Statiinien aiheuttaman myopatian mekanismit

HMG-CoA-reduktaasin estäjien eli statiinien tulo 1980-luvulla erittäin tehokkaiksi matalan tiheyden lipoproteiinikolesterolin (LDL-C) alentajiksi mullisti hyperkolesterolemian hoidon, joka on jo pitkään vakiintunut sepelvaltimotaudin riskitekijä. Äskettäinen prospektiivinen meta-analyysi, joka koski 14 satunnaistettuun kliiniseen tutkimukseen osallistuneiden yli 90 000 henkilön tietoja, osoitti, että statiinien aikaansaama LDL-C:n aleneminen 1 mmol/l (40 mg/dl), joka säilyy 5 vuotta, voi johtaa suurten verisuonitautitapahtumien suhteelliseen vähenemiseen noin 23 prosentilla.-4 Tärkeää on, että riskin pieneneminen on verrannollinen LDL-C1:n absoluuttiseen pienenemiseen, ja lisäksi kliininen hyöty voi ilmetä intensiivisestä statiinihoidosta akuuttia sepelvaltimotautioireyhtymää sairastavilla potilailla jo 30 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta, jolloin sydän- ja verisuonitautien aiheuttama morbiditeetti ja kuolleisuus vähenevät merkittävästi.5

Statiineilla ei ole ainoastaan huomattavan korkea hyöty-riskisuhde, vaan niille on yhtä lailla ominaista turvallisuusprofiili, jonka siedettävyys on erinomainen.6,7 Siitä huolimatta statiineilla voi olla luurankolihakseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia, joita kutsutaan yleisesti myopatiaksi ja joiden kokonaisesiintyvyys on tyypillisesti <0,1 % potilailla, jotka saavat statiinimonoterapiaa.6 Vaikka myopatia voi tarkoittaa mitä tahansa lihassairautta, hiljattain julkaistussa statiinien käyttöä ja turvallisuutta koskevassa kliinisessä neuvonnassa erotettiin toisistaan myalgia lihassärkynä tai -heikkoutena, johon ei liity kreatiinikinaasin (CK) kohoamista, ja myosiitti haitallisina lihasoireina, jotka liittyvät kohonneisiin CK-pitoisuuksiin.7 Rabdomyolyysi eli rabdomyolyysi on myosiitin vakava muoto, johon liittyy myoglobuliinuriasta johtuvia oireita. Vaikka statiinihoitoon liittyvä rabdomyolyysi on hyvin harvinaista (alle yksi kuolemaan johtanut tapaus 5 miljoonaa potilasta kohden), lihaskipu ja -heikkous ovat kuitenkin yleisempiä, ja niitä voi esiintyä 7 %:lla statiinimonoterapiaa saavista potilaista, ja myalgian osuus kaikista statiinien käyttöön liittyvistä haittatapahtumista on jopa 25 %8 . Näiden subkliinisten lihashaittavaikutusten vaikutuksia ei kuitenkaan pidä aliarvioida, sillä ne heikentävät potilaan hoitomyöntyvyyttä, mikä voi johtaa hoidon mahdolliseen keskeyttämiseen, rajoittavat fyysistä aktiivisuutta, heikentävät elämänlaatua ja, mikä tärkeintä, voivat viime kädessä viedä statiinihoidosta saatavan kliinisen hyödyn dyslipidemiapotilailta, joilla on suuri CV-riski. Tällaiset lihasoireet ovat erityisen merkityksellisiä, kun otetaan huomioon viimeaikaiset kliiniset tutkimukset, joissa on todettu, että korkea-annoksisella statiinihoidolla on optimoitu sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden väheneminen, ja erityisesti, kun statiiniannoksen suurentaminen liittyy läheisesti lisääntyneeseen lihashaittojen riskiin.6,8 Vaikka statiinihoito on yleistynyt laajalti kaikkialla maailmassa, statiinien aiheuttaman myopatian taustalla oleva mekanismi (tai mekanismit) on (ovat) edelleen kiistanalainen (kiistanalaiset) ja huonosti tunnettu (huonosti tunnetut)9 . Tässä skenaariossa Urso ja kollegat tässä Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology -lehden numerossa keskittymällä statiinien kykyyn muuttaa lihasten vastetta liikuntastressiin ja soveltamalla uusinta microarray-tekniikkaa terveiden vapaaehtoisten lihasbiopsiakudokseen tarjoavat meille uudenlaisen käsityksen siitä, että tehostunut proteiinien hajoaminen ubikitiiniproteasomipolun kautta voi olla keskeinen mekanismi, jonka taustalla on statiinien aiheuttama sydänlihassärky.10

