Signification clinique
Thalassémie
Les thalassémies sont des troubles causés par des réductions ou une absence de synthèse de la chaîne de globine. Comme la synthèse des sous-unités de globine est une partie critique de la synthèse de l’hémoglobine, les thalassémies sont des troubles hématologiques pertinents et cliniquement significatifs. L’alpha-thalassémie se caractérise par une production réduite ou nulle des sous-unités de l’alpha-globine. La bêta-thalassémie se produit avec une production réduite ou absente des sous-unités de la bêta-globine.
L’alpha-thalassémie comprend quatre sous-types basés sur la gravité de la maladie. Ils sont tous causés par des délétions du gène de l’alpha-globine qui ont un impact négatif sur la synthèse des sous-unités de l’alpha-globine. La différence dans un sous-type est le nombre de délétions du gène de l’alpha-globine. Une délétion du gène entraîne une alpha-thalassémie (également connue sous le nom d’alpha-thalassémie minimale ou de porteur silencieux), qui n’a pas de conséquences hématologiques importantes ni d’anémie. Deux délétions génétiques entraînent une alpha-thalassémie (également appelée alpha-thalassémie mineure), qui provoque de légères anémies microcytaires et hypochromes. Deux délétions sur le même chromosome 16 (délétion cis) sont prévalentes dans les populations asiatiques, tandis qu’une délétion sur chaque chromosome 16 (délétion trans) est prévalente dans les populations afro-américaines. Trois délétions génétiques entraînent la maladie de l’hémoglobine H (HbH), qui provoque une anémie microcytaire et hypochrome modérée à sévère, en raison de l’accumulation de sous-unités de bêta-globine qui se combinent pour former des tétramères bêta (HbH). L’HbH est une forme instable d’hémoglobine qui précipite et endommage les érythrocytes en vieillissant. Quatre délétions génétiques entraînent la maladie de Bart de l’hémoglobine (Hb Bart’s), qui est incompatible avec la vie. L’absence de sous-unités d’alpha-globine permet aux sous-unités de gamma-globine in utero de se combiner et de former des tétramères de gamma. L’Hb Bart a une affinité élevée pour l’oxygène et ne permet pas la libération d’oxygène dans les tissus de l’organisme, ce qui entraîne une hypoxie sévère du nourrisson et, en fin de compte, une condition mortelle connue sous le nom d’hydrops fetalis.
La bêta-thalassémie comprend deux sous-types principaux basés sur la gravité de la maladie. Les mutations du gène de la bêta-globine qui ont un impact négatif sur la synthèse de la sous-unité bêta-globine provoquent les deux. Les hétérozygotes ne présentant qu’une seule mutation génétique sont atteints de bêta-thalassémie mineure, qui entraîne une production réduite de sous-unités de bêta-globine. Bien que certains patients puissent développer une légère anémie microcytaire, la plupart sont asymptomatiques. Il n’y a généralement aucun signe d’hémolyse. Les homozygotes présentant deux mutations génétiques sont atteints de bêta-thalassémie majeure, qui entraîne une absence de production de sous-unités de bêta-globine. Le manque de bêta-globine entraîne une accumulation de sous-unités d’alpha-globine et de tétramères alpha qui endommagent les érythrocytes. Au final, l’inefficacité de l’érythropoïèse et l’hémolyse extravasculaire provoquent une anémie microcytaire et hypochrome sévère. Ces patients nécessitent des transfusions sanguines chroniques.
Porphyrie
Les porphyries sont un groupe de troubles héréditaires ou acquis causés par une synthèse défectueuse de l’hème. Des enzymes inefficaces dans la voie de synthèse de l’hème entraînent une accumulation de précurseurs de l’hème potentiellement toxiques. Il existe neuf porphyries différentes. La porphyrie cutanée tardive (PCT) est la plus fréquente, et la porphyrie aiguë intermittente (PAI) est la deuxième.
La PCT est une porphyrie hépatique chronique causée par une activité déficiente de l’uroporphyrinogène décarboxylase (UROD). Il en résulte une accumulation de porphyrinogènes (comme l’uroporphyrinogène III) au sein des hépatocytes. Cliniquement, une photosensibilité cutanée et une hyperpigmentation sont caractéristiques. La formation graduelle de vésicules, de bulles, de cloques et de plaies se produit dans les zones exposées au soleil, en particulier les mains. Les associations courantes avec la PCT comprennent la consommation excessive d’alcool, l’hépatite C et le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
L’AIP est une porphyrie hépatique aiguë provoquant une activité déficiente de la porphobilinogène désaminase. Il en résulte l’accumulation de métabolites neurotoxiques dont l’ALA et le porphobilinogène. La privation calorique, les médicaments qui induisent le cytochrome P-450 et l’ALA synthase hépatique, précipitent cette maladie. Des douleurs abdominales apparaissent chez jusqu’à 90 % des patients atteints de PIA, ce qui en fait le signe distinctif d’une crise aiguë. Les patients peuvent également présenter des nausées, des vomissements, une constipation, de la fièvre, une tachycardie et une hypertension. Les effets neurotoxiques de l’accumulation de métabolites comprennent une instabilité autonome, une neuropathie périphérique, des douleurs neuropathiques et des troubles psychologiques tels que l’anxiété et les hallucinations.
Trait et maladie drépanocytaire
La variante anormale la plus courante de l’hémoglobine est l’HbS (hémoglobine drépanocytaire). L’HbS résulte d’une substitution du sixième acide aminé dans les sous-unités de la bêta-globine. La mutation génétique entraîne le remplacement de l’acide glutamique par la valine et se produit le plus fréquemment chez les Afro-Américains. Les personnes hétérozygotes présentent une mutation dans une seule des deux chaînes bêta, ce qui entraîne un trait drépanocytaire. La résistance à l’infection par le paludisme falciparum et les complications sont des avantages du trait drépanocytaire. Les individus homozygotes présentent des mutations dans les deux chaînes bêta, ce qui entraîne la drépanocytose. Lorsqu’elle est désoxygénée, l’HbS entraîne une déformation des érythrocytes, qui passent d’un disque biconcave à une forme de croissant ou de « faucille ». Ce changement de forme entraîne des lésions des membranes érythrocytaires, une destruction prématurée des érythrocytes et une anémie hémolytique chronique. Les érythrocytes en forme de faucille peuvent obstruer le flux sanguin et provoquer une hypoxie tissulaire, ce qui peut entraîner des douleurs ischémiques graves, voire un accident vasculaire cérébral. Ces patients présentent également une asplénie fonctionnelle et sont à risque d’infections par des organismes encapsulés.