Kohti yleistä influenssarokotetta

Ilfluenssarokotteita voi olla vaikea myydä kansalaisille. Jopa tavallinen influenssatartunta voi olla invalidisoiva muuten terveille ihmisille ja tappava iäkkäille tai heikkokuntoisille, joten rokotukset ovat tärkeitä. Ongelmana on, että influenssarokotteiden teho on epäjohdonmukainen. ”Hyvänä kautena teho on jopa 60 prosenttia, mutta huonoina, väärin sovitettuina vuosina teho voi olla vain 10 tai 20 prosenttia”, sanoo Barney Graham, Marylandin Bethesdassa sijaitsevan Yhdysvaltain kansallisen allergia- ja tartuntatauti-instituutin (NIAID) rokotetutkimuskeskuksen (Vaccine Research Center) varajohtaja Barney Graham.

Nykyaikaiset influenssarokotteet suojaavat vain niitä kantoja vastaan, joihin ne on sovitettu.

Yleismaailmallinen influenssarokote, joka antaisi laajemman suojan useimpiin influenssavirusmuotoihin nähden, on siksi jo kauan aikaa sitten ollut haaveena. Vuoden 2009 sikainfluenssapandemia, joka yllätti kansanterveysyhteisön ja vaati jopa puolen miljoonan ihmisen hengen maailmanlaajuisesti, antoi asialle uuden kiireellisyyden.

”Vuoden 2009 pandemia teki ilmeiseksi ja selväksi, että meillä ei ollut tarpeeksi hyviä ratkaisuja influenssarokotteisiin”, Graham sanoo. ”Tunsimme viruksen, mutta emme pystyneet valmistamaan rokotetta tarpeeksi nopeasti.” Tehokkaampi valmistus on yksi ratkaisu, mutta yhdellä rokotteella, joka suojaa sekä kausiluonteisilta että uusilta kannoilta, olisi paljon suurempi vaikutus.

Pandemian ajoitus osui onneksi samaan aikaan, kun ihmisten influenssavastetta tutkivien tekniikoiden kehityksessä edistyttiin huomattavasti. ”Vuoden 2008 tai 2009 tienoilla alettiin löytää muutamia laajalti neutraloivia vasta-aineita influenssavirusta vastaan”, sanoo Ian Wilson, rokotekehitykseen erikoistunut rakennebiologi Scripps Research Institutessa La Jollassa, Kaliforniassa. ”Kun ihmiset alkoivat etsiä, niitä löytyi paljon lisää.”

Nyt, noin 100 vuotta vuoden 1918 espanjantauti-pandemian jälkeen, joka tappoi noin 50 miljoonaa ihmistä, useat yleisrokoteohjelmat ovat osoittautuneet lupaaviksi sekä prekliinisissä että kliinisissä testeissä. Jää kuitenkin nähtäväksi, saadaanko millään niistä lopulta aikaan lääkäreiden toivoma laaja suoja.

Vaihteleva virus

Peter Palese, mikrobiologi Icahn School of Medicine at Mount Sinai -yliopistossa New Yorkissa, uskoo, että nykyisiä influenssarokotteita arvostellaan liikaa. ”Ne ovat melko hyviä rokotteita, mutta ne eivät ole täydellisiä”, hän sanoo. Hänen mukaansa suurin ongelma on se, että ne saavat aikaan keskitetyn immuunivasteen liikkuvaa kohdetta vastaan.

Ihmiset sairastuvat kahteen eri influenssatyyppiin. Influenssa A ja B voivat molemmat vaikuttaa kausi-influenssaan, mutta jotkin influenssa A:n alatyypit tartuttavat mieluummin eläinisäntiä. Joskus nämä alatyypit saavat äkillisesti kyvyn tarttua ihmisiin, mikä johtaa vuoden 2009 kaltaisiin pandemioihin. Joka vuosi kausi-influenssarokote suunnitellaan siten, että se kattaa kaksi A- ja B-influenssakantaa, ja se perustuu kansanterveysyhteisön parhaaseen mahdolliseen arvioon siitä, mitkä kannat ovat hallitsevia kyseisenä vuonna.

