Neuropaattisen kivun hoidot

Esittely

Neuropaattinen kipu (NP) on kansainvälisen kivuntutkimusyhdistyksen (International Association for the Study of Pain, IASP) määritelmän mukaan määritelty ”kivuksi, jonka aiheuttaa somatosensorisen hermoston vauriokohtaus tai sairaus
”. NP on yleinen tila, joka johtuu eri etiologioista, ja se voidaan luokitella joko perifeerisiin tai sentraalisiin NP-oireyhtymiin. Sentraalinen NP on seurausta sentraalisesta vauriosta tai sairaudesta, kuten aivohalvauksesta, multippeliskleroosista tai selkäydinvammasta
, kun taas perifeerinen NP johtuu ääreishermojen toimintahäiriöstä tai vaurioitumisesta
.

Tietojen mukaan 8 %:lla Ison-Britannian väestöstä on neuropaattista alkuperää olevaa kipua
. Ranskassa 7 % väestöstä kärsii NP:stä
. Kanadassa tehdyssä tutkimuksessa raportoitiin, että 17,9 %:lla väestöstä oli kroonista kipua, johon liittyy neuropaattisia oireita
; tuoreessa kanadalaisessa tutkimuksessa on kuitenkin raportoitu alhaisempia prosenttiosuuksia

. Yhdysvalloissa tehdyssä tutkimuksessa kävi ilmi, että joko kliinisen tutkimuksen tai itseraportoinnin perusteella määritetyn NP:n esiintyvyys oli 9,8 % ja 12,4 %. Todellisen arvion saaminen on vaikeaa, koska epidemiologisissa tutkimuksissa käytetään erilaisia arviointimenetelmiä ja erilaisia NP:n määritelmiä
. Van Hecken ym. hiljattain tekemä systemaattinen katsaus epidemiologisiin NP-tutkimuksiin eri puolilla maailmaa viittaa siihen, että esiintyvyys on todennäköisesti 6,9-10 % väestössä
.

NP voi vaikuttaa negatiivisesti potilaan elämänlaatuun,,,
. Kroonisesta NP:stä kärsivillä potilailla on korkeammat ahdistus- ja masennuspisteet sekä unihäiriöt verrattuna potilaisiin, joilla on ei-neuropaattista kroonista kipua, ja potilaisiin, joilla ei ole kroonista kipua,
. Smithin ym. tutkimuksessa kuvattiin, että NP:n esiintyminen oli yhteydessä huonompaan terveyteen ja toimintakykyyn
.

Tietoa yleisimmistä perifeerisen NP:n tyypeistä ja niiden farmakologisista hoidoista esitetään. Lisäksi tuodaan esiin ja vertaillaan eri organisaatioiden antamia suosituksia, jotta terveydenhuollon ammattilaiset saisivat kokonaisnäkemyksen NP:n hoidosta.

Lähteet ja valintakriteerit

Tietoa tätä narratiivista katsausta varten kerättiin kirjallisuushaun perusteella seuraavilta aloilta: NP:n hoidon näyttöön perustuvat ohjeet, Cochrane-katsaukset ja metaanalyysit NP:n hoidossa käytettävien eri lääkeryhmien käytöstä. Myös seuraavista tietokannoista etsittiin asiaankuuluvaa tietoa: Embase (tammikuu 1990-toukokuu 2017), PubMed/Medline (tammikuu 1990-toukokuu 2017) ja Cochrane Database of Systematic Reviews (tammikuu 2009-elokuu 2017). Näistä tietokannoista tehdyssä haussa käytettiin avainsanoja ”neuropathic pain” ja ”neuropathy”. Haettujen artikkeleiden viitteet selattiin muiden asiaankuuluvien tutkimusten löytämiseksi.

Oireet, arviointi ja diagnoosi

Perifeerinen NP on seurausta hermosäikeiden vammoista, jotka johtuvat eri etiologioista, mukaan lukien toksiset, traumaattiset, sepelvaltimotautiset, aineenvaihdunnalliset, infektio- tai kompressiovauriot
. Positiiviset oireet ovat tyypillisesti muuttuneita tai kivuliaita tuntemuksia, kuten pistelyä, kutinaa tai kipua, jota kuvataan pistäväksi, pistäväksi, polttavaksi tai sähköiskun tuntemukseksi
. Negatiiviset oireet kuvataan heikentyneinä tuntemuksina, jotka johtuvat aistitoimintojen menetyksestä
. Potilaat voivat kokea myös allodyniaa (kipua, joka aiheutuu ärsykkeestä, joka ei tavallisesti aiheuta kipua), hyperalgesiaa (lisääntynyttä kipua ärsykkeestä, joka tavallisesti aiheuttaa kipua) ja anaesthesia dolorosaa (kipua alueella, joka on anestesia- tai tunnottomuusalue),
.

NP:n diagnoosi perustuu ensisijaisesti potilaan anamneesiin ja fyysiseen tutkimukseen. Neuropaattista kipua käsittelevä Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) on hiljattain päivittänyt luokitusjärjestelmän, jonka avulla voidaan määrittää varmuusaste, että kipu on luonteeltaan neuropaattista eikä liity muihin syihin
. Luokittelujärjestelmän avulla potilaat voidaan luokitella ”mahdolliseen”, ”todennäköiseen” ja ”varmaan” NP:hen.

Jotta potilaat voidaan luokitella mahdolliselle tasolle, kivun jakauman on oltava sopusoinnussa epäillyn vaurion tai sairauden kanssa, ja potilaan anamneesi on arvioitava ja yhdistettävä NP:hen validoitujen seulontatyökalujen avulla (taulukko 1),,,,,,
. Seuraava todennäköisen NP:n taso saadaan kliinisellä tutkimuksella, jossa keskitytään erityisesti negatiivisiin sensorisiin oireisiin
. ”Varma” NP edellyttää objektiivista diagnostista testiä somatosensoriseen hermostoon vaikuttavan vaurion tai sairauden vahvistamiseksi
. Jos potilas luokitellaan todennäköiseksi tai varmaksi NP:ksi, farmakologista hoitoa on harkittava kliinisten ohjeiden mukaisesti
.

Taulukko 1: Seulonta- ja arviointityökalut, jotka auttavat erottamaan neuropaattisen kivun (NP) muusta kuin NP:stä
Työkalu	Komponentit	Lisätiedot
Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)	Potilaan oireet itsestään.arviointi Fyysisen tutkimuksen merkit terveydenhuollon ammattilaisen mittaamina	Käännetty ja validoitu useilla kielillä Ei kvantitatiivinen S-LANSS (self-report LANSS test) on modifioitu versio, jossa potilas voi suorittaa fyysisen tutkimuksen
Neuropaattinen kipukyselylomake (NPQ)	Self-raportoitu arviointi	Käännetty ja validoitu useilla kielillä Ainut työkalu, joka sisällyttää säämuutoksiin liittyvät oireet Ei kvantitatiivinen NPQ-SF on lyhyt-form version
Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4)	Oireet ja fyysisen tutkimuksen merkit	Käännetty ja validoitu. useilla kielillä Ei kvantitatiivinen Yksi harvoista, joka sisältää kutinan
painDETECT	Potilaan omat oireetarviointi	Käännetty ja validoitu useilla kielillä Sisältää kivun säteilyn arviointiin Ei ole kvantitatiivinen Ei ennusta yhtä hyvin NP:tä tietyissä kivuliaissa tiloissa
ID-kipua	Potilaan oireiden itsearviointi	.arviointi	Käännetty ja validoitu useilla kielillä Käytettävissä ilmaiseksi Lyhyt ja helppokäyttöinen Ei kvantitatiivinen
Standardisoitu arviointi. of Pain (StEP)	Oireet ja fyysisen tutkimuksen merkit	Suurin tarkkuus alaselkäkivun diagnosoinnissa verrattuna muihin tässä taulukossa oleviin Ei kvantitatiivinen Voidaan täyttää 10-15 minuuttia

Yleisiä neuropaattisia kiputiloja

NP:llä on useita etiologioita. Joitakin yleisempiä NP:hen liittyviä perussairauksia ovat diabeettinen perifeerinen neuropatia, HIV:n aiheuttama neuropatia, kemoterapian aiheuttama perifeerinen neuropatia (CIPN), postherpeettinen neuralgia (PHN) ja kolmoishermoneuralgia
. Vaikka etiologiat voivat vaihdella, potilaiden kokemat NP:n merkit ja oireet voivat olla samankaltaisia
.

