Abstract
Attention-deficit/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) er en kronisk neurobiologisk lidelse, der udvises af vanskeligheder med at fastholde opmærksomheden samt hyperaktivitet og impulsiv adfærd. Stimulerende midler til centralnervesystemet (CNS) er den første behandlingslinje for ADHD. Med det stigende antal voksne, der tager CNS-stimulerende midler, opstår spørgsmålet om, hvor godt vi forstår de langsigtede kardiovaskulære virkninger af disse lægemidler. Der har været stigende bekymring for, at voksne med ADHD har større risiko for at udvikle negative kardiovaskulære hændelser som f.eks. pludselig død, myokardieinfarkt og slagtilfælde sammenlignet med den pædiatriske befolkning. Kardiovaskulær respons, der tilskrives ADHD-medicin, er hovedsageligt blevet observeret i form af forhøjelser af hjertefrekvens og blodtryk, mens der er mindre viden om ætiologien af sjældne kardiovaskulære hændelser som akut myokardieinfarkt (AMI), arytmi og kardiomyopati og deres langtidsfølger. Vi præsenterer et unikt tilfælde af AMI hos en voksen, der tog Adderall (blandede amfetaminsalte), og diskuterer kort den litteratur, der er relevant for den kardiovaskulære sikkerhed ved CNS-stimulerende midler til ADHD hos voksne.
1. Indledning
Adult ADHD rammer skønsmæssigt 3 % til 5 % af alle voksne på verdensplan. Det ses hos 4,4 % (62 % mænd, 38 % kvinder) af den voksne befolkning i USA . CNS-stimulerende midler, nemlig amfetaminbaserede stimulanser, methylphenidat, dextromethamfetamin, dextromethylphenidat og modafinil, er den første behandlingslinje for ADHD. CNS-stimulerende midler virker ved at hæmme genoptagelsen af noradrenalin og dopamin og ved at øge deres frigivelse i det ekstracellulære rum. Ca. 2 % af de amerikanske voksne i aldersgruppen 20-44 år brugte stimulerende medicin mod ADHD i 2010, hvilket var en betydelig stigning i brugen blandt både mænd og kvinder (henholdsvis +188 % og +265 %) sammenlignet med det foregående årti . I undersøgelsen af Gerhard et al. havde 10,5 % af de voksne ADHD-patienter tegn på ≥1 forudgående kardiovaskulær tilstand. Selv hos patienter med allerede eksisterende kardiovaskulære lidelser var næsten 80 % af alle ADHD-medicineringer, der blev iværksat, stimulanser. Viden om forudgående kardiovaskulære tilstande reducerede ikke signifikant sandsynligheden for stimulerende behandling .
Voksne med ADHD er muligvis i højere risiko for at udvikle usund livsstil og kardiovaskulære risikofaktorer, såsom rygning og fedme, og har en større sandsynlighed for kronisk stofmisbrug. Undersøgelser tyder på, at voksne ADHD-patienter er mere tilbøjelige til at eksperimentere med lovlige og ulovlige stoffer, især i tidligere aldre, og udviser risikable stofbrugsmønstre og efterfølgende udvikler stofbrugsforstyrrelser . ADHD-patienter har også psykiatriske lidelser, som f.eks. angst (47 %), humørforstyrrelser (38 %), dårlig impulskontrol (20 %) og stofbrugsforstyrrelser (15 %) . Disse personer kan være på en række medikamenter sammen med stimulerende medicin; effekten af kombinationsmedicinering på det kardiovaskulære system er ikke blevet godt undersøgt.
Det er muligt, at hos voksne, der er i CNS-stimulerende behandling, kan chancerne for at have andre kardiovaskulære risikofaktorer øges med hvert årti af livet, der går. Undersøgelsen er for nylig blevet øget, primært på grund af den markante stigning i brugen af CNS-stimulerende midler blandt voksne . AMI såvel som atrieflimmer er tidligere blevet rapporteret i tilfælde af rekreativt amfetaminmisbrug og også hos unge ADHD-patienter i stimulerende behandling . Her diskuterer vi et sjældent tilfælde af AMI og atrieflimmer hos en voksen, der var på blandede amfetaminsalte, og gennemgår kort den relevante litteratur.
