US Pharm. 2014;39(8):42-46.
ABSTRACT: Aproximadamente el 43% de las mujeres en los Estados Unidos entre las edades de 18 y 59 años experimentan disfunción sexual. El trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH) se caracteriza por la ausencia de fantasías sexuales y de deseo de actividad sexual. La disfunción sexual masculina ha sido ampliamente investigada, pero hay menos pruebas que aborden el tratamiento del TDSH en las mujeres, especialmente en lo que respecta al uso de la terapia con andrógenos. No hay tratamientos con testosterona aprobados por la FDA para las mujeres, a pesar de que se han hecho 4 millones de recetas para el TDSH. Esto pone de manifiesto la necesidad de más investigación sobre la seguridad, la eficacia, los efectos secundarios y las cuestiones de transferencia.
En 2011, el Comité Asesor de Productos Farmacéuticos Reproductivos y Urológicos de la FDA declaró que el trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH) es una condición médica importante para las mujeres. El TDSH, que se considera una forma de disfunción sexual, se caracteriza por la ausencia de fantasías sexuales y de deseo de actividad sexual, a juicio de un clínico. En 1999, se informó de que la proporción de mujeres estadounidenses de entre 18 y 59 años con disfunción sexual era del 43%.1 El TDSH en las mujeres no puede diagnosticarse evaluando el nivel de hormonas sexuales circulantes, como la testosterona; algunas mujeres con niveles bajos de testosterona no experimentan problemas de deseo, y la mayoría de las mujeres con TDSH tienen niveles normales de testosterona. La disfunción sexual masculina ha sido ampliamente investigada, pero hay menos pruebas que aborden el tratamiento del TDSH en las mujeres, especialmente en lo que respecta al uso de la terapia con andrógenos. La complejidad de los factores implicados en el TDSH y la falta de conciencia de que el bajo deseo asociado a la angustia es una condición médica han retrasado el desarrollo de fármacos específicamente diseñados para las mujeres.
Se considera que la testosterona es la principal hormona subyacente al deseo sexual tanto en hombres como en mujeres. En las mujeres sanas, los niveles de testosterona libre se han relacionado con el deseo sexual y el tratamiento con antiandrógenos se ha relacionado con la pérdida de deseo sexual.2 Las combinaciones de estrógenos esterificados orales y metiltestosterona, incluyendo Estratest y Estratest HS (media potencia), se han comercializado en los Estados Unidos desde 1964. Estos productos están destinados al tratamiento de los síntomas vasomotores de moderados a graves asociados a la menopausia en pacientes femeninas cuyos síntomas no se han aliviado sólo con estrógenos. No existen píldoras, parches o geles de testosterona aprobados actualmente por la FDA para el tratamiento de la disfunción sexual en las mujeres.
Los geles transdérmicos de testosterona se introdujeron en los Estados Unidos en el año 2000. Hay dos geles aprobados en los Estados Unidos para los hombres: AndroGel y Testim (1%). Estos productos de aplicación tópica son un modo favorable y popular de terapia de sustitución de testosterona. La dosis inicial habitual de los geles de testosterona en los hombres es de 50 a 60 mg al día. Los datos de una encuesta sobre la prescripción de testosterona por parte de los médicos estadounidenses en 2009 revelaron que aproximadamente 4 millones de recetas de medicamentos orales con estrógenos/andrógenos, testosterona compuesta o testosterona de marca aprobada para su uso en hombres fueron escritas fuera de la etiqueta para las mujeres.3 Dado que las dosis disponibles en el mercado son demasiado fuertes para las mujeres, las pacientes femeninas suelen ser tratadas con testosterona compuesta a una dosis de 0,5 a 2 mg por día.
