Voltaren

VARSLER

Kardiovaskulære trombotiske hændelser

Kliniske forsøg med flere COX-2-selektive og ikke-selektive NSAID’er af op til tre års varighed har vist en øget risiko for alvorlige kardiovaskulære (CV) trombotiske hændelser, herunder myokardieinfarkt (MI) og slagtilfælde, som kan være dødelige. På grundlag af de foreliggende data er det uklart, om risikoen for CV-trombotiske hændelser er ens for alle NSAID’er. Den relative stigning i alvorlige CV-trombotiske hændelser i forhold til baseline som følge af NSAID-brug synes at være den samme hos personer med og uden kendt CV-sygdom eller risikofaktorer for CV-sygdom. Patienter med kendt CV-sygdom eller risikofaktorer havde imidlertid en højere absolut forekomst af overskydende alvorlige CV-trombotiske hændelser som følge af deres højere baseline-rate. Nogle observationsundersøgelser viste, at denne øgede risiko for alvorlige CV-trombotiske hændelser begyndte allerede i de første uger af behandlingen. Stigningen i CV-trombotisk risiko er blevet observeret mest konsekvent ved højere doser.

For at minimere den potentielle risiko for en uønsket CV-hændelse hos NSAID-behandlede patienter skal man anvende den laveste effektive dosis i den kortest mulige varighed. Læger og patienter skal forblive opmærksomme på udvikling af sådanne hændelser i hele behandlingsforløbet, selv i fravær af tidligere CV-symptomer. Patienterne bør informeres om symptomerne på alvorlige CV-hændelser og de skridt, de skal tage, hvis de opstår.

Der er ingen konsistente beviser for, at samtidig brug af aspirin afbøder den øgede risiko for alvorlige CV-trombotiske hændelser i forbindelse med brug af NSAID. Samtidig brug af aspirin og et NSAID, såsom diclofenac, øger risikoen for alvorlige gastrointestinale (GI) hændelser (se ADVARSEL; Gastrointestinal blødning, ulceration og perforation).

Status efter koronararterie-bypass graft (CABG) kirurgi

To store, kontrollerede, kliniske forsøg med et COX-2 selektivt NSAID til behandling af smerter i de første 10-14 dage efter CABG-kirurgi fandt en øget forekomst af myokardieinfarkt og slagtilfælde. NSAID’er er kontraindiceret i forbindelse med CABG (se KONTRAINDIKATIONER).

Post-MI-patienter

Observationelle undersøgelser udført i det danske nationale register har vist, at patienter behandlet med NSAID’er i post-MI-perioden havde en øget risiko for reinfarkt, CV-relateret død og dødelighed af alle årsager begyndende i den første uge af behandlingen. I den samme kohorte var incidensen af dødsfald i det første år efter en MI 20 pr. 100 personår hos NSAID-behandlede patienter sammenlignet med 12 pr. 100 personår hos patienter, der ikke var udsat for NSAID. Selv om den absolutte dødelighedsrate faldt noget efter det første år post-MI, var den øgede relative risiko for død hos NSAID-brugere vedvarende i mindst de næste fire års opfølgning.

Undgå brugen af VOLTAREN hos patienter med et nyligt indtruffet MI, medmindre fordelene forventes at opveje risikoen for tilbagevendende CV-trombotiske hændelser. Hvis VOLTAREN anvendes til patienter med en nyligt indtruffet hjertestop, skal patienterne overvåges for tegn på kardiel iskæmi.

Gastrointestinal blødning, ulceration og perforation

NSAID’er, herunder diclofenac, forårsager alvorlige gastrointestinale (GI) bivirkninger, herunder inflammation, blødning, ulceration og perforation af spiserøret, maven, tyndtarmen eller tyktarmen, som kan være dødelige. Disse alvorlige bivirkninger kan forekomme når som helst, med eller uden advarselssymptomer, hos patienter, der behandles med NSAID’er. Kun en ud af fem patienter, der udvikler en alvorlig bivirkning i den øvre del af mave-tarmkanalen under NSAID-behandling, har symptomer. Øvre GI-sår, grove blødninger eller perforation forårsaget af NSAID’er opstod hos ca. 1 % af de patienter, der blev behandlet i 3-6 måneder, og hos ca. 2-4 % af de patienter, der blev behandlet i et år… Selv kortvarig behandling er dog ikke uden risiko.

