les effets secondaires de la thérapie antimicrobienne, probablement en raison des capacités de ces micro-organismes à agir directement contre Hp, en restaurant un microbiote sain. En Italie, le coût moyen des probiotiques en plus de la thérapie antimicrobienne basé sur les études présentes dans cette revue est d’environ 2 € par jour de traitement par patient. A notre avis, ce coût est largement justifié par la réduction des effets secondaires dus à l’antibiothérapie et l’augmentation du taux d’éradication qui réduit la nécessité d’un traitement de seconde ligne. Par conséquent, l’administration de probiotiques peut être considérée comme un traitement d’appoint, notamment lorsque l’éradication de Hp échoue. Cependant, tous les probiotiques n’ont pas la même utilité, et probablement, les effets curatifs dépendent de la souche. Des études supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre leur rôle dans l’infection à Hp, en particulier lors de l’utilisation des programmes d’éradication actualisés.

À l’heure actuelle, peu d’études ou de méta-analyses sont disponibles sur une comparaison directe entre les effets bénéfiques de différentes espèces de probiotiques pendant une thérapie antimicrobienne. Cependant, selon les données disponibles et la déclaration du rapport de consensus de Maastricht V « Certains probiotiques peuvent avoir un effet bénéfique sur l’éradication de Hp », nous recommandons l’utilisation de souches de Lactobacillus, Bifidobacterium et Saccharomyces. Néanmoins, à notre avis, davantage d’essais avec des probiotiques devraient être adaptés à l’état de la composition du microbiote gastrique avant et après la thérapie d’éradication de Hp, dans la mesure où cela pourrait expliquer le rôle de diverses bactéries dans le développement des maladies gastriques.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.

Contributions des auteurs

Giovanni Bruno et Giulia Rocco ont rédigé le manuscrit avec la contribution de tous les auteurs. Piera Zaccari a procédé à la révision critique du manuscrit. Barbara Porowska, Maria Teresa Mascellino et Carola Severi ont fourni un encadrement scientifique.