Les épithéliums, qui constituent le néphron, exercent des fonctions critiques dans le rein. Au sein du glomérule, les podocytes maintiennent une architecture glomérulaire normale et une fonction de barrière. Le long du tubule, les cellules épithéliales participent à la transformation du filtrat glomérulaire en une urine concentrée dont la composition est ajustée pour maintenir l’organisme dans un état stable. D’importants progrès ont été réalisés au cours de la dernière décennie dans notre compréhension de la biologie de ces cellules. Ils concernent principalement la différenciation des cellules épithéliales dans le rein prénatal et adulte, le rôle des cellules épithéliales dans l’apparition et la progression des lésions rénales, et les mécanismes par lesquels les lésions rénales sont éventuellement réparées.
Les cinquièmes Journées Gabriel Richet, intitulées « Cellules épithéliales rénales : Differentiation and Plasticity », se sont tenues au Coudray Montceaux près de Paris les 14 et 15 juin 2002. Ce symposium a permis aux experts en biologie des cellules épithéliales et en physiopathologie rénale de se rencontrer et de discuter des avancées les plus récentes dans ces différents domaines. Les informations émergentes sont résumées ci-dessous et sont présentées en détail dans ce numéro spécial du Journal of the American Society of Nephrology.
Dans le rein et le poumon embryonnaires, des interactions épithéliales-mésenchymateuses spécifiques entraînent différents aspects de la ramification du bourgeon épithélial. Vainio a souligné que la localisation du collagène de type XVIII, un composant de la matrice extracellulaire (MEC), serait un régulateur clé de ce processus. Les preuves de cette hypothèse comprennent (1) dans les études d’organogenèse, l’expression du collagène de type XVIII semble limitée à l’extrémité du bourgeon épithélial dans le poumon embryonnaire et à la tige du bourgeon urétéral dans le rein embryonnaire, et (2) dans les expériences de recombinaison tissulaire permettant l’interaction du bourgeon urétéral avec le mésenchyme pulmonaire, l’expression du collagène de type XVIII se déplace de la tige vers la région de l’extrémité, et ce processus s’accompagne de l’expression de marqueurs spécifiques du développement pulmonaire. Rossert a fourni d’autres informations concernant la différenciation des cellules du bourgeon épithélial et la transformation des cellules mésenchymateuses en cellules épithéliales. Il a souligné que l’expression spatio-temporelle spécifique des facteurs de transcription, tels que Pax2, Eya1 et Six2, est particulièrement importante. En fait, bien qu’un grand nombre d’informations se soient accumulées concernant le rôle de ces facteurs dans les phases précoces de la différenciation cellulaire, on en sait moins sur leur implication dans les phases terminales.
Dans le rein adulte, les cellules épithéliales du canal collecteur cortical se différencient de deux façons : les cellules principales sont impliquées dans le transport de l’eau, du sodium et du potassium, et les cellules intercalaires assurent le transport acide-base. Pour la première fois en 1970, Hagege et Richet ont démontré que les cellules intercalaires présentent deux formes morphologiques in vivo, leur nombre respectif variant en fonction de l’état acido-basique. Il a été démontré que ces cellules, désormais appelées cellules α et β, sécrètent respectivement H+ et HCO3-. Récemment, Al-Awqati, en utilisant un modèle d’acidose métabolique in vitro, a confirmé l’observation précédente de Hagege et Richet et a suggéré la possibilité d’une conversion des cellules β en cellules α. Les mécanismes sous-jacents à la » plasticité » épithéliale ont été décrits en détail : les milieux acides induisent la localisation dans l’ECM d’une protéine spécifique, la hensine, qui, à son tour, inverse la polarité des flux de H+ et de HCO3-.