Jokainen influenssavirus on täynnä satoja molekyylirakenteita, jotka muodostuvat monitoimisesta proteiinista nimeltä hemagglutiniini. Hemagglutiniini auttaa virusta sitoutumaan ja tunkeutumaan isäntäsoluihin. Se koostuu kookkaasta päästä, joka on kiinnittynyt virukseen ohuen varren avulla. Suurin osa immuunivasteesta kohdistuu päähän, koska se on erittäin altis, mutta on myös näyttöä siitä, että pää sisältää ominaisuuksia, jotka saavat aikaan voimakkaan vasta-ainevasteen. ”Siinä on rakenteellisia silmukoita, ja vasta-aineet tunnistavat helposti silmukat, jotka erottuvat näin”, selittää James Crowe, Tennesseen Nashvillessä sijaitsevan Vanderbilt Vaccine Centerin johtaja. Valitettavasti nämä immunodominantit elementit ovat myös hyvin vaihtelevia kantojen välillä.

Influenssa A -virukset ovat erityisen monimuotoisia. Ne luokitellaan numeroittain hemagglutiniiniproteiinin (H) alatyypin ja toisen viruksen proteiinin, joka tunnetaan nimellä neuraminidaasi (N), perusteella, ja näiden alatyyppien välillä on havaittavissa vielä suurempaa kantojen vaihtelua. Esimerkiksi vuoden 2009 pandemia sai alkunsa uudesta H1N1-alatyypin kannasta. Hemagglutiniinin vaihtelun laajuus tarkoittaa, että huono kannanvalinta voi jättää vastaanottajat suurelta osin ilman suojaa – ja jopa hyvä rokote antaa vain rajallisen suojan tulevia kantoja vastaan. ”Kahden vuoden kuluttua virus voi muuttua uudelleen, joten voimme saada uuden tartunnan ja sairastua uudelleen”, Palese sanoo.

Yleismaailmallisen influenssarokotteen etsintää vaikeuttaa entisestään se, että immuunijärjestelmämme on vahvasti ennakkoluuloinen ensimmäisten influenssakohtaamistensa vuoksi, mikä johtuu ilmiöstä, jota kutsutaan leimautumiseksi (imprinting) – tai kuten sitä on kutsuttu, ”alkuperäiseksi antigeeniseksi synniksi”. Tämä tarkoittaa sitä, että yksilöillä on vahva vasta-ainevaste viruksille, joilla on yhteisiä molekyylipiirteitä sen kannan kanssa, jonka he kohtasivat ensimmäisen altistumisensa aikana, mutta ne aloittavat käytännössä tyhjästä, kun ne altistuvat ensimmäistä kertaa kaukana toisistaan oleville kannoille. ”Kyse ei ole siitä, ettetkö näkisi toista virusta – se on vain kuin olisit vauva ja näkisit sen ensimmäistä kertaa”, Crowe sanoo.

Imprinting on kaksiteräinen miekka, koska varhainen altistuminen oikealle kannalle voisi teoriassa tuottaa pitkälle menevän ja voimakkaan suojan rokotusvasteena. Mutta jos lapsi kohtaa influenssan ensimmäistä kertaa suhteellisen epätavallisen tai epätyypillisen kannan, rokottaminen saattaa osoittautua tehottomammaksi laajasti suojaavan immuniteetin herättämisessä.

Stalking stability

Rokote, joka keskittää immuunivasteen viruksen stabiilimpaan kohteeseen, voisi ratkaista viruksen monimuotoisuuden aiheuttaman ongelman. Tutkijat ovat tienneet, että tällaisia kohteita on olemassa jo vuosikymmeniä. Vuonna 1983 Palese ja hänen kollegansa totesivat, että hemagglutiniinin kantadomeeni on niin samankaltainen eri kannoissa, että vasta-aineet pystyvät tunnistamaan useiden influenssan alatyyppien hemagglutiniiniproteiinien erityiset fyysiset piirteet, niin sanotut epitoopit. Valitettavasti varsi on eräänlainen immunologinen muurahaiskukka, joka jää pään vaikutuksen varjoon. ”Olemme suunnitelleet epitooppeja varteen ja samoja epitooppeja päähän, ja saamme paljon paremman vasteen pään epitooppeihin”, Palese sanoo. Joissakin tapauksissa immuniteetti voi kuitenkin syntyä luonnollisesti, ja ihmisluovuttajista eristettiin vuosina 2008 ja 2009 joukko varsi-spesifisiä vasta-aineita.