Para las mujeres posmenopáusicas con HSDD secundario, se informó que la administración de andrógenos, parches de testosterona o una combinación de estrógeno y metiltestosterona era moderadamente beneficiosa.4 Los fabricantes han tratado de obtener la aprobación de la FDA de dos productos de testosterona para HSDD; sin embargo, ambos fueron denegados. El primer producto, Intrinsa -un parche de testosterona de 300 mcg/24 horas desarrollado por Procter & Gamble- no fue aprobado tras los ensayos de fase III debido a problemas de seguridad a largo plazo.5 Sin embargo, el producto fue autorizado por la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento del TDSH en mujeres sometidas a ooforectomía e histerectomía bilaterales (es decir, menopausia inducida quirúrgicamente) que reciben una terapia de estrógenos concomitante. El segundo producto, LibiGel, era un gel hidroalcohólico de testosterona al 1% que se aplicaba en cantidades del tamaño de un guisante en una pequeña zona de la piel del brazo. Administrado una vez al día, LibiGel aumentaba los niveles séricos de testosterona libre en las mujeres posmenopáusicas hasta alcanzar el rango de testosterona de las mujeres premenopáusicas más jóvenes.6 La FDA puso fin a los ensayos de BioSante Pharmaceuticals con LibiGel basándose en un análisis inicial de los datos del ensayo que mostraba diferencias no significativas entre los brazos de tratamiento y de placebo para los criterios de valoración secundarios.7
Producción y metabolismo de la testosterona en las mujeres
La testosterona es importante para las mujeres ya que es un precursor importante de la producción de estradiol. En las mujeres premenopáusicas, los niveles de testosterona circulante son aproximadamente 10 veces mayores que los niveles de estradiol.2 El rango normal de testosterona en las mujeres es de 15 a 70 ng/dL, y cuando las mujeres llegan a los 40 años, sus niveles de testosterona en sangre son aproximadamente la mitad que a los 20 años.2
Aproximadamente un tercio de la testosterona circulante procede directamente de los ovarios; los dos tercios restantes se derivan de la conversión periférica de los precursores de los ovarios y la glándula suprarrenal. Dado que los ovarios representan aproximadamente el 50% de la testosterona circulante, la ooforectomía bilateral reduce significativamente los niveles de testosterona.8,9 En cambio, la menopausia espontánea no se asocia con un cambio significativo en los niveles de testosterona circulante. El ovario posmenopáusico parece producir testosterona a lo largo de toda la vida, aunque no todos los estudios coinciden.8,9
Un número de factores puede conducir a la reducción de los niveles de testosterona en las mujeres. Véase un resumen en la TABLA 1.10
Ventajas y desventajas del uso de la testosterona en las mujeres
Varios ensayos aleatorios y controlados de la terapia con testosterona exógena en mujeres posmenopáusicas sugirieron mejoras en el deseo sexual, la capacidad de respuesta sexual y la frecuencia de la actividad sexual.11-14 Con la excepción de un brazo particular de testosterona sola en un estudio que no incluyó datos sobre eventos adversos, estos ensayos combinaron la testosterona con la terapia de estrógeno o, para las mujeres con un útero intacto, la terapia de estrógeno-progestina.11-15 Sin embargo, a pesar de los hallazgos de la eficacia a corto plazo de la terapia de testosterona en las mujeres, faltan revisiones de la seguridad en los estudios a largo plazo.
Los posibles efectos beneficiosos de la terapia de testosterona, como la reducción del riesgo de fracturas y la mejora de la función cognitiva, requieren más investigación. Es difícil saber qué vía de administración es más ventajosa; sin embargo, la aplicación transdérmica tiene varias ventajas sobre otras formas de administración. Cuando la testosterona se toma por vía oral, existe un amplio metabolismo de primer paso en el hígado que se evitaría con la aplicación tópica. Las inyecciones IM son invasivas, pero los geles tópicos son indoloros y fáciles de aplicar. Hay picos y valles asociados a las inyecciones, mientras que el método tópico permanece constante. Con los parches, hay una cantidad limitada de exposición a la medicación, pero esta modalidad se asocia a menudo con reacciones en el lugar de aplicación, y el parche es visible en la piel.16
Las limitaciones del tratamiento con testosterona en las mujeres incluyen la variedad de efectos secundarios, contraindicaciones y preocupaciones sobre el uso a largo plazo. Estos factores han retrasado el desarrollo de una opción de tratamiento eficaz y segura para el TMS y otros trastornos femeninos, incluida la insuficiencia ovárica primaria (IOP). La IOP es un trastorno acompañado de infertilidad, depresión, un mayor riesgo de osteoporosis y enfermedades cardiovasculares. En comparación con las mujeres con una función ovárica normal, las que padecen IOP tienen una producción ovárica reducida de estradiol y progesterona y una disminución de los niveles circulantes de andrógenos.17 La producción de testosterona es insuficiente en este trastorno, por lo que la terapia con testosterona sería un método sensato para restablecer los niveles de testosterona circulante a un rango normal.