Diabeettinen perifeerinen neuropatia

Diabeettinen perifeerinen neuropatia on tila, joka vaikuttaa moniin diabetesta sairastaviin. Yhdistyneessä kuningaskunnassa kivuliaan diabeettisen neuropatian vuosittainen esiintymistiheys 10 000 asukasta kohti oli 3,1
. Diabeettinen neuropatia tunnistetaan diabetesta sairastavilla potilailla ääreishermon toimintahäiriöoireiden perusteella sen jälkeen, kun muut syyt on suljettu pois
. Tämäntyyppisen neuropatian oireita ovat puutuminen, pistely, huono tasapaino ja kipu, jota kuvataan polttavaksi, sähköiskun tuntemukseksi ja/tai pistäväksi
. Vaikka tarkkaa mekanismia ei tunneta, tämäntyyppisen NP:n uskotaan olevan seurausta aineenvaihdunnan toimintahäiriön aiheuttamasta oksidatiivisesta ja tulehduksellisesta stressistä, joka lopulta vaurioittaa hermosoluja
. Diabeettisella neuropatialla on suuri merkitys jalkahaavaumissa, Charcotin neuroartropatian kehittymisessä, kaatumisissa ja murtumissa
.

HIV:n aiheuttama sensorinen perifeerinen neuropatia

HIV:n aiheuttamaa sensorista perifeeristä perifeeristä neuropatiaa (HIV-SN, HIV-associated sensory peripheral neuropathy) pidetään yleisimpänä HIV-infektioon liittyvänä neurologisena komplikaationa
. Tämäntyyppinen neuropatia ilmenee symmetrisenä distaalisena polyneuropationa, jota esiintyy sekä hoidettua että hoitamatonta HIV-infektiota sairastavilla potilailla. HIV-SN voi olla seurausta itse HIV-viruksen aiheuttamasta hermovauriosta, tai se voi johtua lääkkeiden aiheuttamasta hermosolujen mitokondrioiden toimintahäiriöstä
. HIV-SN:n kehittymiseen liittyviä riskitekijöitä ovat muun muassa altistuminen neurotoksisille antiretroviraalisille lääkkeille, ikääntyminen, aliravitsemus, etninen alkuperä, pituuskasvun lisääntyminen, tietyt geneettiset tekijät ja liitännäissairaudet, kuten diabetes
.

Kemoterapian aiheuttama perifeerinen neuropatia

CIPN on yleisin syövän hoitokomplikaatioiden aiheuttama neurologinen komplikaatio
. Se on annosriippuvainen haittavaikutus, joka liittyy kemoterapialääkkeisiin, kuten platinalääkkeisiin, vinca-alkaloideihin, bortetsomibiin ja taksaaneihin
. Nämä aineet aiheuttavat sensorisia hermovaurioita selkäydinganglionissa
. Potilaat, joilla on CIPN, kuvaavat kivun ja tunnottomuuden kirjoa symmetriseksi ja distaaliseksi, ”hansikkaat ja sukat” -jakaumalla. Oireet voivat pahentua asteittain kemoterapian jatkuessa
. Monissa tapauksissa CIPN paranee, kun hoito lopetetaan; sisplatiinilla ja oksaliplatiinilla se voi kuitenkin jatkua vielä lääkkeiden lopettamisen jälkeenkin
.

Postherpeettinen neuralgia

PHN on NP:n tyyppi, joka kehittyy, kun herpes zoster -virus aktivoituu uudelleen. Virus pysyy latenttina dorsaalijuuren ganglionissa, kunnes potilaan immunokompetenssi alkaa heikentyä lisääntyvän iän, HIV-infektion, syövän tai immunosuppressiivisen hoidon vuoksi, jolloin virus voi aktivoitua uudelleen
. Virus voi vaikuttaa hermoihin herkistymällä (yliherkistyminen) ja deafferentoitumalla (aistihermon kuolema tai vaurioituminen)
. Kipu jakautuu tyypillisesti yksipuolisesti selkäydinhermon dermatomeja tai kolmoishermon silmähaaraa pitkin
. Postherpeettisen neuralgian vuosittainen ilmaantuvuus 10 000 asukasta kohti oli Yhdistyneessä kuningaskunnassa 3,4
.

Trigeminusneuralgia

Trigeminusneuralgia on yleisin kraniaalinen neuralgia
. Yhdistyneessä kuningaskunnassa trigeminusneuralgian ilmaantuvuudeksi ilmoitetaan 28 tapausta 100 000 henkilötyövuotta kohti
. Kolmoishermoneuralgiaa sairastavilla potilailla esiintyy kasvokipua, joka rajoittuu yhteen tai useampaan kolmoishermon haaraan liittyviin alueisiin
. Potilaiden kokemat oireet johtuvat tämän hermon puristumisesta verisuonten tai kasvainten toimesta. Tämäntyyppinen kipu voi johtua myös demyelinaatiosta multippeliskleroosia sairastavilla potilailla. Kipukohtaukset alkavat äkillisesti ja kestävät muutamasta sekunnista muutamaan minuuttiin. Kipu on yleensä luonteeltaan yksipuolista, ja sitä kuvataan teräväksi, pistäväksi, iskun kaltaiseksi, polttavaksi ja sietämättömäksi
. Näihin kohtauksiin liittyy yleensä kasvolihasten tahattomia kouristuksia tai supistuksia
. Kolmoishermoneuralgian laukaisee yleensä kivuttoman fyysinen stimulaatio tietylle alueelle, joka sijaitsee lähellä kipua
.

Nykyhoitovaihtoehdot

Potilaat, joilla on NP, eivät tyypillisesti reagoi perinteisiin kipulääkkeisiin (parasetamoli, tulehduskipulääkkeet, NSAID-lääkkeet) tai heikoihin opioideihin, koska näillä ei keskitytä hoitamaan NP:hen liittyviä oireiden tyyppejä
. Monet potilaat eivät saa tyydyttävää kivunlievitystä edes näyttöön perustuvalla hoidolla tai eivät siedä tehokkaita annoksia haittavaikutusten vuoksi
. Tässä artikkelissa kuvataan lyhyesti kunkin lääkeryhmän vaikutusmekanismi (MOA) ja annetaan tietoja brittiläisestä annostelusta. MOA:n yksityiskohtaiset kuvaukset on raportoitu muissa tutkimuksissa,
. Annostelutietojen lisäksi NP:n hoidossa käytettävien lääkkeiden haittavaikutukset ja varotoimenpiteet/kontraindikaatiot on esitetty taulukossa 2,,,,,,,,,,,
.