Viime aikoina useat tutkijaryhmät ovat kehittäneet useita rokotusstrategioita, joiden avulla voidaan valikoivasti herättää kantaspesifinen vastaus. Grahamin työryhmä NIAID:ssä esimerkiksi ryhtyi vaivalloiseen prosessiin, jossa H1-influenssaviruksen kantasolun itsenäisen version proteiinitekniikkaan. ”Meiltä kesti noin seitsemän tai kahdeksan vuotta kehittää se ja vakauttaa se tarpeeksi, jotta oikeat pinnat ja rakenteet säilyisivät”, Graham sanoo. Tämän jälkeen tutkijat tuottivat nanohiukkasia, joissa oli useita kopioita näistä muokatuista kantatyypeistä, ja osoittivat1 , että ne pystyivät antamaan vahvan suojan A-influenssan täysin erilaisia alatyyppejä, kuten H5-virusta, vastaan – ainakin eläinmalleissa. Tämä rokotesuunnitelma on nyt vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa, ja se voisi periaatteessa antaa suojan monia merkittävimpiä pandemiaviruksen alatyyppejä vastaan. NIAID:n kehittämä uudempi hemagglutiniinin kantakonstruktio voisi johtaa vielä laajempaan suojaan jäljellä olevia alatyyppejä vastaan.

Palese ja virologi Florian Krammer, joka työskentelee myös Mount Sinaissa, ovat kehittäneet vaihtoehtoisen lähestymistavan kantaspesifisen immuniteetin stimuloimiseksi. He ovat luoneet useita influenssaviruksia, joissa on kimeerisiä hemagglutiniiniproteiineja, joissa sama kantadomeeni on yhdistetty erilaisiin eksoottisiin pään domeeneihin, jotka ovat peräisin viruksen alatyypeistä, jotka infektoivat ensisijaisesti lintuja ja jotka näin ollen tuskin laukaisevat ihmisessä imprinting-painotteista vastetta. ”Jos sitten rokotetaan uudelleen rokotteella, jossa on sama varsi mutta täysin erilainen pää, immuunimuisti varsiosaa vastaan voi vahvistua”, Krammer selittää.

Tässä lähestymistavassa käytetään koko viruspartikkelia, jolloin on mahdollista saada aikaan rinnakkainen immuunitunnistus muiden influenssa-antigeenien kanssa. Ristikkäissuojasta erilaisia influenssa A:n alatyyppejä vastaan eläimillä saatujen lupaavien todisteiden perusteella Mount Sinain työryhmä tekee nyt vaiheen I tutkimuksia, joissa selvitetään rokotteen turvallisuutta ja tehokkuutta ihmisillä.

Kätketyt heikkoudet

Ristikkäissuojattujen kantovasta-aineiden löytymisen innoittamana useat tutkijaryhmät ovat heittäneet verkkoaan laajemmalle löytääkseen lisää tällaisia molekyylejä. ”Käytämme kaikenlaisia luovuttajia – ihmisiä, jotka ovat aktiivisesti sairaita, ihmisiä, jotka ovat toipuneet lintuinfluenssasta, tai menemme muihin maihin etsimään luovuttajia, jotka ovat altistuneet epätavallisille kannoille”, Crowe sanoo. Kun tutkijat ovat eristäneet vasta-aineita tuottavat B-solut näistä henkilöistä, he voivat kattavasti profiloida erityiset influenssakohteet, jotka saavat aikaan luonnollisen immuunivasteen, ja tunnistaa vasta-aineita, joilla saattaa olla laajoja infektiota neutraloivia ominaisuuksia.

