Les virus de la grippe humaine se répliquent presque exclusivement dans les voies respiratoires, pourtant les personnes infectées peuvent également présenter des symptômes gastro-intestinaux tels que des vomissements et des diarrhées. Chez la souris, les lésions intestinales surviennent en l’absence de réplication virale et sont la conséquence de l’épuisement viral du microbiote intestinal.
L’inoculation intranasale de souris avec la souche PR8 du virus de la grippe entraîne des lésions à la fois pulmonaires et intestinales, ces dernières s’accompagnant d’une légère diarrhée. Alors que le virus de la grippe se réplique clairement dans le poumon des souris infectées, aucune réplication n’a été observée dans le tractus intestinal. Par conséquent, la lésion de l’intestin a lieu en l’absence de réplication virale.
La réplication du virus de la grippe dans le poumon des souris a été associée à une altération des populations de bactéries dans l’intestin. Le nombre de bactéries filamenteuses segmentées (BFS) et de Lactobacillus/Lactococcus a diminué, tandis que le nombre d’Enterobacteriaceae a augmenté, y compris E. coli. La déplétion des bactéries intestinales par un traitement antibiotique n’a eu aucun effet sur les lésions pulmonaires induites par le virus, mais a protégé l’intestin des dommages. Le transfert d’entérobactéries de souris infectées par le virus à des animaux non infectés a entraîné des lésions intestinales, tout comme l’inoculation intragastrique d’E. coli à des souris.
Pour comprendre pourquoi l’infection par le virus de la grippe dans le poumon peut modifier le microbiote intestinal, les auteurs ont examiné les cellules immunitaires dans l’intestin. Ils ont constaté que les souris dépourvues de la cytokine IL-17A, qui est produite par les cellules T auxiliaires Th17, ne développaient pas de lésions intestinales après une infection par le virus de la grippe. Cependant, ces animaux ont développé des lésions pulmonaires.
Les cellules Th17 sont un type de cellules T auxiliaires (les autres incluent les cellules T auxiliaires Th1 et Th2) qui sont importantes pour les défenses microbiennes au niveau des barrières épithéliales. Elles remplissent cette fonction en partie en produisant des cytokines, dont l’IL-17A. Les cellules Th17 semblent jouer un rôle dans les lésions intestinales causées par l’infection pulmonaire par le virus de la grippe. Le nombre de cellules Th17 dans l’intestin des souris a augmenté après une infection par le virus de la grippe, mais pas dans le foie ou les reins. En outre, le fait de donner aux souris des anticorps contre l’IL-17A a réduit les lésions intestinales.
Il existe une relation entre le microbiome intestinal et les cellules Th17. Chez les souris traitées par des antibiotiques, il n’y a pas eu d’augmentation du nombre de cellules Th17 dans l’intestin après une infection par le virus de la grippe. Lorsque les bactéries intestinales de souris infectées par le virus de la grippe ont été transférées à des animaux non infectés, les niveaux d’IL-17A ont augmenté. Cet effet n’a pas été observé si les animaux receveurs étaient traités avec des antibiotiques.
Une question clé est de savoir comment l’infection par le virus de la grippe dans le poumon affecte le microbiote intestinal. La chimiokine CCL25, produite par les cellules épithéliales intestinales, attire les lymphocytes du poumon vers l’intestin. La production de CCL25 dans l’intestin a augmenté chez les souris infectées par le virus de la grippe, et le traitement des souris avec un anticorps contre cette cytokine a réduit les lésions intestinales et bloqué les modifications du microbiome intestinal.
Les lymphocytes T auxiliaires qui sont recrutés dans l’intestin par la chimiokine CCL25 produisent le récepteur de la chimiokine appelé CCR9. Ces cellules Th positives au CCR9 ont augmenté en nombre dans le poumon et l’intestin de souris infectées par le virus de la grippe. Lorsque des cellules T auxiliaires provenant de souris infectées par le virus ont été transférées dans des animaux non infectés, elles se sont dirigées vers le poumon ; après l’infection par le virus, elles ont également été trouvées dans l’intestin.
Comment les cellules Th positives CCR9 du poumon influencent-elles le microbiote intestinal ? Le coupable semble être l’interféron gamma, produit par les cellules Th dérivées du poumon. Chez les souris dépourvues d’interféron gamma, l’infection virale entraîne une réduction des lésions intestinales et des niveaux normaux d’IL-17A. Les cellules Th positives CCR9 dérivées du poumon sont responsables de l’augmentation du nombre de cellules Th17 dans l’intestin par le biais de la cytokine IL-15.
Ces résultats montrent que l’infection du poumon par le virus de la grippe entraîne la production de cellules Th positives CCR9, qui migrent vers l’intestin. Ces cellules produisent de l’interféron gamma, qui modifie le microbiome intestinal. Le nombre de cellules Th17 dans l’intestin augmente, ce qui entraîne des lésions intestinales. L’altération du microbiome intestinal stimule également la production d’IL-15 qui, à son tour, augmente le nombre de cellules Th17.
Il a été proposé que toutes les surfaces muqueuses soient liées par un système immunitaire muqueux commun et interconnecté. Les résultats présentés dans cette étude sont cohérents avec la communication entre les muqueuses pulmonaires et intestinales. D’autres exemples d’un système immunitaire muqueux commun incluent la prévention de l’asthme chez les souris par la bactérie Helicobacter pylori dans l’estomac, et la protection vaginale contre l’infection par le virus herpès simplex de type 2 conférée par une immunisation intransale.
Ces résultats expliquent-ils les symptômes gastro-intestinaux qui peuvent accompagner la grippe chez l’homme ? La réponse n’est pas claire, car l’infection de souris par le virus de la grippe PR8 est un modèle d’infection très artificiel. Il devrait être possible d’échantillonner le contenu intestinal humain et de déterminer si les altérations observées chez la souris dans le microbiome intestinal, les cellules Th17 et la production d’interféron gamma sont également observées lors de l’infection du poumon par la grippe.