Hémochromatose

Etes-vous sûr du diagnostic ?

L’hémochromatose est une affection dans laquelle l’absorption du fer par la muqueuse intestinale est supérieure à la perte de fer ou aux besoins d’un individu. Il s’agit d’une maladie progressive, touchant généralement les adultes, qui entraîne une rétention et des dommages dans les tissus parenchymateux, notamment le foie, le cœur, le pancréas et la peau.

Ce à quoi il faut être attentif dans l’anamnèse ?

Les symptômes précoces sont souvent non spécifiques, il est donc important d’envisager le diagnostic d’hémochromatose pour des symptômes non descriptifs comme la fatigue chronique, les caractéristiques du diabète sucré, l’arthralgie et la perte de libido. Les symptômes les plus courants de l’hémochromatose héréditaire sont la faiblesse, les douleurs abdominales ou les douleurs articulaires. De nombreux cas sont asymptomatiques. L’ascendance nord-européenne est importante, et la fréquence de l’hémochromatose héréditaire est la plus élevée dans les populations ou les descendants nord-européens.

Recherchez une maladie ou des symptômes chez d’autres membres de la famille, des antécédents d’abus ou d’ingestion d’alcool, une ingestion accrue de fer ou une digestion accrue d’acide ascorbique. Bien que l’ingestion/la supplémentation soit une cause rare de surdosage en fer chez les individus normaux, chez les personnes atteintes d’hémochromatose, les symptômes peuvent être liés à des rapports d’ingestion accrue de fer. Tous les patients atteints de porphyrie cutanée tardive doivent être testés pour l’hémochromatose, car la fréquence des allèles est plus élevée dans ce groupe. Une surcharge en fer persistante chez les personnes présentant une porphyrie cutanée tardive peut être due à une hémochromatose sous-jacente.

Résultats caractéristiques de l’examen physique

La présence d’une pigmentation cutanée accrue, d’une hépatomégalie, d’un diabète sucré, d’une splénomégalie, d’une arthropathie, d’une insuffisance cardiaque congestive, d’arythmies, d’arthrite et d’un hypogonadisme serait idéale pour suggérer une hémochromatose. Cependant, l’un ou plusieurs d’entre eux combinés doivent être considérés avec suspicion afin de poser un diagnostic précoce. La couleur bronze stéréotypée est un signe très tardif et est rarement observée dans les premiers stades. En outre, les teintes observées sont généralement plus proches d’un brun ou d’un gris foncé. L’hyperpigmentation peut être généralisée mais est souvent plus apparente dans les zones exposées au soleil (figure 1) .

Figure 1.

La peau des organes génitaux externes, des plis des genoux et des coudes, des aréoles des mamelons, du bord des paupières et des cicatrices peut également s’assombrir. La peau peut être fine et veloutée avec des poils épars et délicats dans les régions du visage, du pubis et des aisselles. Les autres manifestations cutanées comprennent la xérose/ichtyose, l’atrophie, la koïlonychie et tout symptôme cutané pouvant suggérer une atteinte du foie, comme l’érythème palmaire, les poils pubiens clairsemés, les angiomes en araignée et la jaunisse.

Il est important de noter que les symptômes cutanés peuvent ne pas se manifester avant que des concentrations toxiques de fer ne se soient accumulées, ce qui prend généralement des décennies. Au moment où un patient se présente avec des plaintes cutanées, il est probable qu’il ait acquis des lésions organiques irréversibles. A ce stade, les concentrations de fer de stockage dans le foie et le pancréas peuvent atteindre 50 à 100 fois les chiffres normaux et environ cinq fois la normale dans la peau Ainsi, la pigmentation de la peau est généralement une manifestation tardive de la maladie.

Avant la découverte du gène HFE, le diabète de bronze était présent chez la majorité des patients au moment du diagnostic. Cependant, l’accent mis sur un diagnostic plus précoce et le dépistage des membres de la famille a diminué la fréquence des découvertes cutanées. Une meilleure sensibilisation à la maladie et à ses symptômes précoces a permis un diagnostic et un traitement plus rapides, ce qui prévient les dommages causés par une surcharge en fer à long terme.

Résultats attendus des études diagnostiques

Puisque l’hémochromatose implique potentiellement plus d’un système organique, il est important d’adresser un cas suspect à un médecin de famille ou à un interniste généraliste qui peut ensuite coordonner les examens, les tests et les résultats de diverses spécialités, ainsi que les tests génétiques. Les maladies hépatiques, pancréatiques, cardiaques et articulaires doivent être confirmées par un examen physique, une radiographie et des tests fonctionnels standard pour ces organes. Il est probable qu’un patient atteint d’hémochromatose ait besoin de soins de rhumatologie, d’endocrinologie, de cardiologie, de gynécologie, de pathologie et d’hématologie en plus de la dermatologie, en raison du risque d’accumulation de fer dans les tissus parenchymateux.

Si le dermatologue souhaite commencer à investiguer avant que des orientations soient possibles, alors les réserves en fer peuvent être évaluées par la mesure du fer sérique, le pourcentage de saturation de la transferrine et la mesure de la concentration de ferritine sérique (pour les valeurs normales, voir ci-dessous). Le pourcentage de saturation de la transferrine et le taux de ferritine sérique constituent un test de dépistage simple et fiable de l’hémochromatose, y compris de la phase pré-cirrhotique de la maladie. Si l’un des deux tests est anormal deux fois ou plus, le patient doit être orienté vers un test génétique.