Tutkimukset ovat paljastaneet, että jopa hemagglutiniinin muuttuvan pään domeenissa on rakenteellisia elementtejä, jotka ovat yhdenmukaisia eri influenssan alatyypeissä. Vuonna 2012 Scrippsin ja Alankomaiden Leidenissä sijaitsevan Janssenin Crucell Vaccine Instituten tutkijat tunnistivat2 CR9114-nimisen vasta-aineen, jolla oli ennennäkemättömän laaja tunnistuskyky. ”Se pystyi itse asiassa sitoutumaan sekä A- että B-influenssaan”, sanoo Wilson, joka auttoi vasta-aineen karakterisoinnissa. Tätä vasta-ainetta käytetään nyt tunnistamaan hemagglutiniinin kohde-epitooppeja, joita voidaan hyödyntää, jotta saadaan aikaan kauaskantoinen viruksen neutralisaatio sekä ennaltaehkäisyä että hoitoa varten.

Joissakin tapauksissa nämä etsinnät ovat paljastaneet yllättäviä haavoittuvuuksia viruksessa. Hemagglutiniini kasautuu tavallisesti erittäin stabiileiksi komplekseiksi, jotka koostuvat kolmesta tiiviisti toisiinsa kytkeytyneestä molekyylistä, mutta Crowe ja Wilson havaitsivat3 tänä vuonna, että nämä trimeerit avautuvat ajoittain paljastaen heikon kohdan, johon vasta-aineet voivat sitoutua, mikä saattaa estää monien erilaisten influenssa A -virusten tartunnan. ”Tämä trimerin rajapinta on täysin uusi universaali influenssaepitopaatti, ja kaikki ovat hulluna siihen”, Crowe sanoo. ”Ei ole edes selvää, miten se toimii, mutta se toimii selvästi eläimissä.”

Suuri osa influenssavirusten välisestä vaihtelusta on vain ihonalaista. Jos tutkitaan syvemmältä viruspartikkelin sisältä, löydetään enemmän samankaltaisuutta keskeisissä proteiineissa. Nämä ovat vasta-aineiden ulottumattomissa, mutta T-solut voivat tunnistaa ne – immuunijärjestelmän osa, joka voi kohdistaa ja eliminoida influenssatartunnan saaneita soluja, jotka esittävät viruksen tunkeutujiensa peptidisignaaleja.

Tähän mennessä rokoteyhteisö on keskittynyt ensisijaisesti vasta-aineisiin, koska ne ovat ratkaisevan tärkeä ensimmäinen puolustuslinja kiertäviä virushiukkasia vastaan, mutta T-solut tarjoavat ratkaisevan tärkeän suojan hillitsemällä infektiota, kun se on kerran alkanut. ”Ihmiset altistuvat ja saavat tartunnan keskimäärin kahden tai kolmen vuoden välein”, sanoo Sarah Gilbert, joka johtaa rokotteiden kehittämistä Oxfordin yliopiston Jenner-instituutissa Yhdistyneessä kuningaskunnassa. ”Valtaosa näistä infektioista on joko oireettomia tai lieviä”, hän sanoo, ”ja syynä on se, että ihmisillä on T-soluvaste, joka on riittävän vahva suojaamaan heitä.”

Yleisesti ottaen aidosti suojaavan T-soluvasteen aikaansaaminen edellyttää muistin T-solujen herättämistä uudelleen, jotka muodostuivat aiemman altistumisen jälkimainingeissa. Gilbertin työryhmä käyttää rampautunutta rokotevirusta, joka voi infektoida ihmissoluja ja joka syntetisoi kahta erilaista immuniteettia stimuloivaa influenssaproteiinia, mutta joka ei kykene enää lisääntymään. ”Yhdellä annoksella havaitsimme, että jo olemassa olevat T-soluvasteet voimistuivat ihmisillä kahdeksan- ja kymmenkertaisiksi”, Gilbert sanoo. Hän lisää, että kohdeproteiinit ovat 90-prosenttisesti identtisiä kaikissa A-influenssaviruksissa, mikä tarjoaa mahdollisuuden laajaan suojautumiseen pandemiakantoja vastaan.

Gilbertin rokotteella tehdään parhaillaan kahta vaiheen II tutkimusta hänen Oxfordissa perustamansa Vaccitech-yhtiön johdolla. Vaikuttaa siltä, että voimakas T-soluvaste vaikuttaa myös siihen ilmeiseen ristikkäissuojaan, jonka tarjoaa Madisonissa, Wisconsinissa sijaitsevan FluGenin replikaatiovirheellinen influenssarokote, joka on menestynyt hiljattain tehdyssä vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa.

