Évaluation des résultats et de la toxicité du lymphome félin à petites cellules : 56 cas (2000-2010)

Résultats

Fifty-six chats ont été identifiés avec un lymphome à petites cellules confirmé au cours de la période d’étude (tableau 1). Six de ces cas ont été identifiés au HAVC, les autres ayant été identifiés par le biais du MJR-VHUP.

Les plaintes initiales les plus fréquentes étaient les vomissements , la perte de poids (n = 24 (21,6%)] et l’anorexie (n = 22 (19,8%)]. Quarante-cinq chats (80,3 %) ont été signalés comme ayant un historique chronique de signes cliniques et 33 chats (58,9 %) ont reçu un certain type de traitement de soutien avant le diagnostic. Les médicaments de soutien les plus courants comprenaient des antibiotiques oraux autres que le métronidazole (n = 18), le métronidazole (n = 18) ou un essai de régime (n = 9). Neuf patients ont reçu des stéroïdes avant le diagnostic (prednisone ou budésonide : n = 7, stéroïde injectable : n = 2). Vingt et un chats (37,5 %) présentaient plus d’un signe clinique au moment du diagnostic et 22 (39,2 %) ont reçu plus d’un traitement de soutien avant le diagnostic (tableau 1).

Les résultats de l’hémogramme complet et de l’analyse biochimique du sérum étaient disponibles pour 53 (94,6 %) chats. Les résultats de l’analyse d’urine de 41 chats (73,2 %) étaient disponibles pour évaluation. Les résultats de l’échographie abdominale, des radiographies pulmonaires, des tests de dépistage du virus de la leucémie féline (FeLV) [n = 23 (41,1 %)] et du virus de l’immunodéficience féline (FIV) étaient également disponibles pour la plupart des patients. Les autres tests diagnostiques courants effectués au moment du diagnostic comprenaient la concentration sérique de T4 totale, l’immunoréactivité de la lipase pancréatique féline, la concentration sérique de cobalamine, la concentration sérique de folate et l’immunoréactivité sérique de type trypsine .

Les anomalies hématologiques les plus fréquentes comprenaient une neutrophilie mature (19,4%) et une anémie (12,9%). Les anomalies chimiques sériques les plus courantes comprenaient une élévation des enzymes hépatiques (AST 32,0 %, ALT 24,5 %, ALP 18,9 %, TBili 9,4 %) ainsi qu’une élévation de l’azote uréique sanguin (18,9 %) et de la créatinine (13,2 %). Les concentrations sériques de T4 totale étaient normales chez 28 des 35 patients (80,0 %) et la cobalamine sérique était diminuée chez 3 des 8 patients (37,5 %). Les tests FeLV et FIV étaient négatifs chez tous les chats. L’échographie a révélé des intestins épaissis, des ganglions mésentériques hypertrophiés, une rate ou un foie hypertrophiés, un pancréas proéminent et des nodules spléniques ou hépatiques. Une masse intestinale mesurable a été identifiée chez 3 (5,8%) patients et un épanchement péritonéal était évident chez 10 (19,2%) chats.