Biopsie et élastographie par résonance magnétique : Aujourd’hui, l’élastographie par résonance magnétique est utilisée pour évaluer la fibrose au lieu de la biopsie du foie. Cependant, si cette méthode d’imagerie n’est pas disponible, la biopsie du foie montre un surplus de fer visible à l’examen histologique du tissu hépatique, notamment après coloration au ferrocyanure de potassium. Les biopsies de la peau présentent également des changements caractéristiques. L’augmentation de la mélanine et de l’hémosidérine se trouve le plus souvent dans les glandes sudoripares, mais les vaisseaux sanguins et le tissu dermique peuvent également contenir des dépôts. Établir ou exclure la présence d’une cirrhose hépatique est essentiel pour déterminer le pronostic et le risque de développer un carcinome hépatocellulaire. Les résultats de la biopsie hépatique ne modifient pas la stratégie de traitement.

Saturation en transferrine à jeun : Une saturation de la transferrine à jeun durablement supérieure à 45-50% (la référence est de 15-50% pour les hommes et 12-45% pour les femmes) est le marqueur le plus précoce de la surcharge en fer. Les patients présentant une saturation de la transferrine élevée à deux occasions ou plus doivent subir le test du gène HFE.

Ferritine sérique : La fourchette de référence est de 12-150ng/mL pour les femmes et de 12-300ng/mL pour les hommes. La ferritine reflète l’augmentation des réserves de fer, mais elle peut aussi augmenter avec la consommation d’alcool, les maladies du foie et les maladies aiguës. Si le taux de ferritine est élevé, il est recommandé de prélever un autre échantillon, en s’assurant que le patient est à jeun, afin d’évaluer les niveaux une seconde fois. S’ils sont toujours élevés à nouveau, il est alors recommandé d’orienter le patient vers un test du gène HFE, en particulier si la saturation de la transferrine est également élevée ou limite.

Test génétique : Des méthodes basées sur la réaction en chaîne par polymérase peuvent être utilisées pour diagnostiquer une forme héréditaire d’hémochromatose. L’ADN peut être obtenu à partir de sang ou de cellules buccales. L’hémochromatose héréditaire est diagnostiquée chez les patients présentant une surcharge en fer si le test du gène HFE révèle une homozygotie C282Y ou une hétérozygotie composée C282Y/H63D. Un test génétique négatif ne réfute pas le diagnostic.

Tous les parents adultes du premier degré de patients atteints d’hémochromatose héréditaire doivent être testés pour les mutations C282Y et H63D. L’homozygotie à la position C282Y du gène HFE représente la majorité des cas d’hémochromatose. Les tests génétiques doivent être effectués avec un consentement éclairé et un conseil approprié.

Phlébotomie ou veinectomie : Les patients doivent être orientés vers l’hématologie pour une phlébotomie si le diagnostic a été confirmé par des tests. La phlébotomie mesure l’étendue de la surcharge en fer tout en traitant la maladie à faible coût et à faible risque. Les hématologues peuvent également recommander des tests supplémentaires pour exclure un dépôt de fer dû à une maladie hématologique.

Les phlébotomies sont généralement effectuées jusqu’à ce que la ferritine sérique tombe à des niveaux indiquant une carence en fer et peuvent ensuite être poursuivies une fois tous les quelques mois ou selon les besoins. Le fer qui a été éliminé peut être calculé en supposant que 500ml de sang contiennent environ 250mg de fer. La quantité de fer éliminée par phlébotomie est un excellent marqueur de la charge en fer ; ceci est basé sur le volume sanguin et le délai entre les phlébotomies.

Confirmation du diagnostic

Porphyria cutanea tarda. La porphyrie cutanée tardive (PCT) implique un défaut et une activité réduite de la cinquième enzyme de la synthèse de l’hème dans le foie : l’uroporphyrinogène décarboxylase (URO-D). La diminution de l’activité de l’URO-D entraîne une accumulation de porphyrines circulant dans le sang. La circulation et le dépôt des porphyrines dans la peau entraînent une réactivité à la lumière produisant des espèces réactives de l’oxygène qui expliquent la peau photosensible et vésiculeuse observée sur les zones exposées au soleil chez la plupart des patients.

Les autres constatations cutanées comprennent une fragilité accrue de la peau, une hypertrichose faciale, des cicatrices atrophiques et des milia. L’affection est souvent sporadique mais peut être due à un déficit de l’enzyme uroporphyrinogène décarboxylase causé par une mutation autosomique dominante du gène. Dans la PCT familiale de type 2, l’activité de l’URO-D est diminuée dans tous les tissus, mais dans les types 1 (sporadique) et 3 (familial), l’enzyme est diminuée uniquement dans les hépatocytes.

Le mécanisme exact de la surcharge en fer chez les patients atteints de PCT est inconnu. Cependant, la fréquence de la mutation 845A (C282Y) est significativement augmentée chez les patients atteints de porphyrie cutanée tardive (PCT), de sorte que la porphyrie cutanée tardive peut être un marqueur cutané important pour les mutations ou l’homozygotie HFE. À l’inverse, l’hérédité d’une ou plusieurs mutations du gène HFE peut accroître la susceptibilité à la PCT. Environ 80 % des patients atteints de PCT présentent un degré d’hémosidérose hépatique, allant de léger à sévère, et le recours à la phlébotomie pour diminuer les réserves de fer et réduire la production de porphyrine améliore le résultat clinique.

Un test du gène HFE doit être effectué chez tous les patients présentant une porphyrie cutanée tardive. D’autres facteurs de risque de PCT sporadique sont l’exposition aux antipaludéens, l’ingestion d’alcool ou d’œstrogènes exogènes, et l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine ou les virus de l’hépatite. Le traitement par la chloroquine s’est avéré sûr et efficace dans le traitement des patients atteints de PCT familiale ou sporadique sans hémochromatose associée. Si un patient atteint de PCT est hétérozygote ou homozygote pour une mutation du gène HFE, alors la phlébotomie doit être le traitement de première intention car la chloroquine ne diminue pas les marqueurs sériques du fer aussi efficacement chez ces patients.