2. Case
En 31-årig kaukasisk mand præsenterede sig på skadestuen med palpitationer forbundet med åndenød og svimmelhed. Han blev diagnosticeret med ADHD i en alder af 15 år og fik ordineret blandede amfetaminsalte. Hans startdosis af blandede amfetaminsalte var 7,5 mg, og han tog den i 5 år efter diagnosen. Han begyndte igen at tage det 6 måneder før præsentationen, da hans symptomer forstyrrede hans daglige aktiviteter. Han havde fået ordineret 20 mg blandede amfetaminsalte to gange dagligt, men for tre måneder siden havde han nedsat sin dosis til 20 mg en gang om dagen på grund af intermitterende selvbegrænsende episoder af hjertebanken af 5-10 minutters varighed. Han søgte ikke lægehjælp for disse symptomer. Den dag, han blev indlagt, havde han taget 20 mg blandet amfetaminsalt om morgenen og senere 10 mg om eftermiddagen. Den aften havde han dog også drukket fire 16-ounce øl, men nægtede at have røget eller brugt ulovlige stoffer. Efter ca. 1-2 timer udviklede han betydelige hjertebanken, der var af forskellig karakter og varede længere sammen med åndenød og svimmelhed uden brystsmerter, kvalme eller diaphorese.
Hans tidligere sygehistorie var ubemærket bortset fra ADHD. Han havde ikke andre symptomer eller tegn, der tydede på feochromocytom eller hyperthyreose. Der var ingen familieanamnese for kardiovaskulære sygdomme. Han indrømmede lejlighedsvis brug af alkohol og marihuana (en gang om måneden), men benægtede brug af energidrikke eller andre ulovlige stoffer. Han havde ingen kendte lægemiddelallergier og tog ingen anden medicin ud over blandede amfetaminsalte. Ved fysisk undersøgelse var hans hjertefrekvens 92 slag pr. minut, respirationen var 20, og blodtrykket var 90/53 mm Hg. Hans hjerteundersøgelse var signifikant for uregelmæssigt uregelmæssige hjertelyd af varierende intensitet. Hans lungefelter var klare, og han var opmærksom og orienteret i forhold til person, sted og tid. Et 12-leddet elektrokardiogram (EKG) afslørede atrieflimmer med et gennemsnitligt ventrikulært respons på 98 bpm og ST-forhøjelser i afledninger I, aVL, V1 og V2 med reciprokke ændringer i afledninger III og aVF (Figur 1(a)). EKG’et efter 13 minutter viste, at ST-segmentforhøjningerne var forsvundet (figur 1(b)).
(a)
(b)
(c)
(a)
(a)
(b)
(c)
Hans indledende sæt af hjerteenzymer var CPK: 138 U/L, CK-MB: 5,9 ng/mL, troponin I: 0,13 ng/mL, og myoglobin: 4,7 ng/mL. Han fik aspirin 325 mg. Han blev senere indlagt på hjerteafdelingen med henblik på hæmodynamisk overvågning og serielle hjerteenzymer, EKG’er og vurdering af venstre ventrikel (LV) funktion. De efterfølgende troponinniveauer steg hurtigt til 6,91 ng/mL. Resten af hans hjerteenzymer var CPK: 387 U/L, CK-MB: 77,9 ng/mL, og myoglobin: 34 ng/mL. Røntgen af brystkassen var normal. Alle hans rutinelaboratorier, herunder lipidprofilen, var ubeskrivelige. Hans TSH var 1,83 U/mL og frit T4 var 0,91 ng/dL. Urinprøven for narkotika var kun positiv for amfetamin. Et transthorakalt ekkokardiogram viste normale LV-dimensioner og en god LV-systolisk funktion uden tegn på vægbevægelsesanomalier. Han gennemgik også en koronarangiografi, som ikke afslørede nogen epikardiel koronararteriesygdom. Han blev behandlet med oral diltiazem 30 mg tre gange dagligt, og patientens symptomer og atrieflimren forsvandt (figur 1(c)). Serumtroponinniveauerne begyndte at være faldende på anden dagen. Den endelige diagnose af AMI og atrieflimmer sekundært til blandet brug af amfetaminsalte blev stillet. Patienten havde et begivenhedsløst hospitalsforløb og blev udskrevet på tredjedagen.