Kokeet ja vaikeudet

Tietä klinikkaan on edelleen paljon vaikeuksia, vaikka useita lupaavia ihmiskoesarjoja on meneillään. Hiiriä käytetään usein rokotteen prekliinisen kehityksen alkuvaiheen tutkimuksissa, mutta Palese huomauttaa, että ne eivät ole influenssaviruksen luonnollinen reservuaari. Monet tutkijat siirtyvät siksi nopeasti käyttämään frettejä rokote-ehdokkaidensa testaamiseen, koska ne ovat laajalti alttiita influenssalle ja muistuttavat fysiologisesti enemmän ihmistä, sillä freteillä on pidemmät hengitystiet kuin hiirillä. Molemmat lajit ovat kuitenkin lyhytikäisiä, mikä vaikeuttaa rokotteen vaikutusten tutkimista useiden influenssa-altistuskierrosten aikana.

Gilbert on aloittanut työskentelyn sioilla yhteistyössä Pirbright-instituutin kanssa Wokingin lähellä Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Tämä pitkäikäinen laji voisi toimia sekä hyödyllisenä testitapauksena että tärkeänä rokotteiden edunsaajana. ”Sian ylähengitystiet ovat hyvin samanlaiset kuin ihmisellä, ja niillä on taipumus saada tartunta samoihin viruksiin”, hän sanoo. ”Influenssarokotteita tarvitaan myös sioille – vuoden 2009 H1N1-pandemiaviruksen uskotaan tulleen sioista.”

Krammer on myös käyttänyt sikoja mallina, mutta sanoo, että niiden suuren koon vuoksi niitä on vaikea käyttää rutiininomaisesti tutkimuksessa. Lisäksi hän epäröi vetää liian suuria johtopäätöksiä mistä tahansa eläinmallista: ”Niitä voidaan käyttää ehdokkaiden alasvalintaan ja turvallisuuden arviointiin, mutta universaalien influenssarokotteiden kohdalla lopullinen eläinmalli on Homo sapiens.”

Minkä tahansa influenssarokotteen perimmäinen todiste on suoja tautia vastaan kliinisissä tutkimuksissa. Mutta oletetun yleisrokotteen kohdalla tällainen testaus on monimutkaisempaa. Yhä useammat ryhmät käyttävät niin sanottuja ihmiskokeita, joissa terveet vapaaehtoiset altistetaan rokotuksen jälkeen tarkoituksellisesti tietylle influenssakannalle. Tämä lähestymistapa mahdollistaa nopeammat tutkimukset pienemmillä kohorteilla ja määritellyillä altistumisolosuhteilla – mikä alentaa tutkimuskustannuksia – ja antaa tutkijoille myös mahdollisuuden valita itse virukset, joita vastaan he haluavat suojautua.

Mutta haastekokeilla on myös kriitikkonsa. ”Se ei ole luonnollinen infektio. Ihmiset on rokotettava miljoonalla tai jopa kymmenellä miljoonalla virushiukkasella”, Krammer sanoo, ”eikä se tunnu toimivan kuten luonnollinen infektio.” Näistä kokeista jäävät myös pois hyvin nuoret ja hyvin iäkkäät ihmiset, jotka ovat influenssalle kaikkein alttiimpia ryhmiä.

Toinen ongelma on se, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto vaatii edelleen todellisen kokeen ennen hyväksynnän antamista, ja nämä kokeet ovat vaikeita ja kalliita. Niihin tarvitaan tuhansia osallistujia, jotta voidaan varmistaa, että riittävä määrä ihmisiä altistuu influenssalle, ja niiden on katettava useita vuodenaikoja, jotta voidaan osoittaa teho useisiin viruskantoihin tai alatyyppeihin.