Maladie d’Addison. La maladie d’Addison (figure 2) est très rare et résulte d’une production insuffisante de glucocorticoïdes et de minéralocorticoïdes par les glandes surrénales. Les patients peuvent présenter un assombrissement de la peau qui inclut des zones non exposées au soleil, en particulier dans les plis des mains, les anciennes cicatrices, la zone du mamelon et la muqueuse buccale. Les patients présentent généralement aussi des anomalies électrolytiques et une pression artérielle basse.

Figure 2.

Maladie de Wilson. La maladie de Wilson est une maladie génétique rarement rencontrée causant un métabolisme défectueux du cuivre, ce qui entraîne un dépôt de cuivre dans le foie et d’autres organes. Contrairement à l’hémochromatose, elle se manifeste généralement dans l’enfance ou l’adolescence et comprend des signes cliniques du système nerveux central (SNC) tels que la bave, des changements d’élocution, une incoordination et des anomalies de la démarche et de la motricité fine. Certains patients peuvent également présenter un comportement compulsif, une agressivité ou d’autres résultats psychiatriques.

En plus de l’hyperpigmentation, certains présentent des lunules azurées, une teinte bleutée à la base de l’ongle. La jaunisse, les angiomes en araignée, l’érythème palmaire et la pigmentation hypermélanotique peuvent se développer à partir de dépôts de cuivre dans le foie. Les anneaux de Kayser-Fleischer sont pathognomoniques de la maladie de Wilson. Ils apparaissent sous la forme d’un anneau brun-vert rouillé autour de la cornée et peuvent être visualisés plus facilement à l’aide de la lampe à fente de l’ophtalmologiste (figure 3).

Figure 3.

Qui risque de développer cette maladie ?

L’hémochromatose héréditaire est plus fréquente chez les personnes d’ascendance nord-européenne. Le trouble héréditaire nécessite le plus souvent une homozygotie au locus C282Y (845A) du gène HFE, bien que l’hétérozygotie composée à C282Y et H63D, et de rares mutations, puissent également entraîner une absorption excessive de fer. Un Européen du Nord, de l’Ouest et du Centre sur 200 est homozygote au locus C282Y du gène HFE. Les Italiens, les Grecs et les Juifs ashkénazes sont moins à risque car ces populations ont une fréquence d’allèles plus faible.

Bien que la pénétrance soit plus souvent un problème avec les troubles autosomiques dominants, elle semble être un problème dans l’hémochromatose héréditaire. Trente à cinquante pour cent des personnes ayant un génotype homozygote ne présentent pas de signes cliniques d’hémochromatose. De nombreux facteurs, dont la consommation d’alcool, l’apport alimentaire en fer, les pertes sanguines liées aux menstruations et à la grossesse et les dons de sang, influencent l’expression. L’âge et le sexe sont des modificateurs majeurs pour les raisons suivantes :

Les premiers symptômes se développent généralement entre 40 et 60 ans en raison du temps nécessaire à l’accumulation de concentrations toxiques de fer.

Les symptômes cliniques sont plus souvent observés chez les hommes que chez les femmes, car les femmes ont des menstruations mensuelles et subissent souvent des pertes de sang pendant les grossesses. En outre, les hommes de 50 ans ou plus ont un risque plus élevé de développer une cirrhose du foie.

La charge en fer peut avoir des effets aggravants chez les personnes âgées qui sont déjà sujettes au vieillissement/vieillissement des cellules. La charge en fer est rare avant la deuxième décennie de vie en raison des besoins en fer plus élevés chez les enfants et les adolescents. L’hémochromatose juvénile présente un défaut génétique unique par rapport aux autres formes de la maladie. Les hommes et les femmes peuvent être affectés avec la même probabilité, et les symptômes se présentent généralement avant l’âge de 30 ans.

L’évolution de la maladie est plus rapide et plus sévère et peut inclure un hypogonadisme hypogonadotrope et une insuffisance cardiaque. L’hémochromatose néonatale se caractérise par une insuffisance hépatique et peut rapidement conduire au décès du nouveau-né. Les nouveau-nés atteints de cette maladie ont généralement de lourds antécédents familiaux.

Le mode de vie et les facteurs environnementaux peuvent également aggraver ou prévenir la surcharge en fer. La consommation d’alcool et l’infection par le virus de l’hépatite C sont toutes deux des facteurs de risque de cirrhose. Une consommation accrue d’alcool peut entraîner une apparition plus précoce de l’hémochromatose héréditaire symptomatique, même si l’alcool n’est pas la cause directe de l’augmentation de l’absorption du fer. L’association de la cirrhose alcoolique à des quantités accrues d’hémosidérine hépatique a été observée.

Le don de sang réduit la progression de la charge en fer. La vitamine C facilite l’absorption du fer dans l’alimentation. Les tanins du thé inhibent l’absorption du fer à partir de l’alimentation. Les inhibiteurs de la pompe à protons modifient l’acidité de l’intestin et suppriment ainsi l’absorption du fer non héminique alimentaire dans l’hémochromatose héréditaire.

Certains Sud-Africains brassent des boissons fermentées dans des récipients en fer, et la consommation de grandes quantités de ce type d’alcool pendant de nombreuses années peut entraîner une hémochromatose acquise. La teneur en fer augmente pendant la fermentation, et comme la teneur en alcool est souvent faible, de grandes quantités peuvent être régulièrement consommées, notamment par les hommes. L’indulgence quotidienne peut conduire jusqu’à 50-100mg de fer, ce qui est bien supérieur aux besoins normaux. Le fer ferrique ingéré est facilement absorbé.

Les patients qui reçoivent à plusieurs reprises des transfusions sanguines pour une thalassémie majeure, une anémie sidéroblastique ou d’autres affections hématologiques peuvent également acquérir une surcharge en fer.

