Appalachian Trail Smoky Mountains -osuus seuraa Tennesseen ja Pohjois-Carolinan välistä rajaa 71,4 mailin ajan. Kokonaisuudessaan vaellus kestää keskimäärin noin viikon. Vaikka koko polku ulottuu 2 143 mailin päähän Mainesta Georgiaan, Great Smoky Mountains -osuus sisältää koko AT:n korkeimman kohdan (Clingmans Dome, korkeus 6 643 jalkaa) sekä pisimmän yhtäjaksoisen pätkän, jonka korkeus on yli 5 000 jalkaa (34 mailia Silers Baldin ja Cosby Knobin välillä.)
Huomionarvoisia paikkoja Appalachian Trail Smoky Mountains -reitin varrella ovat muun muassa Mount Cammererin palotorni, Clingmans Dome, Newfound Gap, Charlies Bunion, Rocky Top ja Fontana Dam.
Tämän reitin varrella on usein kahden tuuman levyisiä ja kuuden tuuman korkuisia valkoisia maalimerkintöjä sekä sinisellä maalilla tehtyjä merkintöjä, jotka yksilöivät sivupolkuja ja polkuja suojiin. ”A.T. on puiston ainoa polku, joka on merkitty valkoisilla maaleilla; etsi puihin tai kiviin maalattuja valkoisia suorakulmioita.” – Beth Giddens, Hiking Trails of the Smokies (5. painos)
Jotkut vaeltajat aloittavat kansallispuiston keskeltä ja lähtevät AT:tä pitkin kumpaan tahansa suuntaan. Esimerkiksi Newfound Gap ja Clingmans Dome ovat yleisiä aloituspaikkoja niiden keskeisen sijainnin vuoksi. Nämä vaellukset kestävät yleensä noin 3-4 päivää.
Appalachian Trail -reitin ensimmäinen osuus valmistui vuonna 1923, yksitoista vuotta ennen Great Smoky Mountainsin kansallispuiston perustamista. Yksi liikkeellepaneva voima AT:n perustamisessa Tennesseehen ja Pohjois-Carolinaan 1920-luvulla oli Paul Fink. Paul Fink oli 1900-luvun alun reppureissaaja, kirjailija ja historioitsija. Vuosi sen jälkeen, kun Benton MacKaye oli ehdottanut polun kokonaisuutta, Fink alkoi käydä kirjeenvaihtoa AT:n johtajien kanssa Uudessa Englannissa. Varhainen ympäristöaktivisti Harvey Broome näki yhdessä seitsemän muun henkilön kanssa suurimman osan Great Smoky Mountainsin läpi kulkevasta reitistä, kun hän vaelsi sen kaikki 71,4 mailia vuonna 1932 ennen polun valmistumista. Viisi vuotta myöhemmin Civilian Conservation Corps yhdisti viimeisen harjanteen Mainessa, ja Appalachian Trail oli valmis. Nyt se kulkee 14 osavaltion ja kuuden kansallispuiston läpi.