3. Diskussion
Adderall, en formulering af D-amfetamin- og L-amfetaminsalte i forholdet 3 : 1, er et receptpligtigt CNS-stimulerende lægemiddel til ADHD og anvendes i alle aldersgrupper. Den nøjagtige mekanisme for stimulerende stoffers kardiovaskulære virkning er ukendt. De foreslåede mekanismer, hvorved stimulanser kan give anledning til negative kardiovaskulære hændelser, er a) forhøjet blodtryk (BP) og øget hjertefrekvens (HR) , b) øgede niveauer af cirkulerende katekolaminer, der fremkalder vasospasmer , c) højere niveauer af cirkulerende proinflammatoriske immunoaktive glycation end products, der forårsager vaskulitis , d) fremkalder QT-intervalforlængelse, der er forbundet med torsades de pointes , og e) intimal hyperplasi i koronararterierne .
Amphetaminer har akutte kronotrope og pressoreffekter. Den kardiovaskulære epidemiologiske litteratur har vist, at selv beskedne stigninger i BP og HR har været forbundet med en øget risiko for negative kardiovaskulære hændelser . I den metaanalyse, som Mick et al. foretog på 2665 voksne patienter, blev det observeret, at CNS-stimulerende midler til behandling af ADHD hos voksne var forbundet med en statistisk signifikant stigning i hvilepuls på 5,7 bpm og en stigning i systolisk blodtryk på 1,2 mmHg, men ikke i diastolisk blodtryk. Der blev også observeret en lav samlet risiko (≤5 %) for klinisk signifikante kardiovaskulære hændelser, herunder takykardi eller hypertension, . Epidemiologiske undersøgelser har vist, at forhøjet hjertefrekvens i hvile er en betydelig uafhængig forudsigelse af dødelighed og kortere forventet levetid . Cooney et al. viste, at en stigning i hjertefrekvensen på 15 bpm forøgede dødeligheden af hjerte-kar-sygdomme med 23-50 % hos mænd og kvinder . Perret-Guillaume et al. viste, at en stigning i hjertefrekvensen på 10 bpm er forbundet med en 20 % øget risiko for hjertedød . HR-stigninger, der er sammenlignelige med dem, der er observeret ved CNS-stimulerende behandling af ADHD hos voksne, er blevet forbundet med en 17 % øget kardiovaskulær dødelighed og ca. 8 % hos personer med koronararteriesygdom . I en anden undersøgelse udført af Wilens et al. blev der observeret en statistisk signifikant ændring af det systoliske blodtryk med ca. 5 mm Hg og et diastolisk blodtryk på ca. 7 mm Hg. Blodtryksvariationer af denne størrelsesorden, især under langtidsbehandling, er blevet anerkendt for at øge morbiditet og mortalitet .
Abnormale sympatiske og parasympatiske hjerteinput sekundært til brug af stimulanser kan resultere i øget myokardisk excitabilitet og konduktans. Patienter med overdreven aktivitet i det sympatiske nervesystem er mere modtagelige for at udvikle klinisk signifikante hjerterytmeforstyrrelser typisk mere i forbindelse med en underliggende strukturel hjertefejl . Der er meget få rapporter, der forbinder amfetamin-dextroamfetaminbehandling med nyopstået atrieflimren og atrieflagren . En nyere case-serieanalyseundersøgelse udført på 1224 patienter i alderen <17 år viste en øget risiko for arytmi i alle eksponerede tidsperioder (incidensrate ratio 1,61, 95% konfidensinterval 1,48 til 1,74), og risikoen var størst hos børn med medfødt hjertesygdom. Risikoen for myokardieinfarkt var højere mellem 8 og 56 dage efter starten af behandlingen med methylphenidat. Samlet set var der for alle eksponerede tidsperioder ingen signifikant risiko for myokardieinfarkt (1,33, 0,90 til 1,98). Der var ingen signifikant øget risiko for hypertension, iskæmisk slagtilfælde eller hjertesvigt .
Andre CNS-stimulerende midler som modafinil og methylphenidat er også sjældent blevet rapporteret til at forårsage hyppige for tidlige ventrikelsammentrækninger . Zhang et al. viste, at patienter med langt QT-syndrom, især mænd, når de blev behandlet med ADHD-medicin, havde en højere risiko for ugunstige hjertebegivenheder under opfølgningen. De stimulerende lægemidler ændrede ikke signifikant det gennemsnitlige QTc-interval. En lille andel af personer i undersøgelseskohorten havde dog en forøgelse af QTc med 30-60 millisekunder til over 470-500 millisekunder .