Quelle est la cause de la maladie ?

Génétique

La plupart des cas d’hémochromatose héréditaire démontrent une transmission autosomique récessive. C’est-à-dire que deux copies du gène altéré, une de chaque parent, sont nécessaires pour qu’une personne développe des complications sévères et une surcharge en fer.

Bien qu’il y ait eu certains cas de surcharge en fer pour lesquels aucune anomalie génétique n’a pu être séquencée, il existe deux mutations dans le gène HFE qui sont les plus fréquentes dans le type héréditaire adulte. Dans la première, l’adénine est insérée à la place de la guanine en position 845, ce qui code pour la tyrosine (Y) au lieu de la cystéine (C) (C282Y). La seconde est une mutation plus faible et implique la substitution de la guanine à la cytosine en position 187, ce qui entraîne l’insertion de l’acide aminé aspartate (D) au lieu de l’histidine (H) (H63D) lors de la synthèse des protéines.

Les hétérozygotes composés ont un gène récessif pour C282Y et un pour H63D et peuvent également présenter des augmentations des réserves de fer. La légère augmentation du fer hépatique résultant de l’hétérozygotie peut agir comme un cofacteur qui modifie l’expression d’autres maladies comme la porphyrie cutanée tardive (PCT) et la stéatohépatite non alcoolique. Les autres gènes impliqués dans le métabolisme du fer peuvent également acquérir des mutations, mais ces mutations sont plus rares.

Fréquemment, l’héritage de mutations dans quatre autres gènes (hepcidine (HAMP), récepteur 2 de la transferrine (TFR2), ferroportine (SLC40A1), et hémojuveline (HFE2, anciennement HJV)) peut provoquer une maladie. Des mutations dans les protéines HFE2 et HAMP sont observées dans l’hémochromatose juvénile, qui se présente souvent chez des adolescents et de jeunes adultes âgés approximativement de 15 à 30 ans.

Pathogénie : comment les défauts génétiques conduisent à une absorption accrue du fer

L’absorption du fer est ajustée dans la muqueuse intestinale en fonction de la quantité au sein des réserves de fer du corps et du niveau d’érythropoïèse. Dans l’hémochromatose héréditaire, l’absorption par la muqueuse est supérieure aux besoins de l’organisme. Bien que l’absorption du fer puisse être régulée par le besoin en fer de l’individu, l’organisme n’a pas acquis de méthodes suffisantes pour éliminer le surplus.

Dans la surcharge en fer, la quantité de fer présente est trop importante pour que l’organisme puisse la gérer. La transferrine doit assumer la charge de sécuriser le fer en toute sécurité lorsque les niveaux augmentent au début du processus de la maladie. Si l’élévation se poursuit, le fer se lie à d’autres protéines circulatoires plasmatiques, et ces complexes ferriques peuvent libérer plus facilement le fer et créer le plus de dommages par dépôt et oxydation aux organes parenchymateux. Le risque de cirrhose hépatique et l’apparition des symptômes augmentent lorsque la ferritine sérique dépasse 1 000 µg/L.

La fonction exacte de la protéine HFE n’a pas été entièrement élucidée. Il s’agit d’une protéine membranaire qui ressemble aux protéines du CMH de classe 1 et interagit avec la ß-2-microglobuline. On pense que son effet sur l’absorption du fer passe par une association avec le récepteur de la transferrine et par l’inhibition de l’interaction du récepteur avec la transferrine plasmatique. La mutation 845A entraîne le remplacement d’une cystéine qui forme habituellement un lien disulfure au sein de la molécule. Cette substitution empêche la liaison de la protéine à la ß-2-microglobuline et donc le transport de la protéine HFE vers la surface cellulaire.

Pour compliquer encore les choses, il existe d’autres gènes et protéines impliqués dans l’homéostasie du fer. La plupart des voies ne sont pas complètement comprises, et les connaissances actuelles sont composées de fragments du tableau complet. L’hépcidine, codée par le gène HAMP, s’est avérée importante dans l’homéostasie du fer en raison de son rôle de régulateur négatif de l’absorption du fer dans l’intestin. Elle se lie à la ferroportine et empêche l’entrée du fer dans le plasma à partir de l’entérocyte. Dans l’hémochromatose, on pense que l’hepcidine est déficiente, ce qui signifie que le passage du fer des entérocytes vers le plasma se produit librement et que l’assimilation se poursuit sans être régulée. Les mécanismes exacts qui régulent la synthèse de l’hepcidine sont encore inexpliqués.

Notre bilan ferrique reste légèrement positif en raison de l’absorption quotidienne de fer à partir du régime alimentaire, généralement quelques milligrammes par jour. Comme l’absorption quotidienne se fait par petits incréments, l’accumulation des niveaux nécessaires à l’apparition de symptômes ou de lésions organiques à long terme pourrait prendre de nombreuses années. Par conséquent, la plupart des sujets atteints d’hémochromatose héréditaire sont âgés de 40 à 60 ans au moment où les symptômes se manifestent. Cette accumulation de fer se produit par étapes. Les symptômes précoces ou non descriptifs comme la fatigue, l’arthralgie, la perte de libido se manifestent généralement avant que les réserves de fer n’augmentent de façon mesurable.

À ce stade du processus pathologique, la quantité de fer apportée au plasma est supérieure aux besoins, et les concentrations plasmatiques de fer peuvent être affectées par les suppléments de fer et d’autres facteurs environnementaux. Par conséquent, les concentrations plasmatiques en fer et la saturation plasmatique de la transferrine vont augmenter. La transferrine plasmatique est donc le test le plus utile pour dépister l’hémochromatose aux premiers stades. Au fil des ans, davantage de fer sera stocké par les hépatocytes sous forme de ferritine et par les macrophages dans d’autres tissus sous forme d’hepcidine. Le test le plus utile pour évaluer le degré de charge de stockage du fer aux stades ultérieurs de la maladie est la concentration de ferritine sérique (pour les valeurs de référence, voir Tests diagnostiques).