Taulukko 2. Neuropaattisen kivun (NP) hoidossa käytettävien eräiden lääkkeiden annokset ja haittavaikutukset aikuisilla
Lääke	Annostus		Yleinen haittavaikutus (-vaikutukset)	Vakavat haittavaikutukset	Vasta-aiheet/varoitukset (vakavan haittavaikutuksen ulkopuolella)	Muut
	Alkuperäinen	Vaikuttava
Kalsiumkanava α2-delta-ligandit
Pregabaliini	150mg/vrk, annetaan joko kahtena tai kolmena jaettuna annoksena annos voidaan nostaa 300 mg/vrk:aan kolmen tai seitsemän päivän välein	300-600 mg/vrk	Nukahtaminen, perifeerinen turvotus, painonnousu	Angioedeema, maksatoksisuus, rabdomyolyysi, itsemurha-ajatukset ja -käyttäytyminen, kouristuskohtaukset nopean lopettamisen yhteydessä, trombosytopenia	Varoitus iäkkäillä potilailla, joilla on sydän- ja verenkiertoelimistön vajaatoiminta. Markkinoille tulon jälkeisiä raportteja kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta. Keskushermoston lamaantuminen (varovaisuutta henkistä valppautta vaativien toimintojen ja kaatumisvaarassa olevien iäkkäiden potilaiden yhteydessä)	Haittavaikutukset voivat olla vakavampia iäkkäillä potilailla, suositellaan pienempiä aloitusannoksia ja asteittaisempaa titrausta. annos sovitetaan munuaisten vajaatoiminnassa
Gabapentiini	1. päivä – 300 mg kerran vuorokaudessa 2. päivä – 300 mg kahdesti vuorokaudessa 3. päivä – 300 mg kolmesti vuorokaudessa	900-3,600mg/vrk	Sedation, perifeerinen ödeema, painonnousu	Lääkeihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS), itsemurha-ajatukset ja -käyttäytyminen, kouristuskohtaukset nopean lopettamisen yhteydessä	CNS-lama (varovaisuutta henkistä tarkkaavaisuutta vaativien toimintojen ja kaatumisvaarassa olevien vanhusten yhteydessä)
Masennuslääkkeet – TCA
Amitriptyliini	10-25mg/vrk Annosta voidaan nostaa 10-25mg 3-7 päivän välein siedettävyyden mukaan	25-75mg/vrk Yli 100mg:n annoksia tulee käyttää varoen	Somnolence, antikolinergiset vaikutukset (esim.g. kserostomia, virtsaretentio, ummetus, näön hämärtyminen, mydriaasi), väsymys, painonnousu	Sydänhäiriöt, sydämen vajaatoiminnan pahenemisvaihe, QT-ajan pidentyminen, aivohalvaus, kouristuskohtaukset, maksatoksisuus, luuydinsuppressio, itsemurha-ajatukset ja -käyttäytyminen, mania tai hypomania potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö (bipolaarinen mielialahäiriö), hermosto-oireyhtymä (hermosto-oireyhtymää sairastavat potilaat, neuroleptinen oireyhtymä), serotoniinioireyhtymä (oireyhtymää aiheuttava oireyhtymä), vakava hyponatremia haurausluun murtumat	Vasta-aiheista potilailla, joilla on äskettäinen sydäninfarkti tai sydämen rytmihäiriöt tai vaikea maksasairaus Varoitus potilailla, joilla on sairauksia, jotka pahenisivat antikolinergiset vaikutukset Ei saa käyttää samanaikaisesti tai 14 päivän kuluessa MAOI-lääkityksen lopettamisesta	Aloita annos nukkumaanmenoaikaan Annokset voidaan ottaa kerran tai jakaa kahteen annokseen. Yli 75 mg:n kerta-annosta ei suositella Riski keskeytysoireyhtymälle, jos lopetetaan äkillisesti
Nortriptyliini * **	25 mg/vrk, jonka jälkeen asteittainen säätö. tasot terapeuttisen hyödyn mukaan	75-100mg/vrk Valmistaja ei suosittele >150mg/vrk
Desipramiini * **	25mg nukkumaanmenoaikaan, lisää sitten 25 mg:n lisäyksin vuorokaudessa 3-7 päivän välein haluttuun vaikutukseen asti	Maksimiannos 150 mg/vrk
Masennuslääke – SNRI
Duloksetiini,	20-30mg/vrk tai 60mg/vrk titratoituna jopa 60mg kahdesti päivässä	60-120mg/vrk jaettuina annoksina,	Pahoinvointi, uneliaisuus, huimaus, ummetus, dyspepsia, ripuli, kserostomia, anoreksia	Stevens-Johnsonin oireyhtymä, hepatotoksisuus, hypertensiivinen kriisi, gastrointestinaalinen verenvuoto, delirium, sydäninfarkti, sydämen rytmihäiriöt, glaukooma, itsemurha-ajatukset ja käyttäytyminen, mania tai hypomania kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla potilailla, kouristuskohtaukset, vaikea hyponatremia, haurausluun murtumat, neuroleptioireyhtymä, serotoniinioireyhtymä	Kontraindisoitu potilaille, joilla on maksasairaus, joka johtaa maksan vajaatoimintaan, vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCL <30ml/min) ja hallitsematon verenpainetauti Ei saa käyttää samanaikaisesti tai 14 vuorokauden kuluessa MAOI-lääkityksen lopettamisesta	Dose-säätää munuaisten ja maksan vajaatoiminnassa Mahdollisesti alentaa kouristuskynnystä – asteittaista kapenevaa annostusta suositellaan Asettaa annosta munuaisten ja maksan vajaatoiminnassa riski keskeytysoireyhtymä, jos hoito lopetetaan äkillisesti – kapeneminen vähitellen kahden viikon aikana
Venlafaksiini * **	37.5 mg tai 75 mg joka päivä. Lisää 75 mg viikoittain, kunnes haluttu vaikutus on saavutettu (maksimiannos 225 mg/vrk)	75-225 mg/vrk	Pahoinvointi, uneliaisuus, huimaus, ummetus, dyspepsia, ripuli, kserostomia, anoreksia
Paikallinen/paikallinen hoito
Lidokaiini 5 %:n laastari ***	Yksiköstä kolmeen laastaria enintään 12 tunnin ajaksi, jotka levitetään kipualueelle 24-tunnin aikana	Yksiköstä kolmeen laastaria enintään 12 tunniksi kipualueelle 24 tunnin aikana	Lokaali eryteema, ihottuma, kutina levityskohdassa		Ei saa levittää limakalvoille Käytä vain ehjälle iholle Käytä varoen potilailla, joilla on vaikea sydän-, munuais- ja/tai maksan vajaatoiminta	Ei saa käyttää enempää kuin kolmea laastaria kerrallaan. Sovellusten välillä on oltava 12 tunnin väli
Kapsaisiini 8 %	Yksi-neljä laastaria kipualueelle, toistetaan kolmen kuukauden välein	Yksi-neljä laastaria kipualueelle, toista kolmen kuukauden välein	Kipu, eryteema, kutina, ödeema, rakkulat, kuivuus levityskohdassa	Hoidon aikana ja sen jälkeen voi esiintyä ohimenevää verenpaineen nousua	Käytä vain ehjälle iholle	Levityksen tekee terveydenhuollon ammattilainen. 30 minuutin käyttö jalkoihin; 60 minuuttia muulle vartalolle; vältä kasvoja
Botulinumtoksiini tyyppi A * **	Individualisoi annostus vasteen mukaan. Voidaan toistaa kolmen kuukauden välein		Kipu pistoskohdassa		Vasta-aiheinen, jos tiedossa yliherkkyyden riski tai infektion esiintyminen pistoskohdassa
Opioidit
Tramadoli, * **	50mg/vrk; lisätään viikoittain 50 mg/vrk	50-100 mg neljä kertaa vuorokaudessa tai 100-400 mg vuorokaudessa (säädellysti vapauttava lääke)	Uimahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, ummetus, kevytmielisyys, heitehuimaus, huimaus, päänsärky	Hermostuneisuus, kouristuskohtaukset, rytmihäiriöt sydämessä, verenpainetauti, Stevens-Johnsonin oireyhtymä		Riski väärinkäytölle, väärinkäytölle, riippuvuudelle, väärinkäytölle Ei saa käyttää henkilöille, joilla on aiemmin ollut päihteiden väärinkäyttöä
Tapentadoli *	Pitkittynyt vapautuminen: 50 mg, kahdesti vuorokaudessa; voidaan lisätä 50 mg/vrk kolmen päivän välein vaihteluvälille 100-250 mg kahdesti vuorokaudessa	Pitkittynyt vapautuminen 50 mg, kahdesti vuorokaudessa Pitkittynyt vapautuminen: 100-250mg, kahdesti vuorokaudessa	Uimasuus, pahoinvointi Yskiminen, ummetus, huimaus	Hengityslama, serotoniinioireyhtymä Kouristukset, verenpainetauti, vastasyntyneiden opioidien vieroitusoireyhtymä	Ei saa käyttää potilailla, joilla on ruoansulatuskanavan ahtauma Varoitus: Samanaikainen käyttö bentsodiatsepiinien tai muiden keskushermostoa lamaavien lääkkeiden kanssa Vältettävä ottamista alkoholin kanssa
*Ei ole tarkoitettu NP:n hoitoon Isossa-Britanniassa. **Käyttö ei tällä hetkellä sisälly USA:n elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymiin merkintöihin. ***Valmistettu Isossa-Britanniassa vain postherpeettisen neuralgian hoitoon.