Kokeellinen protokolla ansaitsee erityishuomiota. Nuorten normolipidemiaa sairastavien miesvapaaehtoisten (n=8), jotka satunnaistettiin joko lumelääkehoitoon tai korkea-annoksiseen atorvastatiinihoitoon (80 mg/d) 4 viikon ajaksi, luurankolihaksessa (vastus lateralis) esiintyviä geeniprofiileja verrattiin 14 500:aa hyvin karakterisoitua geeniä edustavalla mikrosirulla. Tähän protokollaan liitettiin eksentrinen jalkaharjoitteluohjelma lähtötilanteessa ja hoidon tai lumelääkityksen jälkeen; kahdenväliset lihasbiopsiat otettiin 8 tuntia harjoittelun jälkeen lähtötilanteessa ja 4 viikon kuluttua, kun toista jalkaa oli harjoitettu ja toinen harjoittelematon jalka toimi kontrollina. Näin jokaiselta koehenkilöltä otettiin yhteensä neljä koepalaa, joista otettiin sekä harjoittelemattomat että harjoittelemattomat koepalat lähtötilanteessa ja hoidon tai lumelääkkeen jälkeen; kukin potilas toimi omana kontrollinaan, mikä rajoitti yksilöiden välistä vaihtelua. Kaikilla koehenkilöillä ei ollut lihasoireita, ja heillä oli normaalit CK-tasot koko protokollan ajan.

Vertailtaessa erityisesti harjoittelemattomien jalkojen geeniprofiileja lähtötilanteessa ja neljän viikon kuluttua, vain kahden geenin ilmentyminen muuttui merkitsevästi, mikä tukee kirjoittajien hypoteesia, jonka mukaan geenien ilmentymisessä esiintyi pientä fysiologista vaihtelua ajan myötä ja jalkojen välillä. Verrattaessa harjoitettuja ja harjoittelemattomia jalkoja keskenään, lukuisat geenit (80) ilmentyivät eri tavoin eri jalkojen välillä, ja ne osallistuivat pääasiassa solujen kiertoon ja kasvuun, signaalinsiirtoon, transkriptioon ja proteiinien aineenvaihduntaan. Statiinihoitoon ilman liikuntaa liittyi vain 5 eri tavoin ilmentynyttä geeniä, joista 2 oli kalmoduliinia ja kasvainsuppressoriproteiinia, jolla on ubikitiinikonjugoivan entsyymin aktiivisuus; sitä vastoin eksentrinen lihasta vahingoittava liikunta ja statiini lisäsivät tätä ilmentymisprofiilia 11-kertaisesti. Toiminnallisiin luokkiin ryhmiteltynä statiinin merkittävimmät vaikutukset geeniekspressioon näkyivät transkriptiossa ja proteiinien hajoamisessa ubikitiiniproteasomireitin (UP) kautta (lisäykset 14-23 % ja 8-18 %). Jälkimmäisen reitin neljän geenin (FBX32, FBX03, RNF128 ja UBE2M) ilmentymismalleja tutkittiin sitten kudoksen mRNA-tasojen QRT-PCR-määrityksellä, ja FBX03:n (E3-ligaasi), RNF128:n ja UBE2ML:n (E2:ta konjugoiva entsyymi) lisääntyminen vahvistettiin. Merkittävää on, että UP-reitin komponenttien mRNA:n lisääntyminen ihmisen luurankolihaksessa eksentrisen harjoituksen jälkeen ilman statiinihoitoa on raportoitu aiemmin.11,12. Miten statiinihoito sitten vaikuttaa proteiinien vaihtuvuuden muutoksiin luurankolihaksessa, jota stimuloi eksentrinen harjoitus, johon liittyy myofibrillaarivaurio?