La charge en fer dans les tissus parenchymateux autres que le foie provoque des dommages aux organes respectifs, notamment le cœur, les articulations, le pancréas, la rate et les organes endocriniens, bien que les mécanismes exacts n’aient pas été complètement élucidés. Il a été postulé que l’excès de fer peut entraîner une destruction par réaction des radicaux libres dans l’organisme et par la formation du radical hydroxyle, qui endommage les polysaccharides, l’ADN et les enzymes.

Facteurs environnementaux

Il est important de noter que tous les homozygotes C282Y ne développent pas une hémochromatose symptomatique. Bien que la majorité des personnes souffrant d’hémochromatose soient homozygotes au gène C282Y, l’homozygotie n’entraîne pas la manifestation de la maladie chez tout le monde. Des facteurs environnementaux tels que la consommation d’alcool, les transfusions sanguines et la supplémentation en fer peuvent précipiter l’apparition de la maladie.

Alcool

Il a été démontré qu’une forte consommation d’alcool diminue la survie due à des lésions hépatiques alcooliques ou à une cirrhose et peut également conduire à une apparition plus précoce de l’hémochromatose héréditaire symptomatique, même si l’alcool n’est pas la cause directe d’une absorption accrue de fer. L’association de la cirrhose alcoolique à des quantités accrues d’hémosidérine hépatique a été observée.

Anémies et transfusions sanguines

Les patients souffrant d’une anémie chronique peuvent présenter des caractéristiques similaires à celles rencontrées dans l’hémochromatose héréditaire. La thalassémie majeure se complique d’une hémochromatose plus fréquemment que tout autre type d’anémie. Les anémies dysérythropoïétiques congénitales sont caractérisées par une synthèse défectueuse des deux globules rouges matures et précèdent souvent la surcharge en fer. Les patients qui reçoivent de façon répétée des transfusions sanguines pour une thalassémie majeure, une anémie sidéroblastique ou d’autres affections hématologiques peuvent également acquérir une surcharge en fer.

Implications systémiques et complications

Le dépôt de fer à l’intérieur des cellules parenchymateuses entraîne avec le temps des lésions organiques irréversibles si la maladie n’est pas traitée. La cirrhose du foie, le diabète sucré bronzé, l’arthrite, la cardiomyopathie et l’hypogonadisme hypogonadotrope sont des résultats cliniques indiquant une plus grande gravité et un stade plus avancé.

Le foie est généralement le premier organe à être affecté puisque la ferritine est la principale protéine de stockage du fer présente dans les hépatocytes, et de nombreux patients symptomatiques présentent une hépatomégalie. L’excès de fer peut entraîner la formation de collagène et de cicatrices conduisant à la cirrhose. L’hypertension portale et les varices œsophagiennes ne sont pas aussi fréquentes dans l’hémochromatose que dans la cirrhose alcoolique ou virale, bien que la présence d’angiomes en araignée et de gynécomastie puisse indiquer un abus d’alcool. La fibrose hépatique peut diminuer avec les traitements par venesection, mais une cirrhose de longue durée est irréversible.

Le carcinome hépatocellulaire est une complication tardive importante car sa probabilité est accrue chez les patients adultes atteints d’hémochromatose avec cirrhose. Même après la mise en place d’un traitement par veinothérapie et l’élimination du fer, le carcinome hépatocellulaire peut se développer chez les personnes présentant des lésions hépatiques irréversibles.

Une pigmentation excessive de la peau est présente chez les patients présentant une maladie avancée. La couleur bronze caractéristique n’est pas souvent observée. Habituellement, une teinte métallique ou gris ardoise résulte d’une augmentation de la mélanine et du fer dans le derme. La pigmentation est généralement généralisée, mais elle peut parfois être plus visible sur les surfaces d’extension, le dos des mains, le bas des jambes, les régions génitales, le visage, le cou et les cicatrices. Chez la plupart des patients, la couleur de la peau s’améliore avec les traitements de phlébotomie et l’élimination du fer.

Le diabète sucré est plus susceptible de se développer chez les patients ayant des antécédents familiaux de diabète. Une intolérance au glucose peut se développer en l’absence de diabète ou de cirrhose en raison d’une altération de la sécrétion d’insuline. Le dépôt de fer ne se produit que dans les cellules bêta des îlots de Langerhans et n’est généralement pas présent dans les cellules alpha. Bien que les cellules exocrines du pancréas présentent la plus forte surcharge en fer, la plupart des cas ne décrivent pas de symptômes liés à l’altération de la fonction exocrine. L’altération de la tolérance au glucose est inversée par la phlébotomie. Cependant, lorsque le diabète devient sévère, une cirrhose est généralement présente et la phlébotomie ne peut plus inverser la résistance à l’insuline.

La perte de libido, l’impuissance, l’aménorrhée, l’atrophie testiculaire et la pilosité éparse résultent de l’hypogonadisme et de l’altération de l’axe hypothalamo-hypophysaire par le dépôt de fer. L’hypogonadisme est dû à une carence en gonadotrophines, et l’altération se situe très probablement au niveau de l’hypophyse, car l’administration de l’hormone de libération des gonadotrophes n’est généralement pas utile. Comme le dépôt d’hémosidérine dans l’hypophyse est principalement localisé aux cellules gonadotropes, la sécrétion des autres hormones hypophysaires antérieures et postérieures n’est pas drastiquement altérée.