Le diagnostic histopathologique de lymphome était disponible dans 53 (94,6%) cas. Les échantillons de biopsie comprenaient des échantillons de pleine épaisseur (n = 32), endoscopiques (n = 19) ou des biopsies à l’aiguille (n = 2). Les tissus prélevés pour l’histopathologie comprenaient le jéjunum, le duodénum, l’iléon, l’estomac, les ganglions lymphatiques, le gros intestin, le foie et la rate. Le foie était le seul organe prélevé par la technique de biopsie à l’aiguille. Dans les trois autres cas (5,4 %), le diagnostic a été établi par une combinaison de cytologie et de tests de confirmation. La PARR (n = 2) et la cytométrie de flux (n = 1) ont été utilisées pour confirmer la suspicion cytologique de lymphome à petites cellules dans trois cas. Dans le premier cas, les aspirations d’une tuméfaction de la patte avant ont révélé une population monomorphe de petits lymphocytes, décrite comme un infiltrat lymphocytaire. Une analyse PARR a été effectuée sur l’échantillon cytologique et a confirmé une population clonale de cellules B, compatible avec un lymphome. Dans le second cas, des aspirats de ganglions lymphatiques mandibulaires et poplités ont révélé une hyperplasie lymphoïde, avec une population inquiétante de petits lymphocytes monomorphes. Des tests supplémentaires avec le PARR ont confirmé une population de cellules T clonales, compatible avec un lymphome. Les aspirations réalisées sur le foie, la rate et un ganglion mésentérique chez le troisième patient ont révélé un nombre accru de petits lymphocytes, d’apparence similaire à ceux évalués lors de la lymphocytose périphérique (18 740 lymphocytes μL-1 au moment du diagnostic). La cytométrie en flux réalisée sur le sang périphérique a confirmé une expansion marquée des lymphocytes T CD4 positifs, apportant suffisamment de preuves à l’appui de l’initiation d’un traitement pour le lymphome à petites cellules. Quarante-neuf patients (87,5 %) ont donc été classés comme ayant un lymphome situé dans le tractus gastro-intestinal. Sept patients (12,5 %) ont été classés dans la catégorie des lymphomes purement extra-intestinaux, sur la base des résultats des échantillons pathologiques et des descriptions de regroupement énumérées ci-dessus.

Trente-huit patients (66,6 %) disposaient d’informations sur la posologie, tandis que les posologies de 19 patients n’ont pas pu être enregistrées en raison de déclarations incohérentes. Vingt-huit (75,7 %) des 37 patients dont les informations sur la posologie des stéroïdes étaient disponibles ont reçu de la prednisone ou de la prednisolone à la dose de 5 mg PO toutes les 24 h. Trois chats (8,1 %) ont reçu du budésonide à 1 mg PO toutes les 24 h et deux chats (5,4 %) ont reçu de la prednisone ou de la prednisolone à la dose de 10 mg PO toutes les 24 h. Les quatre chats restants ont reçu des doses variables de prednisone ou de prednisolone . Vingt et un (56,8 %) des 37 patients pour lesquels des informations sur la posologie de la chimiothérapie étaient disponibles ont reçu du chlorambucil à la dose de 2 mg PO tous les deux jours. Neuf (24,3 %) chats ont reçu une dose de 2 mg PO le lundi, mercredi, vendredi et 6 (16,2 %) chats à une dose de 2 mg PO toutes les 72 h. Un chat a reçu 2 mg PO toutes les 24 h. La durée médiane du traitement était de 236 jours (moyenne 331 jours) avec une fourchette de 7 à 111 jours.

La toxicité était peu fréquente et généralement légère, 19 chats (33,9 %) ont présenté des événements indésirables liés à la chimiothérapie. Un total de 25 événements a été documenté, le plus souvent une myélosuppression de faible grade (Grade I et II dans 72,7%, Grade III dans 27,3%) chez 44,0% des patients (Tableau 2). Cinquante-deux pour cent des effets indésirables ont nécessité des retards de traitement pour remédier à la toxicité, tandis que 32,0 % des patients ont dû interrompre la prednisone et le chlorambucil, puis commencer un autre protocole de chimiothérapie pour continuer à traiter leur maladie. Quatre pour cent ont nécessité une réduction de la dose pour résoudre la toxicité et 4 % ont été documentés comme ayant une résolution complète sans aucune thérapie spécifique. Les autres événements indésirables (8,0 %) n’ont nécessité que des soins de soutien pour la résolution de la toxicité.