Nisäkässoluissa ubikitiini-proteasomi-riippuvainen proteolyyttinen reitti katalysoi epänormaalien ja lyhytikäisten proteiinien (esim. onkoproteiinien, kasvainsuppressorien, transkriptiotekijöiden, solusyklin säätelijöiden) valikoivaa hajoamista.13 Luustolihaksessa tämä reitti vastaa myös pitkäikäisten sydänlihasproteiinien, mukaan lukien aktiini- ja myosiiniproteiineja, hajoamisesta.14 Tässä polussa on kaksi päävaihetta. Ensin substraatit polyubikitinoidaan prosessissa, jota ubikitiini-entsyymit valvovat tiukasti.13 Polyubikitinointi edellyttää peräkkäistä osallistumista ubikitiinia aktivoivaan entsyymiin (E1), ubikitiinia konjugoivaan entsyymiin (E2) ja lopulta ubikitiini-proteiiniligaasiin (E3), jotka tunnistavatubikitiinijärjestelmän substraatteja ja konjugoivat niihin ubikitiinia. Nämä ubikitiiniligaasit muodostavat poikkeuksellisen suuren proteiiniperheen, sillä nisäkäslajeissa on >500 erilaista E3-ligaasia. Toisessa vaiheessa 26S-proteasomi tunnistaa ja hajottaa polyubikitinoidut substraatit selektiivisesti.14

solunsisäisten proteiinien tasojen säätelyn ansiosta ubikitiini-riippuvainen proteolyysi (hajoaminen) välittää monia erilaisia solu- ja metasellulaarisia (organismin) toimintoja, kuten solujen kasvua, jakautumista, erilaistumista, signaalinsiirtoa, stressireaktiota, ohjelmoitua solukuolemaa, embryogeneesiä, immuniteettiä ja hermoston toimintaa. Nyt onkin selvää, että proteiinien hajoaminen kilpailee ja usein ylittää merkitykseltään klassisen proteiinimassan säätelyn transkription ja translaation avulla.14

Kontrastina UP-reitille proteiinikatabolian geenien, jotka tyypillisesti kohdistuvat monimutkaisiin lihasrakenteisiin, ylössäätely lisää sellaisten suurten rakenneproteiinien pilkkoutumista, joiden hajoamisen UP-järjestelmä voi saattaa päätökseen. Selittääkseen muutokset proteiinien hajotuskoneistossa, joita lihasstressi voimistaa statiinihoidon taustalla, kirjoittajat esittävät hypoteesin, jonka mukaan statiinin lisääminen myosyytin solukalvoon voi aiheuttaa jonkinasteista epävakautta, kun se altistetaan eksentriselle liikuntastressille, mikä laukaisee solunsisäisten proteolyyttisten kaskadien aktivoitumisen.15 Tällainen hypoteesi on sopusoinnussa sen kanssa, että havaittiin useiden proteiinikataboliaan vaikuttavien geenien kohoamista UP-järjestelmän geenien lisäksi. Se, missä määrin tällainen solukalvon epävakaus voi liittyä 1) statiinien lipofiliteetti-indeksiin, 2) statiiniannokseen, 3) statiinien plasman puoliintumisaikaan ja farmakokineettisiin ominaisuuksiin ja 4) lihaskudoksen kumulatiiviseen altistumiseen yksittäisille statiineille ja niiden aineenvaihduntatuotteille, on edelleen määrittelemättä.

