Cancer du côlon au stade II

Introduction

Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus fréquent dans le monde occidental, avec une estimation de 142 570 cas diagnostiqués aux États-Unis en 2010 (base de données SEER : http://seer.cancer.gov). Dans le monde, environ 1,23 million de nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année et 608 000 décès dus au CCR sont survenus en 2008 (1). Globalement, un quart des cas incidents sont de stade II, ce qui signifie que la tumeur a franchi la musculeuse (T3) et peut envahir les organes adjacents (T4), mais ne s’est pas propagée aux ganglions lymphatiques de drainage ou à des sites distants (tableau 1). Toutefois, cette proportion varie selon le site tumoral, puisque près d’un tiers des cancers du côlon sont de stade II, contre un peu plus d’un cinquième des cancers du rectum (base de données SEER : http://seer.cancer.gov). Le CCR de stade II est une maladie hétérogène tant sur le plan clinique que biologique. Par exemple, le risque de rechute après résection d’une lésion T3 instable au niveau des microsatellites peut être inférieur à 10%, alors qu’un patient opéré pour une tumeur T4 capable de réparer les mésappariements peut avoir un risque de récidive supérieur à 50%. La surreprésentation de l’instabilité des microsatellites dans les tumeurs de stade II par rapport au CCR dans son ensemble illustre également la variabilité de la biologie du CCR à différents stades de la maladie. Au vu de cette hétérogénéité, il n’est pas surprenant que les bénéfices de la chimiothérapie adjuvante pour le CCR de stade II varient largement en fonction des caractéristiques histopathologiques et moléculaires classiques de la tumeur.

Tableau 1 Stadification du cancer colorectal
Tableau complet

Dans cette revue, nous présentons un résumé actualisé sur le diagnostic et la stadification, l’analyse pathologique et la prise en charge thérapeutique du CCR de stade II. Nous limitons notre discussion aux tumeurs coliques (environ deux tiers du total), car la prise en charge des cancers du rectum diffère considérablement et fait l’objet d’une autre revue dans ce numéro. En plus de fournir un précis des cancers coliques de stade II, nous nous concentrons particulièrement sur le rôle évolutif des biomarqueurs pour prédire le risque de rechute et guider les décisions en matière de traitement adjuvant.

Diagnostic et stadification du CCR

En l’absence de dépistage, le CCR est généralement diagnostiqué suite aux symptômes de la tumeur primaire ou des métastases. Des analyses de population ont montré qu’environ un quart de tous les cancers colorectaux dans une population non dépistée sont de stade II. Il est intéressant de noter que, bien que l’on puisse supposer que l’introduction du dépistage entraînerait une augmentation de la proportion de tumeurs de stade II, cela n’a pas été le cas dans plusieurs études de dépistage (1-3), dans lesquelles la migration du stade après la mise en œuvre de la recherche de sang occulte dans les selles s’est principalement manifestée par une augmentation du stade I et une réduction du stade IV de la maladie. Par conséquent, l’adoption généralisée du dépistage pourrait ne pas entraîner une modification substantielle de la fréquence du CCR de stade II.

Alors que la résection chirurgicale de la plupart des tumeurs coliques de stade II par chirurgie ouverte ou laparoscopique est simple, la prise en charge des cancers T4 envahissant les structures adjacentes est plus difficile. Le rôle de l’imagerie dans la prédiction de la résécabilité a considérablement évolué au cours des dernières années, et dans notre unité, on envisage l’utilisation d’une chimiothérapie préopératoire dans le but de faciliter la chirurgie chez les patients présentant des lésions T4 avancées.

Après résection, une évaluation pathologique précise est essentielle pour confirmer le diagnostic de la maladie de stade II, avec l’examen d’un minimum de 12 ganglions lymphatiques recommandé par les directives de consensus (4), bien que des preuves suggèrent que le pronostic de la maladie de stade II s’améliore en fonction du nombre de ganglions analysés – ce qui suggère qu’une proportion de patients présentant des métastases ganglionnaires occultes est sous-stagée par une évaluation pathologique sous-optimale (5-8). L’étendue de l’invasion tumorale est également essentielle pour orienter la prise en charge ultérieure, tout comme la présence ou l’absence d’instabilité des microsatellites (MSI) (voir ci-dessous). L’invasion vasculaire et le grade de la tumeur sont d’autres caractéristiques pathologiques souvent considérées comme importantes pour le pronostic, mais parfois non validées. Bien que souvent considéré comme allant de soi dans la pratique quotidienne, le rôle du pathologiste dans la détermination de ces facteurs est d’une importance capitale pour informer la prise en charge ultérieure du patient.