Kalsiumkanavan α2 -δ -alayksikön ligandit

Pregabaliini ja gabapentiini sitoutuvat kumpikin kalsiumkanavan α2 -δ -alayksikköön, mikä johtaa sentraalisen herkistymisen vähenemiseen ja nosiseptiivisen siirtymisen vähenemiseen,
. Pregabaliinin vaikutuksen alkaminen on nopeampaa, ja kapeamman annosalueen vuoksi se vaatii vähemmän titrausta
. Pregabaliini ei yleensä tehoa 150 mg/vrk:n aloitusannoksella, joka jaetaan joko kahteen tai kolmeen kertaan päivässä, joten se voidaan titrata 300 mg:aan/vrk yhden tai kahden viikon kuluttua
. Tehon arvioimiseksi riittävä tutkimuksen kesto on neljä viikkoa
. Pregabaliini voidaan nostaa 600 mg:aan/vrk, jos potilas sietää 300 mg/vrk, mutta hänellä on jatkuvaa kipua, vaikka suurempi annos ei välttämättä ole tehokkaampi
.

Gabapentiini aloitetaan 300 mg:n annoksella ensimmäisenä päivänä ja titrataan 1 800-3 600 mg:n vuorokausiannokseen. Annosta voidaan nostaa 300 mg/vrk:n askelin kahden tai kolmen päivän välein. Titrausnopeus ei saa ylittää kokonaisvuorokausiannosta, joka on 1 800 mg/vrk ensimmäisen viikon lopussa, 2 400 mg/vrk toisen viikon lopussa ja 3 600 mg/vrk kolmannen viikon lopussa
. Kolme kertaa päivässä annetut yhtä suuret annokset ovat optimaalisia, mutta suurempi annos voidaan antaa nukkumaanmenoaikaan päiväsaikaan tapahtuvan sedaation rajoittamiseksi
. Riittävä gabapentiinikokeilu on 5-10 viikkoa, ja vähintään kaksi viikkoa hoitoa suurimmalla siedetyllä annoksella
. Gabapentiinin pitkävaikutteista muotoa, gabapentiini enakarbiilia, on myös käytetty NP:n hoidossa; sitä ei kuitenkaan voi määrätä NHS:ssä Isossa-Britanniassa.

Finnerupin ym. systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä todettiin, että 50 %:n kivunlievityksen saavuttamiseen tarvittava hoidon määrä (NNT) potilailla, jotka käyttivät pregabaliinia ja gabapentiinia, oli 7,7 ja 7,2
. Pregabaliini ja gabapentiini ovat yleensä hyvin siedettyjä
, mutta yleisiä haittavaikutuksia olivat uneliaisuus, huimaus, ataksia ja väsymys
. Haittavaikutukset, kuten perifeerinen turvotus ja painonnousu, saattavat rajoittaa niiden käyttöä. Molempiin liittyy itsemurha-ajatusten tai -käyttäytymisen lisääntymisen riski, ja molempien annosta on säädettävä potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta
. Iäkkäät potilaat voivat olla alttiimpia kumman tahansa lääkkeen haittavaikutuksille, minkä vuoksi suositellaan pienempiä aloitusannoksia ja hitaampaa titrausta
.

Antidepressantit

Trisykliset masennuslääkkeet (TCA-lääkkeet), kuten amitriptyliini, nortriptyliini ja desipramiini, saavuttavat vaikutuksensa estämällä noradrenaliinin takaisinottoa selkärangan dorsaalisissa synapseissa, ja niillä on sekundaarista vaikutusta natriumkanaviin
. Vähäisempien haittavaikutusten vuoksi nortriptyliiniä ja desipramiinia suositaan iäkkäillä potilailla tai potilailla, joilla on todennäköisesti haittavaikutuksia
, mutta kumpaakaan niistä ei kuitenkaan suositella käytettäväksi Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Haittavaikutukset ovat tämän lääkeryhmän tärkeimmät rajoitukset, ja niihin kuuluvat uneliaisuus ja antikolinergiset vaikutukset. Huolta aiheuttaa myös se, että TCA-lääkkeet aiheuttavat mahdollisesti kardiotoksisuutta, joten varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on tunnettu tai epäilty sydänsairaus
. TCA-lääkkeet tulisi aloittaa pienillä annoksilla (10 mg-25 mg/vrk), nukkumaanmenoaikaan, ja ne voidaan titrata aina 75 mg:aan/vrk asti
. Potilaat huomaavat kipua lievittävän vaikutuksen yleensä kahdesta neljään viikon hoidon jälkeen
.

Finnerupin ym. katsauksessa ja meta-analyysissä todettiin, että amitriptyliinin tehoa NP:ssä koskevan näytön laatu oli kohtalainen
. amitriptyliinin NNT:ksi ilmoitettiin 3,6
. Mooren ym. vuonna 2015 laatimassa Cochrane-katsauksessa ei saatu hyvälaatuista, puolueetonta näyttöä amitriptyliinin käytöstä NP:n hoidossa. Katsauksessa ei havaittu tehon puutetta, mutta huolenaiheena oli, että hoitovaikutusta saatetaan yliarvioida. Korostettiin, että amitriptyliiniä tulisi jatkossakin käyttää osana NP:n hoitoa, mutta vain vähemmistö potilaista saa hyvän kivunlievityksen
.

Serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI-lääkkeet) estävät presynaptisten serotoniini- ja noradrenaliinikuljettajaproteiinien toimintaa, mikä estää näiden välittäjäaineiden takaisinottoa. Duloksetiini estää välittäjäaineita yhtä paljon, kun taas venlafaksiini estää vain serotoniinia alle 150 mg/vrk:n annoksilla, mutta estää sekä serotoniinia että noradrenaliinia suuremmilla annoksilla. Molempien SNRI-lääkkeiden yhteenlasketuksi NNT:ksi ilmoitettiin 6,4 (näytön laatu oli korkea)
. Molempiin lääkkeisiin liittyy verenpaineen nousua ja sydämen johtumishäiriöitä, joten niitä tulisi käyttää varovaisesti potilailla, joilla on sydänsairaus,
. Duloksetiinia annostellaan yleensä 60-120 mg:n annoksella, mutta pahoinvoinnin, sen yleisimmän haittavaikutuksen, esiintyvyys voi vähentyä, jos potilaat aloittavat 30 mg:lla vuorokaudessa,
.

Yksi duloksetiinin haittavaikutuksista, anoreksia, voi aiheuttaa painonpudotusta, joka voi olla edullista tietyissä väestöryhmissä. Iäkkäät potilaat saattavat kokea vakavampia haittavaikutuksia, joten on suositeltavaa aloittaa pienellä annoksella ja titrata hitaasti
. Kivuliaassa diabeettisessa neuropatiassa duloksetiinilla oli suurempi näyttö kivun vähenemisestä verrattuna venlafaksiiniin
. Venlafaksiini annostellaan 150-225 mg/vrk, ja se voi alentaa kohtauskynnystä
. Venlafaksiinin riittävä hoitokokeilu on neljästä kuuteen viikkoa
. Kun duloksetiinia tai venlafaksiinia lopetetaan, annoksia on pienennettävä asteittain vieroitusoireiden välttämiseksi
.

Opioidit tai opioidien kaltaiset lääkkeet

Kaiken kaikkiaan näitä lääkkeitä ei suositella ensilinjan hoidoksi, koska huolenaiheita ovat väärinkäyttö, väärinkäyttö, opioidien aiheuttama yliannostus, sairastuvuus ja kuolema,,,
. Näitä lääkkeitä tulisi välttää henkilöillä, joilla on ollut päihteiden väärinkäyttöä
. Tramadolia ja tapentadolia käsitellään tarkemmin viimeaikaisissa ohjeissa
, mutta muihin arvioituihin aineisiin kuuluvat myös oksikodoni ja morfiini. Tramadoli on sentraalisesti vaikuttava analgeetti, jolla on heikko mu-opioidireseptoriagonistinen vaikutus ja joka estää noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinottoa,
.Tramadolin todettiin olevan tehokas (NNT: 4,7), mutta näytön laatu on kohtalainen
. Tramadolia rajoittaa sen väärinkäyttöpotentiaali, kuten edellä mainittiin, vaikka riski onkin pienempi verrattuna muihin opioideihin
.