Les podocytes sont impliqués dans de nombreuses maladies héréditaires qui affectent le glomérule et sont caractérisées par une protéinurie. Comme l’a illustré Gubler, l’identification de mutations génétiques dans ces maladies héréditaires a démontré l’importance du diaphragme de la fente podocytaire dans le processus de perméabilité. Les protéines qui forment cette barrière comprennent principalement la néphrine, la podocine et le CD2AP. Des études récentes sur les mutations du gène de l’actinine-4 ont souligné le rôle supplémentaire du cytosquelette des podocytes. Les lésions podocytaires observées dans les maladies rénales acquises peuvent également conduire à des altérations de la perméabilité, entraînant ainsi une protéinurie. Par exemple, dans la glomérulonéphrite membraneuse, une cause majeure du syndrome néphrotique, l’accumulation de dépôts immunitaires en contact étroit avec les processus podocytaires entraîne des altérations du phénotype podocytaire, qui, à son tour, est responsable du développement de la protéinurie. Il est surprenant que les antigènes qui participent à la formation de ces dépôts ne soient pas bien caractérisés. Ronco a rapporté le premier cas de glomérulonéphrite membraneuse dans lequel l’antigène cible a été identifié comme un antigène constitutif exprimé sur le podocyte (endopeptidase neutre). Dans la glomérulonéphrite, les podocytes jouent un rôle clé non seulement dans l’initiation des lésions glomérulaires mais aussi dans la propagation des voies menant à la glomérulosclérose. Bruneval a avancé la possibilité intrigante que les podocytes et les cellules épithéliales pariétales puissent se transdifférencier en cellules macrophagiques et en myofibroblastes. La transition épithéliale-mésenchymateuse serait impliquée dans la formation du croissant et la progression vers la fibrose, par exemple dans la glomérulonéphrite pauci-immune à croissant humaine, comme le suggère la coexpression de marqueurs myofibroblastes et épithéliaux dans les lésions glomérulaires.
Une fois les lésions glomérulaires établies, la protéinurie s’étend, favorisant à son tour l’inflammation tubulo-interstitielle et la fibrose. Les voies de signalisation cellulaires impliquées dans ce processus ont été décrites en détail par Zoja. Les protéines urinaires se lient à la mégaline et à la cubiline au pôle apical des cellules épithéliales des tubules proximaux. L’endocytose subséquente entraîne l’activation de la protéine kinase C, la production d’espèces réactives de l’oxygène et, finalement, la translocation du NF-κB dans le noyau. Ce facteur de transcription joue un rôle clé dans l’expression des gènes qui sont impliqués dans l’inflammation et la fibrose. Il est intéressant de noter qu’outre la composition du fluide tubulaire, le débit du fluide tubulaire modifierait par lui-même le phénotype des cellules épithéliales du tubule proximal. Essig a rapporté que l’exposition in vitro ou in vivo de ces cellules à un flux laminaire induit une réorganisation du cytosquelette d’actine et réduit ainsi l’expression de l’activité fibrinolytique. Ceci pourrait être l’un des événements sous-jacents au remodelage de l’ECM après la destruction des néphrons dans diverses néphropathies. En effet, dans ces conditions, le débit tubulaire est augmenté dans les néphrons fonctionnels restants.
La récupération de la fonction rénale après une blessure grave dépend du remplacement des cellules épithéliales nécrosées par un épithélium fonctionnel. Les nouvelles cellules épithéliales peuvent provenir de cellules souches résidant dans les reins et/ou dérivées de la moelle osseuse. Le fait que les cellules souches dérivées de la moelle osseuse participent à la régénération tubulaire a été observé après une nécrose tubulaire aiguë, tant dans des modèles expérimentaux que chez l’homme. En analysant des reins qui ont été transplantés d’individus féminins à des individus masculins, Poulsom a apporté la preuve que des cellules circulantes positives pour le chromosome Y repeuplent les tubules et présentent un phénotype épithélial tubulaire. Néanmoins, le nombre de ces cellules souches dérivées de la moelle osseuse est limité, et le processus de réparation est plutôt lié à la dédifférenciation, la migration et la prolifération des cellules épithéliales survivantes. Bonventre a rapporté que l’expression des gènes dans ces cellules dédifférenciées récapitule les modèles d’expression des gènes typiques du néphron en développement. Ces gènes codent pour des facteurs de transcription, des facteurs de croissance, des molécules d’adhésion et des chimiokines. Dans ce contexte, l’identification récente de la kidney injury molecule-1, une glycoprotéine transmembranaire exprimée sur les cellules épithéliales dédifférenciées du tubule proximal en cours de régénération après une lésion ischémique et probablement impliquée dans leur migration et leur prolifération, présente un intérêt particulier.