Biologie du cancer du côlon de stade II

Bien qu’il existe des points communs avec les autres stades du CCR, il existe également des différences notables entre le cancer du côlon de stade II et les autres stades de la maladie. La plus connue d’entre elles est la fréquence élevée de MSI dans le cancer du côlon de stade II, présent dans 15 % des cas au total, et environ 25 % des tumeurs du côté droit, par rapport à une fréquence de 14 dans le cancer du côlon de stade III et de 4 % dans la maladie métastatique (9). Les protéines de réparation des mésappariements sont nécessaires à la surveillance du brin d’ADN nouvellement synthétisé après la réplication, où elles servent à reconnaître les bases mal appariées, les petites insertions et les délétions incorporées par les ADN polymérases (10). La mutation germaine des gènes de réparation des mésappariements MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2 est à l’origine du syndrome de Lynch (également connu sous le nom de cancer colorectal héréditaire sans polypose – HNPCC), associé à un cancer du côlon et de l’endomètre à début précoce, en plus des tumeurs de l’ovaire, de l’estomac, de l’intestin grêle, du pancréas et d’autres sites (11,12). La fonction défectueuse de réparation des mésappariements dans le cancer du côlon sporadique est généralement due à une mutation de MSH6, MSH2 ou à la mise sous silence épigénétique de MLH1 par méthylation du promoteur (12). Dans les tumeurs héréditaires et sporadiques, la fonction aberrante de réparation des mésappariements entraîne l’échec de la réparation des défauts causés par le glissement des ADN polymérases au niveau des microsatellites – courtes répétitions d’ADN en tandem – et des mutations ponctuelles, ce qui entraîne un phénotype moléculaire caractéristique d’instabilité des microsatellites (MSI) et la mutation des suppresseurs de tumeurs TGFβR2, IGF2R, BAX et PTEN, ainsi que de l’oncogène BRAF (12-15). Les tumeurs à MSI élevé sont généralement proximales de la flexion splénique, peu différenciées et présentent un infiltrat lymphocytaire important (12). La confirmation de l’instabilité des microsatellites de la tumeur peut être effectuée soit par PCR – en démontrant l’instabilité d’au moins 2 des 5 marqueurs microsatellites examinés – soit par immunohistochimie (IHC) pour les protéines de réparation des mésappariements, car l’absence de coloration montre une excellente concordance avec le statut MSI élevé (16,17). Le dépistage du MSI dans le cancer du côlon de stade II, et en particulier dans les tumeurs T3, est conseillé, car il a des implications pronostiques et thérapeutiques importantes, comme discuté ci-dessous.

Chimiothérapie adjuvante pour le cancer du côlon de stade II

Bien que les avantages de la chimiothérapie adjuvante au 5-fluorouracile (FU) après résection de la maladie de stade III soient bien reconnus depuis plus de deux décennies, le rôle de la chimiothérapie postopératoire pour la maladie de stade II est resté flou jusqu’à la publication de l’essai QUASAR. Cette étude a randomisé 3 239 patients après résection d’un CCR, dont 90 % présentaient une maladie de stade II, pour qu’ils reçoivent une chimiothérapie adjuvante à base de FU et d’acide folinique (n=1 622) ou qu’ils soient placés en observation (n=1 617). Après un suivi médian de 5,5 ans, le taux de récidive dans le groupe chimiothérapie était inférieur de 20% à celui du groupe observation, ce qui se traduit par une réduction absolue du risque de rechute de 3,6% (P=0,04) (18). Cette démonstration sans équivoque du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante pour le cancer colique de stade II est soutenue par d’autres analyses (19-22) et signifie qu’une discussion informée des risques et des bénéfices du traitement est essentielle avec les patients aptes après la chirurgie. L’étude MOSAIC a démontré que l’ajout d’oxaliplatine à l’UF améliore la survie sans récidive après une intervention chirurgicale pour une maladie de stade III, mais au prix d’une plus grande toxicité (23). Cependant, les données ultérieures de cet essai indiquent que, bien que cela se traduise par un bénéfice de survie à 6 ans grâce à la thérapie combinée pour les maladies de stade III, aucun avantage n’était évident pour les cancers de stade II (24). Par conséquent, l’oxaliplatine ne peut pas être recommandée de façon routinière comme traitement adjuvant dans le cancer du côlon de stade II.