Risikofaktorer for GI-blødning, ulceration og perforation

Patienter med en forhistorie af mavesår og/eller GI-blødning, som bruger NSAID’er, havde en mere end 10 gange øget risiko for at udvikle en GI-blødning sammenlignet med patienter uden disse risikofaktorer. Andre faktorer, der øger risikoen for GI-blødning hos patienter, der behandles med NSAID’er, omfatter længere varighed af NSAID-behandling, samtidig brug af orale kortikosteroider, aspirin, antikoagulantia eller selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI’er), rygning, brug af alkohol, højere alder og dårlig generel sundhedstilstand. De fleste rapporter efter markedsføringen om fatale GI-hændelser opstod hos ældre eller svækkede patienter. Desuden har patienter med fremskreden leversygdom og/eller koagulopati en øget risiko for GI-blødning.

Strategier til minimering af GI-risici hos NSAID-behandlede patienter:

• Brug den laveste effektive dosis i den kortest mulige varighed.
• Undgå indgift af mere end ét NSAID ad gangen
• Undgå brug hos patienter med højere risiko, medmindre fordelene forventes at opveje den øgede risiko for blødning. For sådanne patienter samt for patienter med aktiv GI-blødning bør man overveje alternative behandlinger i stedet for NSAID’er.
• Bliv opmærksom på tegn og symptomer på GI-ulceration og blødning under NSAID-behandling.
• Hvis der er mistanke om en alvorlig GI-bivirkning, skal man omgående iværksætte evaluering og behandling og indstille VOLTAREN, indtil en alvorlig GI-bivirkning er udelukket.
• I forbindelse med samtidig brug af lavdosis aspirin til hjerteprofylakse skal patienterne overvåges nærmere for tegn på GI-blødning (se INTERAKTIONER MED MIDLER).

Hepatotoksicitet

I kliniske forsøg med diclofenac-holdige produkter er der konstateret meningsfulde forhøjninger (dvs, mere end 3 gange ULN) af AST (SGOT) blev observeret hos ca. 2 % af ca. 5.700 patienter på et tidspunkt under behandling med diclofenac (ALT blev ikke målt i alle undersøgelser).

I et stort, åbent, kontrolleret forsøg med 3.700 patienter, der blev behandlet med oral diclofenacnatrium i 2-6 måneder, blev patienterne først overvåget efter 8 uger og 1.200 patienter blev overvåget igen efter 24 uger. Betydningsfulde forhøjelser af ALT og/eller AST forekom hos ca. 4 % af patienterne og omfattede markante forhøjelser (større end 8 gange ULN) hos ca. 1 % af de 3.700 patienter. I denne åbne undersøgelse blev der observeret en højere forekomst af borderline (mindre end 3 gange ULN), moderate (3-8 gange ULN) og markante (mere end 8 gange ULN) forhøjelser af ALT eller AST hos patienter, der fik diclofenac, sammenlignet med andre NSAID’er. Forhøjelser af transaminaser blev hyppigere set hos patienter med osteoartritis end hos patienter med reumatoid arthritis.

Næsten alle betydningsfulde forhøjelser af transaminaser blev opdaget, før patienterne fik symptomer. Abnorme tests opstod i løbet af de første 2 måneders behandling med diclofenac hos 42 af de 51 patienter i alle forsøg, der udviklede markante transaminaseforhøjelser.

I rapporter efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af lægemiddelinduceret hepatotoksicitet i den første måned og i nogle tilfælde i de første 2 måneder af behandlingen, men kan forekomme på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen med diclofenac. Overvågning efter markedsføring har rapporteret om tilfælde af alvorlige leverreaktioner, herunder levernekrose, gulsot, fulminant hepatitis med og uden gulsot og leversvigt. Nogle af disse rapporterede tilfælde resulterede i dødsfald eller levertransplantation.

I en europæisk retrospektiv befolkningsbaseret, case-kontrolleret undersøgelse var 10 tilfælde af diclofenac-associeret lægemiddelinduceret leverskade med nuværende brug sammenlignet med ikke-brug af diclofenac forbundet med et statistisk signifikant 4-foldigt justeret odds ratio for leverskade. I denne særlige undersøgelse, baseret på et samlet antal på 10 tilfælde af leverskader forbundet med diclofenac, steg den justerede odds ratio yderligere med kvindeligt køn, doser på 150 mg eller mere og varighed af brug i mere end 90 dage.