De tre vigtigste observationsstudier udført på voksne, der omhandler, hvorvidt receptpligtige stimulerende og ikke-stimulerende lægemidler er forbundet med ugunstige kardiovaskulære hændelser, er af Holick et al., Schelleman et al. og Habel et al. . Holick et al. gennemførte deres undersøgelse på en matchet kohorte af 21.606 personer, der startede med stimulerende ADHD-medicinering, 21.606 personer, der startede med atomoxetin, og 42.993 personer, der startede med alders- og kønsmatchede personer i den almindelige befolkning (over eller lig med 18 år) mellem 2003 og 2006. De observerede i deres sekundære analyse kun en øget risiko for forbigående iskæmisk anfald, men ikke for slagtilfælde, blandt voksne ADHD-medicinstartere sammenlignet med den generelle befolkning. I modsætning til den primære analyse blev den generelle befolkningskohorte imidlertid ikke matchet med den kombinerede atomoxetin- og receptpligtige stimulansbrugerkohorte ved hjælp af propensity matching .
Schelleman et al. matchede 43 999 nye methylphenidatbrugere med 175 955 ikke-brugere hos voksne (over eller lig med 18 år) og rapporterede, at methylphenidat er forbundet med en 1,8 gange øget risiko for pludselig død eller ventrikulær arytmi, men der blev ikke konstateret en lignende tendens for slagtilfælde, myokardieinfarkt eller kombineret slagtilfælde/myokardieinfarkt. Ulempen ved denne undersøgelse var, at de primære analyser kun var justeret for alder og datakilde. Der var mindre, men signifikant forøgede risici for pludselig død, ventrikulær arytmi og død af alle årsager, svarende til de primære analyser, med efterfølgende analyser ved hjælp af propensity scores for at tage højde for forvirrende faktorer .
Den mest omfattende og største af de tre voksenundersøgelser udført af Habel et al. rapporterede ikke nogen øget risiko for myokardieinfarkt, pludselig hjertedød og slagtilfælde blandt 150.359 voksne ADHD-brugere af receptpligtige stimulanser under kort medianeksponering (0,33 år) sammenlignet med 292.839 ikke-brugere hos voksne i alderen 25 år til 64 år. Overraskende nok tyder de statistiske resultater på, at ADHD-medicin har en beskyttende effekt med hensyn til alvorlige hjerte-kar-udfald, hvilket ifølge forfatterne selv er biologisk usandsynligt og højst sandsynligt kan tilskrives en “sund brugereffekt” . Patientgruppen i de tre ovennævnte observationsundersøgelser var mindre selektiv sammenlignet med randomiserede kliniske forsøg, men bestemt sundere end den generelle voksne ADHD-population. Den største begrænsning i Habel et al.s undersøgelse er overvejelse af kun alvorlige kardiovaskulære hændelser, der dæmpede den absolutte konklusion på trods af stor stikprøvestørrelse.
Disse resultater svarede til to andre undersøgelser, der blev udført på børn og unge voksne. McCarthy et al. viste ingen stigning i risikoen for pludselig død i forbindelse med stimulanser og atomoxetin hos patienter i alderen 2-21 år . Cooper et al. gennemførte en retrospektiv kohorteundersøgelse af børn og unge voksne i alderen 2-24 år og viste, at nuværende brugere af ADHD-medicin ikke havde en øget risiko for alvorlige kardiovaskulære hændelser, selv om den øvre grænse af 95 % konfidensintervallet indikerede, at en fordobling af risikoen ikke kunne udelukkes. Den absolutte størrelsesorden af en sådan øget risiko ville dog være lav .