L’hypogonadisme peut être lié aux quelques cas d’ostéoporose rencontrés chez les patients atteints d’hémochromatose. La diminution de la fonction sexuelle est un symptôme très important car elle est souvent présente dans les formes précoces de la maladie et presque toujours chez les jeunes patients.

L’arthropathie est signalée chez 40 à 85% des patients symptomatiques et constitue souvent une plainte précoce. Les deuxième et troisième articulations métacarpophalangiennes sont généralement les premières à être touchées. L’implication des articulations interphalangiennes proximales, le rétrécissement radiographique de l’espace articulaire et la destruction du cartilage sont souvent évidents dans l’hémochromatose. L’arthropathie a été considérée comme le résultat clinique ayant le plus grand impact sur la qualité de vie par 50 patients atteints d’hémochromatose consécutive, de sorte que la consultation d’un rhumatologue peut s’avérer très utile pour le traitement du patient. L’élimination de l’excès de fer a peu d’effet sur l’hypogonadisme ou l’arthropathie.

Les jeunes patients, comme ceux atteints d’hémochromatose juvénile, présentent fréquemment des manifestations cardiaques, notamment une cardiomyopathie congestive avec dilatation ventriculaire bilatérale, des battements ventriculaires ectopiques et une inversion plate des ondes T. Les arythmies suggèrent une mauvaise qualité de vie. Les arythmies laissent présager un mauvais pronostic. Les manifestations cardiaques sont presque toujours la cause du décès chez les jeunes patients. Si le fer n’est pas éliminé, le décès survient généralement dans l’année qui suit.

L’insuffisance cardiaque congestive peut se développer rapidement, mais le pronostic s’améliore considérablement si le fer est éliminé avant que les concentrations n’atteignent des niveaux critiques. Si le diagnostic n’est pas posé et le traitement n’est pas mis en œuvre avant que les concentrations élevées ne soient atteintes, alors la maladie irriversible et la survie raccourcie conduisent à des pronostics moins bons.

Options de traitement

Le traitement de l’hémochromatose pour ceux qui ont développé une surcharge en fer consiste en une veinesection à vie, une surveillance des taux de fer et une thérapie s’adressant à toute atteinte des organes.

Phlébotomie

Les patients doivent être orientés vers l’hématologie pour les traitements de veinesection. Une phlébotomie hebdomadaire ou bihebdomadaire de 400 à 500mL doit être effectuée jusqu’à ce que la carence en fer soit atteinte. Elle permet également d’évaluer la charge en fer. Étant donné qu’une unité de sang de 500 ml contient 200 à 250 mg de fer, la quantité éliminée doit être calculée après chaque traitement.

Pendant le traitement de vénésection, l’absorption du fer dans l’intestin s’élève à des niveaux élevés, et elle peut rester supérieure à la normale même après que la carence en fer soit établie et maintenue, il faut donc conseiller aux patients de réduire la consommation de fer et la supplémentation. La phlébotomie hebdomadaire peut dans certains cas se poursuivre pendant quelques années avant que le taux de ferritine sérique ne descende en dessous de 50µg/L. Une fois que cela se produit, la phlébotomie est effectuée selon les besoins pour maintenir le taux de ferritine entre 50 et 100µg/L.

Agents chélateurs

Lorsque l’anémie ou l’hypoprotéinémie est sévère, des agents chélateurs, comme la déféroxamine, peuvent être utiles. Le déférasirox (Exjade) est un agent chélateur oral plus récent qui est efficace dans la thalassémie et la surcharge en fer secondaire. Son rôle dans la surcharge en fer primaire n’a pas encore été établi. La déféroxamine peut également être efficace, mais ce médicament peut être peu pratique, en raison de son mode d’administration, et coûteux.

Soins des lésions organiques

L’orientation vers les spécialistes respectifs est recommandée. La perte de libido et la modification des caractéristiques sexuelles secondaires sont généralement prises en charge par une hormonothérapie substitutive ou un traitement par gonadotrophines. Le degré d’atteinte cardiaque peut être évalué par radiographie, électrocardiographie et autres tests cardiaques avant d’initier les traitements par veino-section. La consommation d’alcool doit être complètement évitée car elle augmente le risque de cirrhose.

Approche thérapeutique optimale pour cette maladie

La veinesection à vie et la surveillance des taux de fer sont généralement nécessaires et constituent le traitement de choix en raison de la capacité à évaluer la surcharge en fer de la procédure non invasive. Le traitement des lésions organiques suit la prise en charge classique du système organique particulier par l’orientation vers le spécialiste approprié. La pigmentation de la peau diminuera au fur et à mesure de l’élimination du fer.

Les nouveaux chélateurs du fer par voie orale, tels que la défériprone et le déférasirox, sont prometteurs pour ceux qui ont du mal à tolérer la phlébotomie, mais il n’y a pas d’études pour guider la pratique à l’heure actuelle. La déféroxamine est également efficace, notamment en cas de surcharge en fer secondaire à des anémies. Cependant, ce médicament doit être administré par perfusions sous-cutanées nocturnes, ce qui est peu pratique. De plus, le traitement par déféroxamine est coûteux.

Des réductions à la fois de l’absorption du fer non héminique alimentaire et des besoins en veinothérapie ont été observées chez les patients atteints d’hémochromatose héréditaire auxquels on a prescrit des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Bien qu’il existe peu de données sur l’utilisation et l’efficacité dans l’hémochromatose, il est utile de l’envisager comme un complément à la phlébotomie à l’avenir.

Management du patient

Les parents au premier degré des patients atteints d’hémochromatose, les homozygotes C282Y et les hétérozygotes composés doivent être testés avec le test du gène HFE, la saturation de la transferrine à jeun et la ferritine. Le test génétique des membres de la famille doit être effectué même si les études sur le fer sont normales, car certains homozygotes C282Y développent une surcharge en fer plus tard dans la vie. Les complications tardives telles que le diabète bronchique et la cirrhose peuvent être évitées si la mutation est identifiée avant que les réserves de fer n’atteignent des niveaux toxiques.