Aunque los estudios han demostrado los beneficios del uso de la testosterona, existen contraindicaciones para su uso en mujeres. Las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben evitar la terapia con testosterona, ya que su uso durante el embarazo introduce el riesgo de desarrollo de rasgos masculinos en un feto femenino. La terapia con testosterona también debe evitarse en mujeres que padecen o han padecido cáncer de mama o de útero, tienen el colesterol alto o una enfermedad cardíaca, o padecen una enfermedad hepática.2
Un estudio en el que se utilizaron preparados combinados de estrógeno y testosterona para el tratamiento mostró efectos secundarios poco frecuentes de alopecia, acné e hirsutismo, aunque estos efectos secundarios dependen de la dosis y de la duración.15 En unos pocos estudios controlados se encontraron tasas de incidencia bajas de voz grave, piel grasa, acné y pérdida de cabello con patrón masculino. La virilización puede ocurrir con una dosis de testosterona más alta de lo normal, pero es poco común y reversible.18 Las mujeres que utilizan la dosis efectiva más baja de testosterona no han demostrado experimentar efectos secundarios o adversos. El aumento de las dosis provoca inevitablemente los efectos adversos mencionados, así como un mayor crecimiento del cabello.11-15
Testosterona Transferencia
La transferencia es el desplazamiento directo o indirecto de la testosterona desde la piel del paciente hacia otra persona o cosa. Los problemas de transferencia se han estudiado ampliamente en los hombres, lo que llevó a la FDA a emitir una advertencia de recuadro negro para los productos de testosterona con respecto a la amenaza de virilización de las formas de dosificación tópica.19,20 En cambio, la transferencia no se ha estudiado en profundidad en las mujeres. La transferencia a la pareja, a los miembros de la familia, a los amigos, a los niños o a los animales podría ser un problema. Existen casos documentados de transferencia en hombres, pero no hay estudios que documenten la transferencia de mujeres sometidas a tratamiento con testosterona.
Para prevenir la transferencia, lo mejor es evitar todo contacto hasta que el fármaco se haya absorbido completamente o se haya lavado. El tiempo necesario para la absorción varía según el producto; sin embargo, cada producto viene con una guía de medicación que debe leerse completamente antes de su uso. Si no se puede evitar el contacto piel con piel con otra persona o un animal, cubrir el lugar de aplicación con ropa disminuye el riesgo de transferencia. Si se produce un contacto accidental, lave inmediatamente las zonas afectadas con agua y jabón. Es importante tener en cuenta que el contacto piel con piel no es el único método de transferencia. Hay que tener cuidado con los objetos inanimados compartidos, así como con los residuos en los muebles, las sábanas y la ropa. Los métodos clave de prevención incluyen lavarse las manos inmediatamente después de la aplicación, aplicar el medicamento sólo en las zonas indicadas, cubrir la zona con ropa una vez seca, limpiar la zona antes de dormir en la ropa de cama y lavar todos los tejidos que hayan estado en contacto con el lugar de aplicación.21
Es importante que los farmacéuticos instruyan a los pacientes sobre el almacenamiento seguro de todos sus medicamentos y los eduquen sobre los signos y síntomas de la transferencia. El agrandamiento de los genitales, el desarrollo temprano del vello púbico, el aumento de las erecciones o de la libido y el comportamiento agresivo son signos y síntomas de la pubertad temprana y de la exposición accidental. Las mujeres desarrollarán cambios en el vello corporal o un notable aumento del acné, que también son signos y síntomas de exposición. En estos casos, debe suspenderse el producto de testosterona y ponerse en contacto con el médico de cabecera.21
Conclusión
Desde la aparición de los productos de testosterona en la década de 1990 y de los geles transdérmicos en el año 2000, ha habido varios productos aprobados en el mercado para la terapia de reemplazo de testosterona en hombres, pero actualmente no hay productos aprobados por la FDA para mujeres. Aunque la insuficiencia androgénica es un síntoma clínico de múltiples estados de enfermedad en los hombres, se considera que los andrógenos son la principal hormona subyacente al deseo sexual tanto en los hombres como en las mujeres. La testosterona, junto con el estrógeno y la progesterona, es elemental en el desarrollo del aumento de la libido en las mujeres.
La disminución de la libido es una queja común entre las mujeres y es la principal causa de varios trastornos de la disfunción sexual, como el TDSH. Junto con la escasez de tratamientos aprobados y la falta de conocimiento e investigación clínica sobre los estados de la enfermedad en sí, se ha dejado un gran vacío en el cuidado de las pacientes femeninas. A pesar de los aparentes beneficios de la testosterona, está contraindicada en determinadas poblaciones femeninas. Además, las dosis no confirmadas provocan muchos efectos adversos potenciales no deseados, y los problemas de transferencia siguen siendo un problema. Se pueden tomar medidas para evitar la transferencia, como en el caso de los hombres, y es crucial que las mujeres que reciban terapia con testosterona reciban el asesoramiento adecuado y necesario.
La terapia con andrógenos en las mujeres es un tema importante y así lo han reconocido varios grupos en los últimos años.22 Incluso en ausencia de la aprobación de la FDA, es evidente que la terapia con testosterona tiene cierta utilidad en ciertas poblaciones femeninas; sin embargo, se necesita una amplia investigación clínica sobre todos los aspectos del tema para formular directrices sobre las indicaciones, las dosis y la seguridad adecuadas. Es recomendable que la comunidad médica profundice no sólo en la terapia con andrógenos, sino también en las condiciones que la requieren. La información adicional sobre los valores normales de laboratorio y las evaluaciones de la seguridad y eficacia de la terapia con testosterona en todas las poblaciones de mujeres mejorará en gran medida nuestra base de conocimientos.
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