Læger bør måle transaminaser ved baseline og periodisk hos patienter, der modtager langtidsbehandling med diclofenac, fordi alvorlig hepatotoksicitet kan udvikle sig uden et prodrome af kendetegnende symptomer. De optimale tidspunkter for den første og efterfølgende transaminasemåling er ikke kendt. Baseret på data fra kliniske forsøg og erfaringer efter markedsføring bør transaminaser overvåges inden for 4 til 8 uger efter påbegyndt behandling med diclofenac. Der kan imidlertid forekomme alvorlige leverreaktioner på et hvilket som helst tidspunkt under behandling med diclofenac.

Hvis unormale leverprøver fortsætter eller forværres, hvis der udvikles kliniske tegn og/eller symptomer, der er forenelige med leversygdom, eller hvis der forekommer systemiske manifestationer (f.eks, eosinofili, udslæt, mavesmerter, diarré, mørk urin osv.), skal VOLTAREN straks seponeres.

Informér patienterne om advarselstegn og symptomer på hepatotoksicitet (f.eks. kvalme, træthed, sløvhed, diarré, pruritus, gulsot, ømhed i højre øvre kvadrant og “influenzalignende” symptomer). Hvis der udvikles kliniske tegn og symptomer, der er forenelige med leversygdom, eller hvis der opstår systemiske manifestationer (f.eks. eosinofili, udslæt osv.), skal VOLTAREN straks seponeres, og der skal foretages en klinisk evaluering af patienten.

For at minimere den potentielle risiko for en uønsket leverrelateret hændelse hos patienter, der behandles med VOLTAREN, skal man anvende den laveste effektive dosis i den kortest mulige varighed. Udvis forsigtighed ved ordination af VOLTAREN sammen med lægemidler, der er kendt for at være potentielt hepatotoksiske (f.eks. acetaminophen, antibiotika, antiepileptika).

Hypertension

NSAID’er, herunder VOLTAREN, kan føre til nyopstået hypertension eller forværring af allerede eksisterende hypertension, hvilket begge kan bidrage til den øgede forekomst af CV-hændelser. Patienter, der tager angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere), thiaziddiuretika eller loopdiuretika, kan have forringet respons på disse behandlinger, når de tager NSAID’er. (se INTERAKTIONER MED MIDLER).

Monitorer blodtrykket (BP) ved påbegyndelse af NSAID-behandling og i hele behandlingsforløbet.

Hjertesvigt og ødem

Metaanalysen fra Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration af randomiserede kontrollerede forsøg viste en ca. to gange større stigning i hospitalsindlæggelse for hjertesvigt hos COX-2-selektivt behandlede patienter og ikke-selektivt NSAID-behandlede patienter sammenlignet med placebo-behandlede patienter. I en dansk national registerundersøgelse af patienter med hjertesvigt øgede brugen af NSAID risikoen for MI, indlæggelse for hjertesvigt og død.

Der er desuden blevet observeret væskeretention og ødemer hos nogle patienter, der behandles med NSAID’er. Brug af diclofenac kan afsvække CV-effekterne af flere terapeutiske midler, der anvendes til behandling af disse medicinske tilstande (f.eks. diuretika, ACE-hæmmere eller angiotensinreceptorblokkere ) (se INTERAKTIONER MED MIDLER).

Undgå brugen af VOLTAREN hos patienter med svær hjertesvigt, medmindre fordelene forventes at opveje risikoen for forværring af hjertesvigt. Hvis VOLTAREN anvendes til patienter med svær hjertesvigt, skal patienterne overvåges for tegn på forværring af hjertesvigt.

Renal toksicitet og hyperkaliæmi

Renal toksicitet

Langtidsadministration af NSAID’er har resulteret i papillær nekrose af nyrerne og andre nyreskader.

Renal toksicitet er også set hos patienter, hos hvem renale prostaglandiner har en kompenserende rolle i opretholdelsen af renal perfusion. Hos disse patienter kan indgift af et NSAID forårsage en dosisafhængig reduktion i prostaglandindannelsen og sekundært i den renale blodgennemstrømning, hvilket kan fremskynde en åbenlys renal dekompensation. Patienter med størst risiko for denne reaktion er patienter med nedsat nyrefunktion, dehydrering, hypovolæmi, hjertesvigt, leverdysfunktion, patienter, der tager diuretika og ACE-hæmmere eller ARB’er, samt ældre patienter. Afbrydelse af NSAID-behandling følges normalt af genopretning til forbehandlingstilstanden.