Le don régulier de sang peut protéger contre la surcharge en fer et est recommandé. Il est également utile d’éviter les suppléments de fer et de vitamine C, tant pour les personnes asymptomatiques que pour celles qui subissent des traitements par phlébotomie. Des régimes limitant la quantité de fer absorbable doivent être mis en place. Le patient doit généralement prévoir des contrôles à vie tous les quelques mois ou selon les instructions pour la surveillance.

Scénarios cliniques inhabituels à prendre en compte dans la prise en charge du patient

Le risque de fibrose doit être surveillé chez les patients atteints d’hémochromatose qui ont également un psoriasis et reçoivent un traitement par méthotrexate. Dans l’infection chronique par le VHC, les mutations HFE ne sont pas plus fréquentes, mais certains patients présentent une augmentation du fer hépatique. Avant d’initier un traitement antiviral chez ces patients, il est raisonnable d’effectuer une phlébotomie pour éliminer les réserves excessives de fer, car cela réduit les niveaux d’enzymes hépatiques. Il peut y avoir une association entre l’homozygotie à C282Y et les ulcérations veineuses des jambes.

Quelles sont les preuves ?

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. The metabolitic and molecular bases of inherited disease. vol. 2. pp. 6338(Il s’agit de l’un des principaux textes sur les maladies héréditaires. Les chapitres fournissent une description approfondie des maladies génétiques et des erreurs innées du métabolisme. La 8e édition explique de manière très détaillée les mutations et les maladies qu’elles provoquent ainsi que la pathogenèse. Bien que la dernière publication remonte à 2000, les chapitres sont rédigés par des experts renommés dans le domaine. Le chapitre 127 de la partie 14, consacré à l’hémochromatose, est rédigé par des auteurs qui ont contribué de manière significative au domaine de la génétique, notamment Ernest Beutler et Arno G. Motulsky.
Le Dr Ernest Beutler était un hématologue et un scientifique biomédical qui a fourni des données permettant d’expliquer les étiologies des anémies, de la maladie de Gaucher, des troubles du métabolisme du fer et de la maladie de Tay-Sachs. Il a également été l’un des premiers à identifier l’inactivation du chromosome X comme la base génétique du mosaïcisme tissulaire chez les mammifères femelles et a reçu le prix pour l’ensemble de ses réalisations de l’American Society of Hematology. Le Dr Arno G. Motulsky est professeur émérite actif de médecine et de génétique, médecin traitant à l’hôpital de l’université de Washington, division de génétique médicale, département de médecine, université de Washington, Seattle Washington. Il a reçu le Lifetime Achievement Award de l’American College of Medical Genetics Foundation (ACMGF) et est le fondateur du domaine de la pharmacogénétique. Le chapitre sur l’hémochromatose a fourni des explications approfondies sur les défauts génétiques, la pathogenèse et les options de traitement de la maladie parmi d’autres affections génétiques.)

Bloom, PD, Gordeuk, VR, MacPhail, AP. « HLA-linked hemochromatosis and other forms of iron overload ». Derm Clin. vol. 13. 1995. pp. 5(Les docteurs Peter D. Bloom et A. Patrick MacPhail sont membres de la faculté du département de médecine de l’école de médecine de l’université de Witwatersrand à Johannesburg, en Afrique du Sud. Le Dr Victor R. Gordeuk est directeur du Centre de la drépanocytose, directeur de la Division d’hématologie et d’oncologie et professeur de médecine à la faculté de médecine du Centre médical de l’Université George Washington à Washington, DC. Chaque numéro de Dermatologic Clinics se concentre sur un seul sujet relatif au diagnostic et au traitement des affections dermatologiques et vise à fournir des informations aux médecins praticiens et aux résidents. L’article intitulé « HLA-linked hemochromatosis and other forms of Iron Overload » (hémochromatose liée au système HLA et autres formes de surcharge en fer) s’inscrivait dans la rubrique « Genodermatoses à potentiel malin ». L’article traite de l’augmentation potentielle de la susceptibilité des patients souffrant d’hémochromatose liée au HLA et de surcharge en fer africaine au carcinome hépatocellulaire.)

Englander, L, Friedman, A. « Iron overload and cutaneous disease : an emphasis on clinicopathological correlations ». J Drugs Dermatol. vol. Jun’9. 2010. pp. 719-22. (Le Journal of Drugs in Dermatology est une publication évaluée par des pairs qui fournit des informations sur les méthodes, les techniques et la pharmacothérapie. Il s’agit de la publication officielle de l’International Society of Dermatologic Surgery (ISDS) et de l’Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical (ODAC) Conference. Elle touche 14 500 professionnels de la santé en dermatologie. « Iron overload and cutaneous disease : and emphasis on clinicopathological correlations » est une revue traitant des maladies dans lesquelles le fer peut être impliqué, notamment l’hémochromatose héréditaire, la porphyrie cutanée tardive, la maladie veineuse chronique, les plaies diabétiques, les coups de soleil et le cancer de la peau. Il fournit également un bref résumé du métabolisme normal du fer.)

Habif, T. « Clinical dermatology : a color guide to diagnosis and therapy ». 2009. pp. 1040(Thomas P. Habif a créé l’un des textes dermatologiques les plus populaires et les plus appréciés grâce à Clinical Dermatology : A Color Guide to Diagnosis and Therapy. Dans ses pages, le Dr Habif transmet ses connaissances sur le diagnostic, l’apparence et les symptômes, les traitements et les complications des maladies dermatologiques. Le texte est clairement organisé selon les principales catégories de maladies dermatologiques et est expliqué de manière concise à l’aide de textes, de tableaux et de nombreuses photos. L’ouvrage convient non seulement aux dermatologues et aux résidents en dermatologie, mais il est également utilisé par les médecins généralistes dans leurs cabinets.)