Tapentadoli on toinen keskushermostoon vaikuttava opioidianalgeetti, joka on mu-opioidiagonisti, mutta estää myös noradrenaliinin takaisinottoa
. Finnerup et al. totesivat, että tapentadolin teho oli epäselvä johtuen sekä negatiivisista että positiivisista havainnoista, joihin liittyy mahdollisia vääristymiä
. Tapentadolin väärinkäyttöpotentiaali saattaa olla samanlainen kuin muiden opioidien, vaikka koska sen käyttö on vähäistä muihin opioideihin verrattuna, riippuvuusriskiä ei tällä hetkellä tunneta. Tällä hetkellä tapentadolia ei suositella Yhdistyneessä kuningaskunnassa NP:n hoidoksi.

Cochrane-katsauksissa on raportoitu vähäistä tai erittäin vähäistä näyttöä liittyen vahvojen opioidien käyttöön NP:n hoidossa. Gaskellin ym. vuonna 2016 laatimassa katsauksessa raportoitiin, että kolmessa viidestä tutkimuksesta kivun väheneminen oli 30 prosenttia, eikä yhdessäkään tutkimuksessa raportoitu 50 prosentin kivun vähenemistä oksikodonilla
. Muissa Cochrane-katsauksissa raportoitiin, ettei ole näyttöä hydromorfonin, fentanyylin, morfiinin tai buprenorfiinin käytöstä tai käyttöä vastaan NP:n hoidossa

. Nämä katsaukset eivät tarjoa paljon näyttöä, koska kyseisiin lääkkeisiin NP:n hoidossa keskittyvien tutkimusten määrä on vähäinen, tutkimusten osallistujamäärät ovat vähäisiä, tutkimukset ovat puolueellisia ja keskeyttämistietoja on mahdollisesti käsitelty väärin
.

Topikaaliset hoitomuodot

Perifeerisen NP:n hoidossa Finnerupin ym. meta-analyysi painotti topikaalisten hoitomuotojen hyödyntämistä toiseksi tai kolmanneksi tärkeimpänä hoitomuotona
. Näitä ovat kapsaisiini, lidokaiini ja botuliinitoksiini tyyppi A. Paikallishoitoja suositellaan potilaille, joilla on paikallinen NP (esim. postherpeettinen neuralgia), ja niitä voidaan pitää ensilinjan hoitoina väestöryhmissä, kuten iäkkäillä potilailla
, joilla voi olla eroja lääkkeiden jakautumisessa, aineenvaihdunnassa ja eliminaatiossa
. Paikallisten tai paikallisten hoitojen etuja ovat muun muassa alhaisemmat systeemiset lääkeainepitoisuudet, vähäisemmät haittavaikutukset ja vähäisemmät lääkeinteraktiot,
. Toisin kuin systeemisissä hoidoissa, kohdennetuissa paikallishoidoissa titraus on tarpeetonta
.

Kapsaisiini 8 % -laastarit ovat kerta-annostelulaastareita, jotka voivat vähentää kipua jopa 12 viikon ajan, mutta terveydenhuollon ammattilaisen on levitettävä ne klinikalla joko paikallispuudutuksessa tai lyhytvaikutteisten opioidien avulla, jotta ne vähentäisivät levitykseen liittyvää kipua,
. Kapsaisiini on peräisin tulisesta chilipaprikasta, ja se desensitisoi TRPV-1-aistiaksoneita useiden päivien ajan vähentäen depolarisaatiota, toimintapotentiaalin käynnistymistä ja kipusignaalin siirtymistä
. Toistuva käyttö voi johtaa ”defunktionalisoitumiseen” tai pitkäaikaiseen vaikutukseen, joka johtuu hermopäätteiden palautuvasta rappeutumisesta
. Kahdeksan prosentin kapsaisiinilaastarin NNT:n ilmoitettiin olevan 10,6, mutta sen todettiin myös olevan altis julkaisuvirheille
. Näiden laastareiden toistuvan käytön pitkäaikaisturvallisuutta ei ole varmistettu
. Voiteista on vain rajoitetusti hyötyä, koska niitä on levitettävä useita kertoja päivässä ja ne voivat aiheuttaa kipua ensimmäisten hoitoviikkojen aikana
.

Lidokaiini, joko 5-prosenttisina laastareina tai geelinä, vaikuttaa paikallisesti vähentäen spontaania ektooppista hermopurkausta antagonisoimalla natriumkanavia
. Lidokaiinilaastareilla tai -laastareilla on lupa Isossa-Britanniassa, Euroopassa ja Yhdysvalloissa ainoastaan postherpeettisen neuralgian hoitoon
. Se on myös PrescQIPP:n DROP-listalla, koska on olemassa halvempia ja turvallisempia vaihtoehtoja
. Laastareita voidaan tarvittaessa leikata, ja ne on levitettävä kivuliaisiin kohtiin. Imeytymistä tapahtuu minimaalisesti, jos maksan toiminta on normaali, mutta jos potilaat käyttävät luokan I rytmihäiriölääkkeitä, systeeminen imeytyminen on otettava huomioon
. Titrausta ei tarvita, mutta potilaille on varattava kahdesta neljään viikkoa riittävää kokeilua varten
. Ihoreaktioita levityskohdassa voi esiintyä. Näyttö tehosta postherpeettisen neuralgian hoidossa on rajallinen
.

Botuliinitoksiini tyyppi A:n ihonalaiset injektiot ovat osoittaneet tehoa perifeerisen NP:n hoidossa
. NNT, joka havaittiin tämän hoidon kerta-annoksella lumelääkkeeseen verrattuna, oli 1,9. Suosituksen vahvuus tämän hoidon käyttämiseksi on kuitenkin heikko, koska näytön määrä on vähäinen
. Botuliinitoksiini tyyppi A on neurotoksiini, jolla hoidetaan fokaalista lihasten hyperaktiivisuutta toistuvalla annostelulla paikallisesti kuuden kuukauden ajan
. Useissa pienissä tutkimuksissa on tutkittu sen käyttöä postherpeettistä neuralgiaa, kolmoishermoneuralgiaa ja diabeettista neuropatiaa sairastavilla potilailla myönteisin tuloksin
,
,
,
,
,
,

.

Muut hoitomuodot

On olemassa muitakin lääkehoitoja (esim.esim. selektiiviset serotoniinireseptorin estäjät, muut epilepsialääkkeet, meksiletiini, klonidiini ja natriumvalproaatti), joita on arvioitu ja jotka ovat osoittaneet epäjohdonmukaisia, heikkoja tai negatiivisia tuloksia, joilla on ollut tutkimusrajoituksia tai joilla on ollut kohtuuttomia haittavaikutuksia,
. Kannabinoidien käyttöä NP:n hoidossa on suositeltu kolmannen linjan aineena muutamissa valikoiduissa ohjeissa, mutta niiden käyttöä ei suositella Yhdistyneessä kuningaskunnassa NP-kivun hoitoon. Siihen liittyy huimausta, sedaatiota, suun kuivumista, suun epämukavuutta ja ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia
. Lisäksi kannabinoideja ei tulisi käyttää potilailla, joilla on ollut sydänsairauksia tai psykiatrisia häiriöitä
. Niiden pitkäaikaiskäytöstä on huolta ja kiistaa
.

Interventiohoitoja voidaan harkita valikoiduilla potilailla, joilla on refraktorinen NP, jos lääkkeet eivät tuota helpotusta. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) -ohjeet suosittelevat selkäydinstimulaatiota hoidoksi potilaille, joilla on kroonista NP:tä yli kuusi kuukautta tavanomaisista hoidoista huolimatta ja joilla on tehty onnistuneita kokeita selkäydinstimulaatiosta erikoislääkärin toimesta
. Muita toimenpidehoitoja ovat transkutaaninen sähköinen hermostimulaatio, sympaattisen hermon salpaukset ja steroidipistokset
.