Der foreligger ingen oplysninger fra kontrollerede kliniske undersøgelser vedrørende brugen af VOLTAREN hos patienter med fremskreden nyresygdom. VOLTARENs nyrevirkninger kan fremskynde progressionen af nyrefunktionsforstyrrelser hos patienter med allerede eksisterende nyresygdom.

Korrekt volumenstatus hos dehydrerede eller hypovolæmiske patienter før iværksættelse af VOLTAREN. Overvåg nyrernes funktion hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion, hjertesvigt, dehydrering eller hypovolæmi under brug af VOLTAREN (se INTERAKTIONER MED LÆGEMIDLER). Undgå brug af VOLTAREN hos patienter med fremskreden nyresygdom, medmindre fordelene forventes at opveje risikoen for forværring af nyrefunktionen. Hvis VOLTAREN anvendes til patienter med fremskreden nyresygdom, skal patienterne overvåges for tegn på forværring af nyrefunktionen.

Hyperkaliæmi

Stigninger i kaliumkoncentrationen i serum, herunder hyperkaliæmi, er blevet rapporteret ved brug af NSAID’er, selv hos nogle patienter uden nedsat nyrefunktion. Hos patienter med normal nyrefunktion er disse virkninger blevet tilskrevet en hyporeninæmisk-hypoaldosteronismetilstand.

Anafylaktiske reaktioner

Diclofenac har været forbundet med anafylaktiske reaktioner hos patienter med og uden kendt overfølsomhed over for diclofenac og hos patienter med aspirinfølsom astma (se KONTRAINDIKATIONER, ADVARSEL;Forværring af astma relateret til aspirinfølsomhed).

Exacerbation af astma relateret til aspirinfølsomhed

En subpopulation af patienter med astma kan have aspirinfølsom astma, som kan omfatte kronisk rhinosinusitis kompliceret af næsepolypper; alvorlig, potentielt dødelig bronkospasme; og/eller intolerance over for aspirin og andre NSAID’er. Da krydsreaktivitet mellem aspirin og andre NSAID’er er blevet rapporteret hos sådanne aspirinfølsomme patienter, er VOLTAREN kontraindiceret til patienter med denne form for aspirinfølsomhed (se KONTRAINDIKATIONER). Når VOLTAREN anvendes til patienter med præeksisterende astma (uden kendt aspirinfølsomhed), skal patienterne overvåges for ændringer i tegn og symptomer på astma.

Seriose hudreaktioner

NSAID’er, herunder diclofenac, kan forårsage alvorlige bivirkninger på huden, såsom eksfoliativ dermatitis, Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), som kan være dødelige. Disse alvorlige hændelser kan forekomme uden advarsel. Informer patienterne om tegn og symptomer på alvorlige hudreaktioner og om at afbryde brugen af VOLTAREN ved første forekomst af hududslæt eller ethvert andet tegn på overfølsomhed. VOLTAREN er kontraindiceret hos patienter med tidligere alvorlige hudreaktioner på NSAID’er (se KONTRAINDIKATIONER).

Præmatur lukning af fostrets ductus arteriosus

Diclofenac kan forårsage præmatur lukning af fostrets ductus arteriosus. Undgå brug af NSAID’er, herunder VOLTAREN, hos gravide kvinder fra 30 ugers graviditet (tredje trimester) (se PRÆCAUTIONER; Graviditet).

Hæmatologisk toksicitet

Anemi er forekommet hos patienter, der er behandlet med NSAID. Dette kan skyldes okkult eller groft blodtab, væskeretention eller en ufuldstændigt beskrevet virkning på erythropoiese. Hvis en patient, der behandles med VOLTAREN, har tegn eller symptomer på anæmi, skal man overvåge hæmoglobin eller hæmatokrit.

NSAID’er, herunder VOLTAREN, kan øge risikoen for blødningshændelser. Komorbide tilstande såsom koagulationsforstyrrelser, samtidig brug af warfarin, andre antikoagulantia, trombocythæmmende midler (f.eks. aspirin), serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) og serotonin-norepinephrin-genoptagelseshæmmere (SNRI) kan øge denne risiko. Overvåg disse patienter for tegn på blødning (se INTERAKTIONER MED MIDLER).