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. « Prurit généralisé révélateur d’une hémochromatose héréditaire ». Acta Dermato-Venereologicaogica. vol. 87. 2006. pp. 1(Le prurit généralisé est rarement le symptôme de présentation de l’hémochromatose. Cependant, les Drs Kluger, Raison-Peyron, Rigole, Bessis, Blanc et Guillot présentent un cas où le prurit était le symptôme principal chez un patient chez qui on a diagnostiqué par la suite une hémochromatose héréditaire. Cette référence donne matière à réflexion aux dermatologues qui ont des patients atteints de prurigo ou de prurit généralisé. Le cas est présenté dans une revue internationale à comité de lecture présentant des articles en dermatologie et vénéréologie.)

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. « Un cocktail de fibrose hépatique ? Psoriasis, méthotrexate et hémochromatose génétique ». BMC Dermatol. vol. 5. 2006. pp. 6(BioMed Central propose des centaines de revues sur des sujets relevant de la science, de la technologie et de la médecine. Tous les articles publiés, évalués par des pairs, sont gratuits et toujours disponibles en ligne. L’article « Un cocktail de fibrose hépatique ? Psoriasis, méthotrexate et hémochromatose génétique » traite des problèmes qu’un médecin peut rencontrer lorsqu’il administre un traitement au méthotrexate à un patient atteint à la fois de psoriasis et d’hémochromatose héréditaire. Il s’agit donc d’une référence plus spécifique et non d’une explication générale sur l’hémochromatose. Les auteurs, les docteurs Joseph Mathew et May Y. Leong, travaillent tous deux au département d’histopathologie de l’hôpital Royal Cornwall à Truro, au Royaume-Uni, et utilisent donc leur expérience en pathologie pour parler des facteurs de risque de fibrose hépatique dans ce sous-ensemble de patients.)

Newstead, J, Delatycki, M, Aitken, M.A. « Hémochromatose et test familial. What should a GP do ». Austral Fam Pnysician. vol. 31. 2002. pp. 5(Australian Family Physician est le journal officiel du Royal Australian College of General Practitioners qui vise à guider les médecins généralistes australiens, les chercheurs et les éducateurs dans le diagnostic et le traitement en présentant des informations pertinentes dans des descriptions et des illustrations concises. Les docteurs Jennifer Newstead, Martin Delatycki et Mary Anne Aitken fournissent une description pratique et rapide de l’hémochromatose, du diagnostic et du traitement et illustrent l’application des informations fournies par deux études de cas.)

Pietrangelo, A. « Hereditary hemochromatosis : pathogenesis, diagnosis, and treatment ». Gastroentérologie. vol. 139. 2010. pp. 16(L’article du Dr Antonello Pietrangelo fait le point sur l’hémochromatose d’un point de vue gastro-entérologique. Gastroenterology est le journal officiel de l’Institut de l’American Gastroenterological Association (AGA). Les informations contenues dans ses pages couvrent à la fois les sciences fondamentales et cliniques, ainsi que des analyses sur des sujets importants. Cet article porte sur l’hémochromatose et explique la pathogenèse, le diagnostic et le traitement de cette maladie. Le Dr Pietrangelo fait partie de la deuxième division de médecine interne et du centre pour l’hémochromatose de l’université de Modène à Modène, en Italie. Gastroenterology est classé 1er sur 65 journaux dans la catégorie Gastroenterology and Hepatology sur les 2010 Journal Citation Reports.)

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. « Principes de médecine interne ». ((Harrison’s Textbook of Internal Medicine est le manuel médical le plus vendu dans le monde et constitue une référence faisant autorité pour les médecins en exercice, les résidents et les étudiants pendant leurs stages. Le livre explique les processus pathologiques en fonction des symptômes présentés, des options et des niveaux de traitement, et des sections sur la physiopathologie. Les dernières mises à jour de la 17e édition sont datées du 2 octobre 2007. Il s’agit donc d’une ressource relativement actuelle. Les auteurs sont tous des leaders en médecine interne : certains travaillent avec le National Institute of Health, d’autres travaillent et enseignent dans des centres médicaux et des universités prestigieuses comme la Harvard Medical School, l’Université de Californie et la Northwestern University, Feinberg School of Medicine à Chicago, IL.)

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. « Facteurs influençant le phénotype de la maladie et la pénétrance dans l’hémochromatose ». Hum Genet. vol. 128. pp. 16(La génétique humaine aborde tous les sujets du vaste domaine de la génétique humaine, y compris la structure et l’organisation des gènes, les études d’association de maladies, les diagnostics moléculaires et la génétique du cancer, parmi de nombreux autres sujets. L’article intitulé « Factors influencing disease phenotype and penetrance in HFE hemochromatosis » (Facteurs influençant le phénotype et la pénétration de la maladie dans l’hémochromatose HFE) passe en revue l’implication de l’hepcidine dans l’homéostasie du fer, la pénétrance et l’expressivité dans l’hémochromatose HFE, l’influence de divers modificateurs dans l’hémochromatose et l’influence des modèles de souris sur notre compréhension de la maladie. Les Drs J. Rochett et Kaiss Lassoued écrivent depuis l’Université de Picardie Jules Verne, UFR Médecine à Amiens, France. Les Drs G. Le Gac et C. Férec travaillent au Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Université de Bretagne à Brest, France. Le Dr K.J. H. Robson travaille actuellement au Weatherall Institute of Molecular Medicine et à l’Université d’Oxford, John Radcliffe Hospital à Oxford, Royaume-Uni.)