Des élévations modérées à sévères des enzymes hépatiques ont été documentées chez six (10,7%) patients recevant une chimiothérapie. Une hépatotoxicité de grade IV est survenue chez tous ces patients, un patient présentant à la fois une hépatotoxicité de grade III et de grade IV. Un seul patient présentait une atteinte hépatique du lymphome d’après les résultats des biopsies du foie. Les enzymes hépatiques étaient élevées chez ce patient au moment du diagnostic mais ont montré une amélioration initiale 142 jours après le traitement par prednisone et chlorambucil. Une récurrence de l’élévation des enzymes hépatiques a été notée 192 jours après le début du traitement par chimiothérapie au chlorambucil, mais ces élévations se sont améliorées après l’arrêt du chlorambucil. Les cinq autres patients avaient une maladie localisée au tractus gastro-intestinal (n = 4) sans atteinte hépatique, ou confinée à la patte du membre thoracique (n = 1). Parmi ces patients, trois présentaient des enzymes hépatiques légèrement élevées au moment du diagnostic et tous ont fait l’objet d’une aspiration du foie avant l’instauration du traitement. Les aspirations étaient plus compatibles avec une cholangite dans deux cas et un changement vacuolaire dans le dernier. Un seul de ces patients a subi des biopsies du foie affecté, révélant une cholangite, sans aucun signe de lymphome. Le patient chez qui une modification vacuolaire a été documentée au moment du diagnostic a présenté une hépatotoxicité de grade III et de grade IV, qui s’est résolue sans retard de traitement ni interruption du traitement (aucun traitement n’a été initié après la documentation de la toxicité). Les cinq autres patients qui ont présenté une hépatotoxicité de grade IV ont dû interrompre le chlorambucil, ce qui a finalement entraîné la disparition de l’élévation des enzymes hépatiques. Le délai moyen de résolution pour les six patients était de 76,4 jours (intervalle de 6 à 228 jours). Le patient avec un lymphome hépatique documenté n’a jamais connu une résolution complète de l’élévation des enzymes hépatiques malgré une amélioration initiale pendant le traitement, et a été perdu de vue 179 jours après la documentation de l’hépatotoxicité (369 jours depuis le diagnostic).

Au bout de 30 jours, 46 chats (82,1%) se sont avérés avoir une réponse au traitement basée sur l’amélioration (57,8% de réponse clinique partielle) ou la résolution (22,8% de réponse clinique complète) des signes cliniques. À 90 jours, 48 chats (85,7 %) avaient répondu à la chimiothérapie (50,8 % de réponse clinique complète, 35,0 % de réponse clinique partielle). Onze chats (19,6 %) ont été considérés comme non répondeurs au bout de 30 jours, et cinq chats (8,9 %) comme non répondeurs au jour 90. Deux autres chats ont été tués, l’un au jour 84 en raison de signes neurologiques considérés comme non liés au lymphome d’après l’évaluation neurologique et les résultats de l’imagerie par résonance magnétique du cerveau avec un diagnostic provisoire de maladie dysmyélinisante ou neurodégénérative, et le second au jour 15 en raison d’une diminution progressive de la qualité de vie après le diagnostic. Vingt-trois (41,1 %) patients ont développé une maladie progressive au cours de la période de suivi, avec une survie médiane sans progression de 1078 jours (intervalle de 7 à 2479 jours). La localisation du lymphome, gastro-intestinal vs extra-intestinal, ne s’est pas avérée être associée à la survie sans progression (P = 0,23).

Cinquante-trois (94,6 %) patients avaient des informations disponibles concernant la raison de l’arrêt du protocole de prednisone et de chlorambucil en première ligne. Dix-huit patients (34,0 %) ont été abandonnés parce qu’on a déterminé qu’ils étaient en rémission clinique et qu’ils avaient terminé le protocole de traitement prévu de 12 mois. Quatorze patients (26,4 %) ont été abandonnés en raison de la progression de la maladie. Quatre patients (7,5 %) ont été abandonnés en raison de la toxicité du protocole et deux (3,8 %) en raison de la non-conformité du propriétaire. Malheureusement, 15 (28,3 %) patients ont été perdus de vue ou sont décédés (n = 2) avant ce point temporel de collecte de données et la cause de l’abandon du protocole n’a pas pu être déterminée.