Monien akateemisten tutkijoiden mukaan jo kliinisen lääketutkimuksen aloittaminen voi olla lähes ylitsepääsemätön haaste, koska se edellyttää pääsyä pitkälle kehitettyihin tuotantolaitoksiin, jotka täyttävät hyvien tuotantostandardien korkeat vaatimukset. ”Vaikka kyseessä olisi yksinkertainen konstruktio, sen valmistamiseen kuluu vähintään vuosi ja kustannukset ovat noin miljoonasta kahteen miljoonaa dollaria”, Krammer sanoo. Muutamat suuret yritykset, kuten GlaxoSmithKline ja Janssen, ovat tehneet tällaisia investointeja, mutta näin suuren rahoituksen saaminen julkisilta tai yksityisiltä tahoilta on kaikkea muuta kuin helppoa. Gilbert kamppaili viisi vuotta saadakseen rahoitusta ennen kuin hän perusti yrityksensä, joka keräsi tarvittavan pääoman, jotta hänen laboratorionsa rokoteohjelma saatiin vaiheen II tutkimuksiin.

Lisäinvestointeja saattaa olla tulossa. Viime vuosina sekä NIAID että Yhdysvaltain Biomedical Advanced Research and Development Authority ovat asettaneet yleiskäyttöisen rokotteen kehittämisen etusijalle, ja Bill & Melinda Gatesin säätiö on yhdistänyt voimansa valtiollisten ja valtiosta riippumattomien järjestöjen kanssa muodostaakseen maailmanlaajuisen rahoittajien yhteenliittymän (Global Funders Consortium for Universal Influenza Vaccine Development).

Riman nostaminen

Nykyisin kehitettävät rokotteet lupaavat nykyisiä kausiluonteisia rokotteita paljon laajemman rokotussuojan, mutta ne ovat kaukana todellisesta yleiskäyttöisyydestä. Maailman terveysjärjestö (WHO) näkee tällaisissa rokotteissa silti huomattavaa arvoa, ja se on vaatinut, että vuoteen 2027 mennessä olisi saatava rokote, joka estäisi vakavan sairastumisen kaikista A-influenssan muodoista, mikä estäisi pandemiat. Krammer huomauttaa kuitenkin, että kausiluonteiset influenssa B -infektiot voivat myös aiheuttaa vakavia kuolemantapauksia, ja sekä hän että Palese ovat keskittyneet sivustoillaan todelliseen yleismaailmallisuuteen. ”Mielestäni WHO asettaa riman liian matalalle”, Palese sanoo. ”Meidän pitäisi todella pyrkiä korkealle.”

Yleispätevän suojan ei tarvitse merkitä kaikkien influenssaviruksen jälkien hävittämistä, vaan ainoastaan riittävän immuniteetin tarjoamista infektion oireiden minimoimiseksi. Jopa tämän vaatimattomamman tavoitteen saavuttaminen edellyttää todennäköisesti monipuolista hyökkäystä. ”Kantavasta-aineet edistävät osaltaan suojaa, mutta ne eivät todennäköisesti riitä hyvin tehokkaaseen suojaan”, Crowe sanoo. ”Ne olisivat vain osa järjestelmää.”

Gilbert tutkii nimittäin mahdollisuuksia laajempaan immunologiseen hyökkäykseen, jossa Mount Sinain ryhmän kimeerinen kantarokote yhdistetään hänen ryhmänsä rokotetekniikkaan. ”Ainakin hiirillä”, hän sanoo, ”näiden kahden lähestymistavan yhdistäminen oli parempi kuin kumpikaan yksinään.”

Ymmärryksen lisääminen ihmisen immuunijärjestelmästä ja sen vasteesta infektioon voisi antaa tietoa älykkäämmistä rokotusstrategioista. Toukokuussa 2019 Yhdysvaltain kansalliset terveysinstituutit myönsivät 35 miljoonaa dollaria kansainväliselle tutkijaryhmälle, jonka tehtävänä on profiloida pienten lasten immuniteetti vuosina sen jälkeen, kun he ovat ensimmäisen kerran altistuneet influenssalle, mikä tarjoaa tähän mennessä syvällisimmät tiedot imprinting-prosessista.

Heidän havaintonsa voisivat auttaa rokotteiden suunnittelijoita keksimään parhaan tavan ohjelmoida immuunijärjestelmä uudelleen, kun se on vielä muokattavissa. Ja se, sanoo Crowe, voisi olla käänteentekevää. ”Voisimme kuvitella tekevämme universaalin rokotuksen ensimmäisenä altistuksena, ja se vaikuttaisi myönteisesti koko loppuelämän ajan”, hän sanoo.