Biomarqueurs dans le CCR de stade II

Au vu du bénéfice global modeste de la chimiothérapie adjuvante dans le cancer du côlon de stade II, des tentatives ont été faites pour restreindre son utilisation aux patients présentant une maladie à haut risque, en partant du principe que ces patients sont les plus susceptibles de bénéficier de la thérapie. Les critères utilisés pour identifier les « facteurs de mauvais pronostic » – T4 primaire, haut grade, invasion lymphovasculaire, etc. – ont généralement été identifiés par des analyses rétrospectives de sous-groupes et, bien que la signification pronostique du T4 primaire soit bien reconnue (25), la plupart des autres facteurs n’ont pas été validés prospectivement. En effet, si l’on réfléchit à la qualité des données sous-jacentes, on peut s’étonner que certaines de ces caractéristiques aient gagné du terrain dans la pratique clinique et aient été incluses dans les directives de traitement pour la maladie de stade II. Cependant, des données récentes de haute qualité issues de l’analyse moléculaire de grands essais cliniques prospectifs ont clairement démontré la signification pronostique de l’instabilité des microsatellites tumoraux, et suggéré que l’analyse des profils d’expression génique des tumeurs peut aider aux décisions de traitement dans certains cas de cancer du côlon.

Signification pronostique de l’instabilité des microsatellites (MSI)

Bien que la signification pronostique de la MSI n’était pas claire auparavant, les données de plusieurs grands essais cliniques randomisés (ECR) (9,26-30), et une méta-analyse (31) ont prouvé de manière concluante que la présence de la MSI tumorale est associée à une issue favorable. La méta-analyse de 7 642 patients, dont 1 277 avaient des tumeurs MSI, a montré un rapport de risque de décès de 0,65 (IC 95 %, 0,59 à 0,71) pour les patients ayant des tumeurs MSI par rapport à ceux ayant une maladie stable au niveau des microsatellites (MSS) (31). Même si l’on ne tient pas compte de la suggestion selon laquelle l’ISM peut prédire l’absence de bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante (31), les patients ayant une tumeur primaire T3 et une ISM tumorale ont un risque de récidive suffisamment faible pour que tout bénéfice d’une chimiothérapie postopératoire soit minime, et ces patients peuvent donc être épargnés par le traitement. Il est intéressant de noter que la combinaison d’une tumeur primaire T4 et d’une MSI est rare – environ 2 % des cas de cancer du côlon de stade II – et semble avoir un pronostic similaire à celui d’une tumeur primaire T3 et d’une MSI, bien qu’il existe un grand degré d’incertitude dans cette estimation. Par conséquent, il convient d’envisager une chimiothérapie adjuvante pour les patients de ce groupe. Les mécanismes qui sous-tendent l’issue favorable des cancers MSI-high ne sont pas encore clairs, mais ils peuvent être dus à une réponse immunitaire antitumorale (32) ou à une diminution de la viabilité associée à l’hypermutation des tumeurs (33). Les données concernant l’utilité de la chimiothérapie adjuvante pour la majorité des patients (85 %) atteints de tumeurs MSI ne sont pas suffisamment solides pour modifier le bénéfice estimé de l’étude QUASAR (18). Une proposition d’algorithme de traitement, tenant compte du stade de la tumeur et du statut de réparation des mésappariements, est présentée dans la figure 1.

Figure 1 Proposition d’algorithme pour la gestion du cancer du côlon de stade II. L’algorithme intègre des caractéristiques pronostiques conventionnelles et moléculaires pour guider la prise en charge. Les patients avec une tumeur primaire T4 ont un risque élevé de rechute et doivent être considérés pour une chimiothérapie adjuvante. Les patients présentant une tumeur primaire T3 et une instabilité des microsatellites (MSI) ont un excellent pronostic et peuvent être épargnés par le traitement. Ceux qui ont des tumeurs primaires T3 stables par microsatellites sont des candidats pour le score de récurrence, afin de prédire le risque de récidive et le bénéfice probable de la chimiothérapie