Vingt-deux patients (39,3 %) ont ensuite reçu au moins un protocole de sauvetage après documentation de la progression de la maladie. Neuf patients (16,1 %) ont reçu plus d’un protocole de sauvetage. Le protocole de secours de première intention le plus courant était la réintroduction de la prednisone et du chlorambucil (n = 9), suivi d’un protocole à base de COP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) (n = 6), de prednisone et de lomustine (n = 5) ou de prednisone et de cyclophosphamide (n = 2). Le taux de réponse global à la première tentative de chimiothérapie de sauvetage était de 59 % (45 % de réponse clinique complète, 14 % de réponse clinique partielle). La survie médiane spécifique au sauvetage pour tous les chats était de 861 jours. La survie sans progression des chats recevant la réintroduction de la prednisone et du chlorambucil était significativement plus longue que celle des chats recevant la prednisone et la lomustine (Fig. 1). Les chats recevant la réintroduction de la prednisone et du chlorambucil ont été retirés du protocole initial suite à l’achèvement du protocole (66,7 %), à la non-conformité du propriétaire (22,2 %) ou à la progression de la maladie (11,1 %). Les chats recevant la prednisone et la lomustine de secours ont été abandonnés du protocole initial en raison de la progression de la maladie dans tous les cas.

Quatre patients (7,1%) ont eu une néoplasie secondaire diagnostiquée pendant la période de suivi. Trois patients (5,4 %) ont eu un diagnostic confirmé cytologiquement de lymphome à grandes cellules, obtenu par des aspirations du foie et de la rate (n = 2), des reins (n = 1) et de l’épanchement pleural (n = 1). Tous les chats avaient reçu un diagnostic histopathologique de lymphome à petites cellules confiné à leur tractus gastro-intestinal 522, 681 et 1495 jours avant le diagnostic de lymphome à grandes cellules. Deux chats recevaient de la prednisone et du chlorambucil au moment du diagnostic du lymphome à grandes cellules et le dernier patient ne recevait que du budésonide. Les diagnostics de restadification les plus récents effectués avant le diagnostic de lymphome à grandes cellules étaient disponibles pour deux patients et les résultats de l’échographie abdominale ont révélé un tractus gastro-intestinal d’apparence normale ainsi qu’un épaississement de la paroi de l’intestin grêle chez les deux. Un adénocarcinome mucineux colique a été diagnostiqué chez un patient 1126 jours après le diagnostic histopathologique de lymphome hépatique. Une masse colique a été découverte à l’échographie abdominale et une chirurgie exploratoire avec biopsies a révélé un carcinome. Ce patient a continué à vivre 222 jours après le diagnostic avec un traitement de chimiothérapie supplémentaire.

La durée de survie médiane globale pour tous les chats atteints de lymphome à petites cellules était de 1317 jours (intervalle 15-2479 jours) (Fig. 2). Les durées médianes de survie globale des chats atteints de lymphome à petites cellules confiné au tractus gastro-intestinal par rapport aux localisations extra-intestinales étaient de 1148 (intervalle 15-2479) et 1375 (intervalle 208-1805) jours (P = 0,23). La durée médiane globale de survie des chats ayant reçu au moins un protocole de sauvetage n’était pas significativement différente de celle des chats n’ayant reçu aucun traitement de sauvetage. La durée médiane globale de survie des chats ayant reçu un protocole de sauvetage par réintroduction de la prednisone et du chlorambucil était significativement plus longue que celle des chats ayant reçu un protocole de sauvetage par prednisone et lomustine (Fig. 3). Quatorze chats (25,0 %) étaient en vie à la fin de l’étude. Vingt-trois chats ont été perdus de vue à la fin de l’étude. Sur les 19 chats qui sont morts, 10 sont morts de causes liées à la tumeur et neuf de causes non liées à la tumeur. Quatre patients ont subi un examen post-mortem. Trois d’entre eux présentaient des signes de lymphome à petites cellules dans le tractus gastro-intestinal ainsi que dans le foie. Un patient ne présentait aucun signe de lymphome.