Sikkerhedshensyn med hensyn til brugen af receptpligtige stimulanser har fra tid til anden været styrende for regeringens lovgivningspolitik. De nuværende kliniske anbefalinger understreger behovet for at vurdere patientens personlige og familiemæssige hjerteanamnese inden iværksættelse af ADHD-farmakoterapi, idet man er opmærksom på unormal kardiovaskulær historie (f.eks. for tidlig pludselig/uventet død hos børn eller unge voksne, klinisk vigtige arytmier, forlænget QT-syndrom, hypertrofisk kardiomyopati og Marfan-syndrom) . HR og BP bør måles, før der indledes medikamenter og rutinemæssigt under behandlingen. Universel EKG-screening har ikke vist sig at være omkostningseffektiv, da den ikke har vist nogen inkrementel fordel med hensyn til at forebygge pludselig hjertedød hos børn med ADHD . EKG-screening og kardiologkonsultation anbefales til ADHD-patienter, der har en positiv historie af strukturelle hjerteafvigelser, og selv om baseline EKG før iværksættelse af ADHD-medicin anses for rimeligt af ACC/AHA , er det ikke godkendt af American Academy of pediatrics .
Vores er den første case report af AMI og atrieflimmer hos en voksen, der var på korttidsvirkende blandede amfetaminsalte uden hensigt til overdosering eller misbrug, så vidt vi ved. Patienten reducerede sin tidligere dosis på 20 mg blandede amfetaminsalte to gange dagligt til 20 mg en gang dagligt. Han indtog dog mere end sin daglige samlede dosis af blandede amfetaminsalte på dagen for præsentationen. Den tidsmæssige sammenhæng mellem AMI og atrieflimmer og højere end sædvanlig dosis af blandede amfetaminsalte gør amfetamin til den mest plausible ætiologi. Det er vanskeligt at fastslå, om atrieflimmer opstod uafhængigt, eller om det blev forværret af en højere dosis stimulerende midler end normalt. Den samtidige brug af alkohol og stimulanser kan have haft additive virkninger. Cytokrom P450-enzymer i leveren er involveret i metabolismen af både alkohol og amfetamin. Alkohol konkurrerer med amfetamin om metabolismen i leveren og kan derfor øge biotilgængeligheden af amfetamin
I en voksen stimulansbruger kan koronar vasospasme, enten epikardial eller mikrovaskulær, i mangel af kardiovaskulære risikofaktorer være en fremherskende årsag til AMI. Sådanne patienter præsenterer sig normalt med atypiske brystsmerter. Diagnosen AMI omfatter forhøjelse af biomarkører for myokardienekrose, iskæmiske symptomer og EKG-ændringer. Behandlingen af sådanne patienter styres af den kliniske præsentation og de indledende billeddiagnostiske undersøgelser, der anvendes til at vurdere venstre ventrikelfunktion og koronar gennemtrængelighed. Personer med vedvarende brystsmerter, hæmodynamisk ustabilitet og stigende troponinniveauer bør håndteres fra sag til sag.
Adult ADHD er betydeligt forringende, og brugen af CNS-stimulerende midler blandt voksne er stigende. Det er sandsynligt, at et stigende antal af den usunde voksne ADHD-population i de kommende år vil blive udsat for behandling med CNS-stimulerende midler. Der kan på nuværende tidspunkt ikke drages endelige konklusioner vedrørende den generelle kardiovaskulære sikkerhed ved disse midler for patienter med varierende risiko for kardiovaskulær sygdom eller i forhold til kronisk behandlingseksponering. På nuværende tidspunkt er der færre data til rådighed til at vejlede og informere den kliniske praksis hos mange patienter med ADHD hos voksne og samtidig kardiovaskulær sygdom og/eller risikofaktorer.
4. Konklusion
Den igangværende debat om den kardiovaskulære sikkerhed ved disse lægemidler er kommet for at blive og understreger udfordringen med at fastslå sikkerheden endegyldigt og behovet for at vurdere risikoen i forbindelse med den kliniske praksis, der er under udvikling. Fremadrettede videnskabelige undersøgelser bør omfatte systemisk kardiovaskulær overvågning i kliniske forsøg, mere omfattende og langvarige kardiovaskulære undersøgelser og epidemiologiske undersøgelser i stor skala for at hjælpe med at få indsigt med hensyn til både den kort- og langsigtede kardiovaskulære indvirkning af CNS-stimulerende midler hos voksne med ADHD.
Samtykke
Patientens samtykke blev indhentet til offentliggørelse af dette arbejde.
Oplysning
B. H. Curry er seniorforfatter.
Konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.