Nonfarmakologisia hoitoja on myös ehdotettu NP:stä kärsivien potilaiden auttamiseksi. Yleensä ei-farmakologisia hoitoja pidetään turvallisina, ja ne voivat vähentää kipua, vähentää lääkkeiden käyttöä ja auttaa lisäämään toimintakykyä
. Ne voivat myös auttaa parantamaan potilaan yleistä elämänlaatua
. Cochrane-katsauksessa ei löytynyt riittävästi näyttöä liikunnan tehokkuuden arvioimiseksi NP:n hoidossa. Siinä kuitenkin todettiin, että useat pienet tutkimukset ovat osoittaneet, että liikunta voi auttaa potilaita lihasvoiman, toimintakyvyn ja väsymyksen suhteen
. NP-potilaiden liikuntasuosituksiin kuuluvat sekä aerobiset että vahvistavat harjoitukset
.

Psykoterapia on toinen ei-lääkkeellinen hoito, joka on saanut huomiota NP-potilaiden auttamiseksi. Kognitiivinen käyttäytymisterapia on eräänlainen psykoterapia, jossa käytetään menetelmiä, joilla arvioidaan kipuun ja epämiellyttävien ajatusten välttämiseen liittyviä ennakkoluuloja
. Psykoterapiaan NP:n hoitomuotona keskittyvässä Cochrane-katsauksessa todettiin, ettei psykoterapian tehosta tai turvallisuudesta ole riittävästi näyttöä
. Muita ei-lääkkeellisiä hoitomuotoja ovat fysioterapia ja toimintaterapia.

Yhdistelmähoidot

Yhdistelmähoitoja käytetään usein NP:tä sairastavilla potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitovastetta tai ovat saaneet vain osittaisen vasteen monoterapiaan
. Teoriassa eri lääkeryhmien pienempien lääkeannosten käyttö voi auttaa lieventämään tai ehkäisemään haittavaikutuksia, joita esiintyy monoterapian suuremmilla annoksilla. Tutkimuksissa on keskitytty yhdistelmähoitojen käyttöön, ja niissä on saatu vaihtelevia tuloksia
. Kahden tutkimuksen meta-analyysissä todettiin, että gabapentiinin ja opioidin yhdistelmä oli parempi kuin monoterapia (tai lumelääke), mutta näiden kahden lääkkeen yhdistelmään liittyi suurempi keskeyttämisprosentti haittavaikutusten vuoksi
. Suuressa tutkimuksessa, jossa keskityttiin vertailemaan duloksetiinia ja pregabaliinia suurina annoksina monoterapiana pienempiin annoksiin yhdistelmänä, ei havaittu eroa tehossa tai haittavaikutuksissa
. Tutkimusten vähäisen määrän vuoksi saatavilla ei ole paljon näyttöä, joka tukisi tiettyjä NP:n lääkkeiden yhdistelmiä
.

Tulevaisuuden hoidot

Tutkijat etsivät edelleen uusia hoitomuotoja NP:hen. On olemassa uusia jänniteohjatun natriumkanavan salpaajia, jotka ovat reseptorispesifisiä ja joilla saattaa olla pienempi riski sydän-, liikunta- ja keskushermostohaittoihin
. Uutta selektiivistä angiotensiinin tyypin 2 reseptoriantagonistia, EMA401:tä, on käytetty muun muassa postherpeettistä neuralgiaa sairastavien potilaiden hoitoon keskittyneissä tutkimuksissa
. Muita arvioitavana olevia lääkkeitä ovat muun muassa asetyyli-L-karnitiini ja alfa-lipoiinihappo
. Prekliinisiin tietoihin keskittyvässä kantasoluhoitoa koskevassa katsauksessa esitettiin, että aikuisten kantasoluhoidolla oli NP-potilailla myönteisiä vaikutuksia, ja perifeerinen NP näytti reagoivan siihen paremmin kuin sentraalinen NP
.

Henkilökohtainen kivunlievityshoito on toinen lähestymistapa, jonka avulla potilaat voivat saada NP:n tehokkaimman hoidon. Fenotyyppipohjaisessa luokittelujärjestelmässä keskitytään luokittelemaan potilaat NP:stä vastuussa olevien mekanismien eikä etiologian mukaan
. Keskittymällä potilaiden oireiden profiileihin tutkijat voivat tunnistaa hoitoon reagoivat potilaat. Useita fenotyyppejä on tunnistettu, ja ne ovat yhteydessä myönteiseen vasteeseen eri hoidoille
. Tutkimukset, joissa keskitytään genetiikkaan ja potilaiden alaryhmittelyyn fenotyyppien perusteella, voivat olla tärkeässä roolissa NP:n yksilöllisen kivunhoidon tulevaisuudessa
.

Potilaiden NP:n hoitoa koskevat ohjeet

Keskeisten organisaatioiden eri puolilla maailmaa esittämät ohjeet ja suositukset keskittyvät NP:hen yleensä tai NP:n tiettyihin tyyppeihin. Seuraavat kunkin järjestön suositukset on suunniteltu auttamaan terveydenhuollon ammattilaisia valitsemaan sopiva farmakologinen hoito potilaille, joilla on NP. Tässä artikkelissa lueteltujen suositusten lisäksi on saatavilla myös paikallisia ohjeita, jotka auttavat ohjaamaan NP:n hoitoa.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE)

NICE antoi vuonna 2013 suosituksia NP:tä sairastavien potilaiden hoidosta muissa kuin erikoislääkäriasemilla, ja ne päivitettiin helmikuussa 2017
. Syyskuussa 2017 päätettiin, että näitä ohjeita ei tarvitse päivittää enempää tällä hetkellä.

NP:n ensilinjan hoitoihin kuuluu valita amitriptyliinin, duloksetiinin, gabapentiinin tai pregabaliinin monoterapia (ks. taulukko 3)
. Jos potilas ei saa tehokkaita tuloksia tai jos lääkkeitä ei voi sietää, on suositeltavaa valita jokin kolmesta muusta ensilinjan hoidosta. Jos potilas ei reagoi, on aloitettava kokeet muilla ensilinjan aineilla. Tramadolia voidaan harkita lyhytaikaiseen, akuuttiin pelastushoitoon, mutta pitkäaikaista käyttöä ei suositella, ellei kipuasiantuntija suosittele
. Potilaille, joilla on kivulias diabeettinen neuropatia, ensisijainen vaihtoehto on duloksetiini, ellei se ole vasta-aiheinen (ks. taulukko 4)
. Kapsaisiinivoidetta voidaan käyttää paikalliseen NP:hen, jos potilas ei siedä suun kautta otettavia ensilinjan lääkkeitä. NICE suosittelee myös karbamatsepiinia kolmoishermoneuralgian ensilinjan hoitoon
. Nämä suositukset perustuvat korkealaatuisiin tai kohtalaisen laadukkaisiin RCT-tutkimuksiin ja kustannusvaikuttavuuteen.

Taulukko 3. Suositellut ensimmäisen ja toisenlinjan farmakologiset lääkkeet yleiseen perifeeriseen neuropaattiseen kipuun valikoiduilta organisaatioilta
Hoito	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	. Canadian Pain Society (CPS)	Neuropaattisen kivun erityisryhmä (Neuropathic Pain Special Interest Group, NeuPSIG)
	Iso-Britannia	Kanada	Kansainvälinen
	Julkaistu 2013, päivitetty 2017	julkaistu 2014	julkaistu 2015
Ensimmäinen-linjan lääkehoito	Amitriptyliini Duloksetiini Gabapentiini Pregabaliini	Gabapentiini Pregabaliini Trisyklinen masennuslääkkeet (TCA:t) Serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI:t)	Gabapentiini Gabapentiini XR tai enakarbiili Pregabaliini SNRI:t-duloksetiini tai venlafaksiini* TCA**
Sekunti-linjan lääkehoito	Kapsaisiinivoide Lyhytaikainen tramadoli vain akuuttiin pelastuslääkitykseen***	Tramadoli Kontrolloitu-vapauttavat opioidit	Tramadoli Kapsaisiini 8 % laastari**** Lidokaiinilaastari
Lyhytaikaishoitolaastari
Lyhytaikainen-linjan lääkehoito		Kannabinoidit
Neljäs-linjan lääkehoito		Topikaalinen lidokaiini
*Duloksetiini on tutkituin SNRI ja, siksi suositeltava. **Amitriptyliinin, imipramiinin tai dopamiinin annoksia ≥75 mg ei suositella ≥65-vuotiaille potilaille. ***Tramadolin pitkäaikaista käyttöä ei tulisi käyttää muissa kuin erikoislääkärin vastaanotoilla, ellei erikoislääkäri sitä suosittele. ****Korkeapitoisuuksisten kapsaisiinilaastareiden toistuvien käyttökertojen pitkäaikaista turvallisuutta ei ole varmistettu.