Signatures génétiques pronostiques

Dans le but d’améliorer l’utilité des caractéristiques clinicopathologiques conventionnelles pour le pronostic du cancer du côlon de stade II, une collaboration transatlantique entre les groupes d’essais QUASAR et NSABP, Cleveland Clinic et Genomic Health, a été formée. Cette collaboration visait à examiner si les niveaux d’expression de l’ARN tumoral pouvaient servir à améliorer les paramètres conventionnels pour la classification du risque de rechute. L’étude de développement comprenait 1 851 patients recrutés dans les essais cliniques C-01/C-02/C-04/C-06 du NSABP et une cohorte de patients non traités de la clinique de Cleveland (34). L’ARN a été extrait de blocs tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE), et l’expression génétique a été quantifiée par RT-PCR. Une analyse multivariée de la corrélation entre l’expression de 761 gènes candidats et la survie sans récidive (RFS), la survie sans maladie (DFS) et la survie globale (OS), ajustée en fonction du stade, du grade, du nombre de ganglions lymphatiques examinés et du statut MSI, a permis d’identifier 18 gènes informatifs (7 gènes pronostiques, 6 gènes prédictifs d’un bénéfice FU et 5 gènes de référence internes pour la normalisation), qui ont été utilisés pour générer des signatures distinctes de score pronostique de récidive et de score prédictif de traitement. L’utilité de ces scores d’expression génique a ensuite été examinée chez 1 436 patients de l’étude QUASAR, dont le suivi médian était de 6,6 ans (35). Dans une analyse univariée, le score de récidive a permis de prédire le risque de récidive (hazard ratio/25 unités = 1,58 ; IC à 95%, 1,15 à 2,15 ; P=0,004), la DFS (P=0,01) et la OS (P=0,04). Le risque de récidive augmentait avec le score de récidive, avec des récidives à 3 ans de 12, 18 et 22% dans les groupes prédéfinis de risque de récidive faible, intermédiaire et élevé (Figure 2). Dans les analyses multivariées, le score de récidive a conservé sa signification pronostique (P=0,008) après ajustement pour le stade de la tumeur primaire, le nombre de ganglions lymphatiques examinés, le statut MSI, le grade de la tumeur et l’invasion lymphovasculaire de la tumeur. Cependant, le score de traitement n’a pas permis de prédire le bénéfice de la chimiothérapie (P=0,19) (35). Ainsi, le score continu de récidive est capable d’améliorer l’évaluation du risque de récidive et peut être particulièrement utile pour la majorité (76 %) des cas de cancer du côlon de stade II avec des tumeurs T3 MSS, comme le montre la figure 2. Dans ce groupe, le score de récidive peut être utilisé pour séparer les personnes à très faible risque de récidive pour lesquelles les bénéfices absolus de la chimiothérapie sont trop faibles pour en recommander l’utilisation, de celles à plus grand risque, pour lesquelles un risque de récidive de 25-30% est associé à un bénéfice absolu plus important du traitement adjuvant – peut-être 5-6 points de pourcentage. Dans le groupe à risque intermédiaire, une discussion plus informée entre le patient et le clinicien sur les bénéfices probables de la chimiothérapie adjuvante que ce qui est actuellement possible peut être entreprise. Le score de récidive a l’avantage d’utiliser du matériel pathologique conventionnel, contrairement aux alternatives qui nécessitent du tissu congelé – qui n’est pas collecté de manière routinière dans la pratique clinique quotidienne. On espère qu’à l’avenir, un score prédictif amélioré du bénéfice de la chimiothérapie fournira des informations supplémentaires qui pourront être utilisées pour guider les décisions de traitement chez les patients atteints de cancer du côlon de stade II.

Figure 2 Risque de récidive du cancer du côlon de stade II dans l’étude QUASAR en fonction du stade tumoral et du score de récidive. Le score de récidive, le stade T et le MSI de la tumeur sont des prédicteurs indépendants du risque de récidive. Les cas de cancers T4, MSI-high étaient peu fréquents (2% de tous les patients), et avaient des risques de récurrence estimés approximativement à ceux des tumeurs T3, MSS (avec de larges intervalles de confiance), et ne sont pas inclus dans cette figure

Conclusions

Approximativement un quart des patients atteints de cancers colorectaux ont une maladie de stade II, et au sein de ce groupe, il existe une variation substantielle des caractéristiques clinicopathologiques, de la biologie moléculaire et du résultat entre les cas. Le pronostic varie de l’excellent résultat associé au MSI T3 primaire à un risque de récidive de >50% pour le MSS T4 primaire présentant une obstruction intestinale. Par conséquent, comme nous avons cherché à le souligner dans cette revue, une approche unique ne peut être recommandée, et les décisions de traitement doivent être individualisées, en fonction du stade tumoral et du statut MSI au minimum. Dans une partie des cas, le score de récidive peut fournir des informations supplémentaires sur le risque de rechute par rapport aux seules caractéristiques clinicopathologiques conventionnelles, et aider à la prise de décision. Les études en cours devraient clarifier le rôle de marqueurs moléculaires supplémentaires dans l’évaluation du pronostic et de la probabilité d’un bénéfice de la chimiothérapie.

Remerciements

Disclosure : Le Dr Rachel Midgley reçoit des fonds de recherche de Genomic Health en ce qui concerne un projet recherchant une signature potentielle d’expression génétique comme marqueur d’efficacité thérapeutique. Elle remercie le DH et le HEFCE (UK) pour leur soutien sous la forme d’une bourse personnelle et le Oxford Biomedical Research Council (BMRC). Le Dr Church remercie le BMRC d’Oxford pour son soutien. Le professeur David Kerr a précédemment reçu un financement de recherche de Genomic Health en ce qui concerne un projet validant une signature d’expression génique pour le pronostic du cancer colorectal.

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