Proteiinien kiertoon vaikuttavien geenien ilmentymisprofiilien muutosten lisäksi statiinihoito aiheutti lihasvaurion taustalla yhtä lailla merkittävää apoptoottisen (4-kertaista) ja tulehdusgeenien ilmentymisen vähenemistä ja transkriptiogeenien lisääntymistä. Nämä havainnot herättävät mahdollisuuden, että statiini ja liikunta yhdessä heikentävät ohjelmoitua lihassolukuolemaa verrattuna pelkkään liikuntaan ja tehostavat siten solujen korjausprosesseja samalla kun ne tukahduttavat samanaikaisesti tulehdusreaktion geenejä, mikä on potentiaalisesti synerginen suojavaikutus.

Urson ym.10 tyylikkäät tutkimukset eivät anna mahdollisuutta arvioida sitä mahdollisuutta, että UP-reitin lisäksi muutkin mekanismit voivat vaikuttaa statiinien vaikutuksiin luustolihaksen aineenvaihduntaan. Koehenkilöiden pieni määrä ja geeniekspression muutoksiin sovellettu korkea tiukkuus ovat nimittäin saattaneet heikentää mahdollisuuksia havaita keskeisten biologisten reittien modulaatio. Näin on mitokondrioproteiineja koodaavien geenien kohdalla, sillä neljä geeniä oli alassreguloitunut 1,1- ja 1,4-kertaisesti, mikä ei täyttänyt 1,5-kertaisen muutoksen tiukkaa kriteeriä (P<0,005). Samoin statiinin ja liikunnan vähäisiä vaikutuksia havaittiin kolesteroliaineenvaihdunnan geeneissä (esim. LDL-reseptorigeenin 1,25-kertainen alasääntely). Nämä havainnot eivät ole ristiriidassa niiden kirjallisuudessa esitettyjen tietojen kanssa, jotka koskevat korkea-annoksisen statiinihoidon vaikutusta ihmisen luurankolihaksen kolesteroli- ja ubikinonimetaboliaan sekä mitokondriotoimintaan. Paivan ym.16 tiedot osoittavat, että statiinit muuttavat luurankolihaksen sterolimetaboliaa, mikä näkyy huomattavana (jopa 66 %:n) laskuna latosteroli-kolesteroli-suhteessa, joka on kolesterologisen synteesin merkkipaalu, mutta toisinaan myös lihaksen ubikinonipitoisuuden laskuna. Lisäksi lipidipisaroiden kasaantuminen lihasbiopsioissa potilailla, joilla on lihasoireita, on osoitus sekä steroli- että lipidipitoisuuden lisääntymisestä statiinihoidon yhteydessä17. Lisäksi mitokondriotutkimusten tulkinta viittaa mitokondrioiden lukumäärän tai tilavuuden tai molempien vähenemiseen, mikä sinänsä voi selittää statiinien aiheuttaman myalgian ilman CK:n kohoamista16; tällainen patologia voi edeltää vakavampaa lihasoireilua.

Valostaen UP-reitin geenien modulaatiota statiinihoitoon liittyvän rasitusstressin ja lihasvaurioiden keskeisinä kohteina Urson ym.10 tutkimukset korostavat jälleen kerran, että ymmärrämme vain osittain mekanismeja, jotka ovat statiinien mahdollisen myotoksisuuden taustalla, erityisesti suurina annoksina18,19 (kuva). Kun otetaan huomioon, että FBX03:n kaltaiset ubikitiiniligaasit osoittavat suurta substraattispesifisyyttä proteiinien yhteistoiminnalliselle hajoamiselle UP-reitin kautta, on erityisen kiinnostavaa määrittää sen proteiinikohde(t); tällä tavoin voidaan tunnistaa liikunnan aiheuttamien lihasvaurioiden ja statiinihoidon välinen vuorovaikutteinen rajapinta.

Viimeiseksi on korostettava, että tällä tärkeällä terapeuttisella alueella tarvitaan kiireellisesti uusia tutkimusaloitteita; tällaisissa toimissa olisi keskityttävä statiinien vaikutukseen mitokondrioiden toimintaan ja biogeneesiin, kalvojen stabiilisuuteen, lipidi- ja sterolimetaboliaan, proteiinien vaihtuvuuteen, solujen vaihtuvuuteen ja signalointikaskadeihin lihaskudoksessa.

Alaviitteet