Taulukko 4. Valittujen organisaatioiden suositellut farmakologiset aineet erityisiin perifeerisiin neuropaattisiin kiputiloihin
Erityiset neuropaattiset kiputilat	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Canadian Pain Society (CPS)	Amerikkalainen neurologian akatemia (AAN)	Amerikkalainen diabetesyhdistys (ADA)	Amerikkalainen kliinisen onkologian yhdistys (American Society of Clinical Oncology)
	Yhdistynyt Kuningaskunta	Kanada	Kansainvälinen; Yhdysvallat	Yhdysvallat	Yhdysvallat
	Julkaistu 2013, päivitetty 2017	Julkaistu 2014	Julkaistu 2011, vahvistettu 2016	julkaistu 2017	julkaistu 2014
Trigeminusneuralgia	Ens: Karbamatsepiini	Ensimmäinen linja: Karbamatsepiini Sekundaarilinja: Venlafaksiini Duloksetiini Amitriptyliini Gabapentiini Valproaatti Opioidit Kapsaisiini Isosorbidinitraattisuihke	Taso A: Pregabaliini Duloksetiini Taso B: Gabapentiini TCA:t
Kemoterapia-aiheuttama neuropaattinen kipu						Duloksetiini (maltillinen suositus)

Kuten muutkin hoidot, ohjeen kehittäjäryhmä toteaa myös, että hoito cannabis sativa -uutteella, kapsaisiinilaastarilla, lakosamidilla, lamotrigiinilla, levetirasetaamilla, okskarbatsepiinilla, topiramaatilla, venlafaksiinilla ja opioideilla (esim.esim. morfiini) ei pidä aloittaa ilman kipulääkärin suositusta
. Ryhmä toteaa, että vaikka yhdistelmähoitoa määrätään yleisesti, eri lääkeyhdistelmien siedettävyydestä ja kustannustehokkuudesta ei ole näyttöä
.

Neuropaattisen kivun erityisryhmä (NeuPSIG) kansainvälisessä kivuntutkimusyhdistyksessä

Tämä erityisryhmä laatii ohjeita, jotka kattavat NP:n arvioinnin
, interventionaalisen hoidon
ja farmakologisen hoidon
. Vuonna 2015 NeuPSIG tarkisti suosituksiaan NP:n lääkehoidosta tehtyään systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin RCT-tutkimuksista, jotka koskivat potilaita, joilla on tämä sairaus
.

Yleisen NP:n osalta NeuPSIG suosittelee vahvasti duloksetiinin, pitkävaikutteisen gabapentiinin, gabapentiinin, pregabaliinin, venlafaksiinin ja TCA-lääkkeiden käyttöä vaihtoehtona ensilinjan hoitona (taulukko 3)
. Duloksetiinia on tutkittu enemmän, ja se on ensisijainen valinta SNRI-lääkkeistä
. NeuPSIG suosittelee myös, että TCA-lääkkeitä ei käytettäisi yli 75 mg:n annoksina 65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla haittavaikutusprofiilin ja mahdollisen kaatumisriskin vuoksi tässä potilasryhmässä
.

NeuPSIG:llä on myös heikot suositukset perifeerisen NP:n hoidosta 8 %:n kapsaisiinilaastareilla ja lidokaiinilaastareilla, vaikkakin siinä varoitetaankin siitä, että kapsaisiinin pitkäaikaiskäytön turvallisuudesta ei tiedetä paljoakaan. Vahvoja opioideja suositellaan nyt kolmannen linjan lääkkeiksi väärinkäytön, yliannostuksen, kuolleisuuden, väärinkäytön ja väärinkäytön mahdollisen riskin vuoksi
.

NeuPSIG luetteli suositukset joidenkin farmakologisten hoitomuotojen käytöstä NP:n hoidossa. Se antoi heikon suosituksen kannabinoidien käyttöä vastaan NP:n hoidossa negatiivisten tulosten, mahdollisen väärinkäytön, väärinkäytön ja väärinkäytön sekä pitkäaikaisen mielenterveysriskin vuoksi alttiilla henkilöillä
. NeuPSIG antoi myös heikon suosituksen valproaatin käyttöä vastaan ja vahvan suosituksen levetirasetaamin ja meksiletiinin käyttöä vastaan
. Monet hoitomuodot (esim. yhdistelmähoito, SSRI-lääkkeet, kapsaisiinivoide jne.) todettiin epäselviksi
.

Canadian Pain Society

Kanadalaisen kipuyhdistyksen (Canadian Pain Society, CPS) vuonna 2014 päivittämässä ohjeistuksessa tarjottiin terveydenhuoltohenkilöstölle näyttöön perustuva lähestymistapa NP:stä kärsivien potilaiden hoitoon. Järjestö esitti NP:n hoidon vaiheittaisen lähestymistavan. Gabapentinoideja, TCA-lääkkeitä ja SNRI-lääkkeitä pidetään yksitellen ensilinjan hoitoina (taulukko 3)
. CPS:ssä todetaan myös, että jos ensilinjan aine antaa vain osittaista helpotusta, on järkevää lisätä toinen ensilinjan aine yhdistelmähoitoa varten
. Vaikka CPS:ssä ei ole suosituksia NP:n erityisestä lääkkeiden yhdistelmälääkehoidosta, siinä korostetaan, että tästä käytännöstä voi olla hyötyä
.

Toisen linjan lääkkeitä NP:n hoitoon ovat tramadoli ja opioidianalgeetit
. Näitä lääkkeitä määrättäessä on noudatettava varovaisuutta niiden laajojen sivuvaikutusprofiilien sekä riippuvuuden, väärinkäytön ja väärinkäytön riskin vuoksi. Näitä lääkkeitä käyttäviä potilaita on myös seurattava (vahva suositus)
ja palveluntarjoajien on tutustuttava kanadalaiseen ohjeistoon Canadian Guidelines for the Safe and Effective Use of Opioids for Chronic Noncancer Pain
. CPS:ssä todetaan myös, että kannabinoideja pidetään kolmannen linjan lääkkeinä NP:n hoidossa, mutta ne vaativat harkittuja lääkemääräyskäytäntöjä ja tarkkaa seurantaa
. Neljännen linjan aineita NP:n hoitoon ovat paikallinen lidokaiini, metadoni, tapentadoli, lakosamidi, lamotrigiini ja topiramaatti
.

CPS:ssä annetaan myös suosituksia erityisesti PHN:ää varten. Karbamatsepiinia pidetään ensilinjan hoitona tässä tilassa ja paikallista lidokaiinia toisen linjan aineena
.

American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine ja American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation

Amerikkalaisen neurologian akatemia (American Academy of Neurology, AAN) julkaisi todistusaineistoon pohjautuvan ohjeen, jossa keskityttiin kivun vähentämiseen tähtäävän kivun hoidon tehokkuuteen ja elämänlaadun parantamiseen potilailla, jotka kärsivät kipua aiheuttavasta diabeettisesta neuropatiasta, vuonna 2011
. Vuonna 2016 ohjeen laatijat vahvistivat vuoden 2011 tulokset uudelleen. AAN:n mukaan pregabaliinilla oli vahvin näyttö kivuliaan diabeettisen neuropatian hoidon tehon tueksi (ks. taulukko 4)
, sillä se vähensi kipua, aiheutti vähemmän unihäiriöitä ja paransi elämänlaatua. Myös muilla eri luokkiin kuuluvilla lääkkeillä oli todennäköinen teho, ja niitä voitaisiin harkita diabetekseen liittyvän NP:n hoidossa (taulukko 4)
.

