Los vectores virales tienen poblaciones de células huésped naturales que infectan de forma más eficiente. Los retrovirus tienen rangos de células huésped naturales limitados, y aunque el adenovirus y el virus adeno-asociado son capaces de infectar un rango relativamente más amplio de células de manera eficiente, algunos tipos de células son refractarias a la infección por estos virus también. La adhesión y la entrada en una célula susceptible está mediada por la envoltura proteica de la superficie de un virus.
Los retrovirus y los virus adeno-asociados tienen una única proteína que recubre su membrana, mientras que los adenovirus están recubiertos tanto por una proteína de envoltura como por fibras que se extienden fuera de la superficie del virus. Las proteínas de la envoltura de cada uno de estos virus se unen a moléculas de la superficie celular como el sulfato de heparina, que los localiza en la superficie del huésped potencial, así como con el receptor proteico específico que, o bien induce cambios estructurales que promueven la entrada en la proteína viral, o bien localiza el virus en endosomas en los que la acidificación del lumen (anatomía) induce este repliegue de la cubierta viral. En cualquiera de los dos casos, la entrada en las células huésped potenciales requiere una interacción favorable entre una proteína de la superficie del virus y una proteína de la superficie de la célula.
Para los fines de la terapia génica, uno podría querer limitar o ampliar el rango de células susceptibles de ser transducidas por un vector de terapia génica. Para ello, se han desarrollado muchos vectores en los que las proteínas endógenas de la envoltura viral han sido sustituidas por proteínas de la envoltura de otros virus o por proteínas quiméricas. Dichas quimeras estarían compuestas por las partes de la proteína viral necesarias para su incorporación al virión, así como por secuencias destinadas a interactuar con proteínas específicas de la célula huésped. Los virus en los que se han sustituido las proteínas de la envoltura como se ha descrito se denominan virus pseudotipados.
Por ejemplo, el vector retroviral más popular para su uso en ensayos de terapia génica ha sido el lentivirus del virus de la inmunodeficiencia de Simia recubierto con las proteínas de la envoltura, la proteína G, del virus de la estomatitis vesicular. Este vector se denomina lentivirus VSV G-pseudotipado, e infecta un conjunto casi universal de células. Este tropismo es característico de la proteína G del VSV con la que está recubierto este vector.
Se han hecho muchos intentos para limitar el tropismo de los vectores virales a una o unas pocas poblaciones de células huésped. Este avance permitiría la administración sistémica de una cantidad relativamente pequeña de vector. Se limitaría el potencial de modificación celular fuera del objetivo, así como muchas preocupaciones de la comunidad médica. La mayoría de los intentos de limitar el tropismo han utilizado proteínas de envoltura quiméricas con fragmentos de anticuerpos. Estos vectores son muy prometedores para el desarrollo de terapias génicas «mágicas».