AAN suosittelee natriumvalproaatin ja opioidien käyttöä NP:n hoidossa. Kapsaisiinin käyttö voi olla rajoitettua, koska monet potilaat kokevat haittavaikutuksia, kuten kirvelyä
.

Amerikkalainen diabetesyhdistys

Amerikkalainen diabetesyhdistys (American Diabetes Association, ADA) raportoi, että glykeemisen kontrollin tai elintapojen hallinnan avulla ei saada aikaan tehokasta helpotusta NP:hen ja että lääkehoito on tarpeen oireiden hallitsemiseksi
. Uusimmassa vuoden 2017 kannanotossaan ADA tukee pregabaliinin ja duloksetiinin käyttöä NP:n hoitoon diabetesta sairastavilla potilailla (ks. taulukko 4)
. Tämä suositus sai sen korkeimman näytön tason, tason A, joka perustuu suuriin hyvin suunniteltuihin tutkimuksiin ja/tai meta-analyyseihin. Gabapentiini sai tason B suosituksen NP:n hoidon alkuvaiheen lähestymistavaksi varoituksin, jotka koskevat liitännäissairauksia ja mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia
.

Vaikka Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ei hyväksy TCA-lääkkeitä NP:n hoitoon, ADA toteaa, että myös nämä lääkkeet voivat olla tehokkaita tämän tilan hoidossa (taso B). ADA ei suosittele opioidien, mukaan lukien tramadoli tai tapentadoli, käyttöä diabetesta sairastavien potilaiden NP:n ensimmäisen tai toisen linjan hoitona, koska riippuvuuden ja komplikaatioiden riski on suuri (taso E)
.

American Society of Clinical Oncology

Amerikkalainen kliinisen onkologian yhdistys (American Society of Clinical Oncology)

American Society of Clinical Oncology

on esittänyt näyttöön perustuvia suosituksia, joiden tarkoituksena on avustaa terveydenhuollon ammattihenkilöstön ammattilaistamme aikuisten potilaiden NP:n ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. Heidän suosituksensa perustuvat systemaattiseen kirjallisuushakuun, jossa keskityttiin neuropatian esiintyvyyteen ja vakavuuteen, potilaan raportoimiin tuloksiin ja potilaan elämänlaatuun. Tarkasteltuaan 48 RCT-tutkimusta American Society of Clinical Oncology pystyi tukemaan vain kohtalaista suositusta duloksetiinin käytöstä CIPN-potilailla. Tiedot liittyivät potilaisiin, joilla oli oksaliplatiini- tai paklitakselihoitoon liittyvää neuropatiaa
.

Keskustelu

Suositusten rinnakkaisvertailu paljastaa, että NP:n hoidossa käytettävien ensimmäisen ja toisen linjan hoitojen välillä ei ole juurikaan vaihtelua. Useimmat suositukset ensimmäisen ja toisen linjan hoidoista perustuvat masennuslääkkeisiin ja epilepsialääkkeisiin,,,,,
. Opioidien käyttö on edelleen kiistanalaista, eikä sitä yleensä suositella ensilinjan hoitona,,,,
. Opioidien käytön tueksi ei ole riittävästi näyttöä, ja monet järjestöt ovat huolissaan pitkäaikaisturvallisuudesta. Moniin näistä lääkkeistä liittyvät haittavaikutukset voivat myös olla hyvin rajoittavia tietyissä potilasryhmissä (esim. TCA-lääkkeet iäkkäillä potilailla).

Näiden näyttöön perustuvien suositusten jälkeenkin NP-potilaiden kivunhallinta on edelleen haasteellista. Useimmissa NP-tapauksissa tavoitteena on tehdä kivusta siedettävää, ei välttämättä poistaa kipua
. Kliinisesti merkittävänä kivun vähenemisenä pidetään 30 %:n vähenemistä (kohtalainen helpotus) ja 50 %:n vähenemistä (huomattava helpotus)
. Potilailla, jotka saavat NP:hen ensilinjan lääkettä, kivunhallinta voi olla heikkoa tai vaatimatonta
. Näiden lääkkeiden arvioidaan tuottavan 40-50 %:n kivunlievityksen
. Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että monesti potilaat eivät saa tarvitsemaansa hoitoa NP:n hallitsemiseksi,
. Monet tekijät voivat vaikuttaa tämäntyyppisen kivun alihoitoon, kuten se, että NP:tä ei tunnisteta tai että kivun hoitoon ei käytetä ensilinjan lääkkeitä
.

Loppujen lopuksi hyvin suunniteltuja kliinisiä tutkimuksia, joissa tunnistetaan uusia terapeuttisia lähestymistapoja, joilla on parempi teho ja siedettävyys NP:n hoidossa, ei ole. Yksi tutkimusten etenemistä rajoittava seikka on suuren plasebovaikutuksen riski
. Plasebovaste tutkimuksissa voi osaltaan aliarvioida hoitojen vaikutuksia
. Kun plasebovasteet lisääntyvät ja lääkevasteet pysyvät samoina, terapeuttinen hyöty vähenee
. Tutkimukset ovat osoittaneet korrelaation korkeampien plasebovasteiden ja tietyntyyppisten NP:iden välillä. HIV:hen liittyvällä NP:llä on korkea plasebovaste
. Perifeeristä NP:tä sairastavilla potilailla havaittiin korkeampi lumelääkevaste verrattuna potilaisiin, joilla oli sentraalinen NP,
. Diabeettista neuropatiaa sairastavilla potilailla verrattuna postherpeettiseen neuralgiaan todettiin myös korkeampi lumelääkevaste,

. Tekijöitä, joiden havaittiin heikentävän lumelääkevastetta, olivat muun muassa miespuoliset potilaat, kohonnut ikä, korkeampi kivun voimakkuus lähtötilanteessa ja NP:n pidempi kesto
.

Tulevaisuuden paradigmat

Koska NP:tä sairastavien potilaiden kivunhoidon vaikuttavuus on rajallista, tarvitaan tulevia tutkimuksia, jotka tukevat uusia hoitokeinoja. Koska kivunhoidon tulisi lisäksi olla multimodaalista, tarvitaan myös tutkimuksia, joissa keskitytään yhdistelmäfarmakoterapiahoitoihin, jotta saadaan vahvaa näyttöä tehosta ja siedettävyydestä. Todellista NP:tä sairastavien potilaiden tunnistamisessa on edistytty, ja validoituja seulontatyökaluja ja vaiheistusta on käytetty diagnostisen heterogeenisuuden vähentämiseksi,
. Olisi myös painotettava mekanismiin perustuvia hoitostrategioita tunnistamalla vastaajat fenotyypin määrityksen avulla,,,
. Nämä ehdotukset voidaan ottaa huomioon NP:tä koskevien tulevien tutkimusten suunnittelussa ja toteutuksessa.

Johtopäätös

NP on sairaus, joka vaikuttaa monien potilaiden elämänlaatuun. Tämän häiriön monimutkaisuuden vuoksi NP:tä on usein vaikea hoitaa tehokkaasti. Eri lähteistä peräisin olevien NP:n hoito-ohjeiden vertailu paljastaa, että suositellut ensisijaiset lääkeryhmät ovat johdonmukaisia. Tällä hetkellä yleisen perifeerisen NP:n hoitosuositukset ovat amitriptyliini, duloksetiini, pregabaliini ja gabapentiini ensilinjan hoitoina. Näitä lääkkeitä käytettäessä on tärkeää ottaa huomioon potilaan munuaisten toiminta, ikä ja muut liitännäissairaudet, jotka voivat vaikuttaa lääkityksen valintaan. Potilaat, jotka saavat lääkehoitoa NP:n hoitoon, voivat odottaa kivun vähenevän, mutta suurin osa ei koe täydellistä kivunlievitystä.