Venstre ventrikulær vægtykkelse og tilstedeværelsen af asymmetrisk hypertrofi hos sunde unge rekrutter fra hæren

Indledning

Differentieringen mellem fysiologisk venstre ventrikel (LV) hypertrofi sekundært til træning og hypertrofisk kardiomyopati (HCM) er et komplekst og stadig mere almindeligt klinisk dilemma.1 Overdiagnosticering af HCM kan føre til en for tidlig afbrydelse af en professionel sportskarriere, mens underdiagnosticering kan udsætte personer for risiko for pludselig hjertedød under anstrengende fysisk anstrengelse. På nuværende tidspunkt differentieres fysiologiske og patologiske former for hypertrofi ved hjælp af en række diagnostiske algoritmer og ekkokardiografi.2,3 Der er dog ofte fortsat usikkerhed, og læger henvender sig ofte til kardiovaskulær magnetisk resonans (CMR) for at løse sådanne tilfælde. Denne teknik tilbyder overlegen rumlig opløsning, bedre visualisering af lateralvæggen og apex og er ubegrænset af ekkokardiografiske vinduer; der mangler dog et normalområde for vægtykkelsesmålinger, og ekko cutoff på 13 mm anvendes ofte.4

Klinisk perspektiv på p 267

Både mønsteret og graden af vægfortykkelse er vigtig ved fastlæggelsen af diagnosen HCM. Selv om koncentriske mønstre af vægfortykkelse er mere almindeligt forbundet med en øget efterlast og et atletisk hjerte, er HCM traditionelt forbundet med regionale og asymmetriske forøgelser, oftest i det ventrikulære septum. I henhold til de seneste retningslinjer fra American College of Cardiology Foundation/American Heart Association kan HCM normalt genkendes ved en regional forøgelse af LV-vægtykkelsen ≥15,0 mm, idet målinger på 13 og 14 mm betragtes som grænseværdier5 . En sådan asymmetrisk vægfortykkelse er imidlertid også blevet beskrevet ved både aortastenose og hypertension,6-8 og vi postulerede, at den også kunne udvikle sig som reaktion på anstrengende fysisk træning.

Målene med denne undersøgelse var derfor at undersøge CMR-vægtykkelsesmålinger i en gruppe unge raske mænd og at vurdere, om asymmetrisk vægfortykkelse kan udvikle sig som en del af det fysiologiske respons på træning.

Metoder

Studie Rekrutter

Rekrutter blev indskrevet i LARGE Heart-undersøgelsen, som tidligere beskrevet.7,9 Kort fortalt blev 541 på hinanden følgende raske unge hvide mænd, der var rekrutter i hæren, prospektivt undersøgt ved indgangen til det britiske hærtræningsregiment i Lichfield, Det Forenede Kongerige, mellem juli 2002 og april 2004. Rekrutter med en etableret diagnose af forhøjet blodtryk, diabetes mellitus, kardiomyopati og personer, der tog regelmæssig medicin, blev udelukket. Rekrutter i hæren screenes rutinemæssigt for kliniske tegn eller en familiehistorie om kardiomyopati eller pludselig død på et tidligt tidspunkt, og de blev henvist til en hjertespecialist, når der var mistanke herom. Den etiske godkendelse blev givet af Defense Medical Services Clinical Research Committee, og der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle deltagere. Undersøgelsen blev gennemført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen.

Basisdata

Data vedrørende sygehistorie, rygerstatus, medicinforbrug og alkoholforbrug blev indsamlet. Rekrutternes højde og vægt blev registreret, og kropsoverfladearealet blev estimeret ved hjælp af Mosteller-formlen, kropsoverfladeareal=(/3600)½.

Den britiske hærs regler kræver, at alle nye rekrutter i hæren skal demonstrere et forudbestemt niveau af fysisk egnethed ved indskrivningen. Dette omfatter statisk løft af en vægtet pose (mellem 15 og 40 kg), transport af to 20 kg vandbærere mere end 150 m inden for 2 minutter og et løb på 1,5 mil på <12 minutter 45 s. Med henblik på denne undersøgelse gennemgik hver deltager også en uafhængig vurdering af fysisk aktivitet som tidligere beskrevet.9,10 Denne listede de sportsgrene, der udøves i øjeblikket og i den nærmeste fortid; perioden for deltagelse (i år); de timer, der spilles om ugen; og niveauet for deltagelse (fritid, eller til skole eller amt). For enkelhedens skyld blev der genereret en score for fysisk aktivitet baseret på 3 faktorer: antallet af sportsgrene, som rekrutten deltog i, hvorvidt rekrutten fortsatte med at dyrke den pågældende sport, og hvilket niveau sporten blev dyrket på; denne score blev anvendt som det primære mål for fysisk aktivitet.

Fysisk træningsregime

Alle rekrutter gennemgik en identisk 12-ugers periode med intensiv styrke- og udholdenhedstræning. Dette indebar mere end 40 timers fysisk træning om ugen med et gennemsnitligt energiforbrug på >5000 kalorier om dagen. Der blev udført en blanding af aerob og anaerob træning, herunder løb, svømning, push ups, pull ups, sit ups og marchering med vægtede rygsække (op til 35 lbs).

CMR-vurdering af LV-vægtykkelse

CMR blev udført både ved baseline og efter det fysiske træningsregime ved hjælp af en mobil 1,5 Tesla Siemens Sonata CMR-scanner og ved anvendelse af protokoller beskrevet tidligere.11,12 Alle billeder blev erhvervet ved hjælp af en steady state-fri præcessionssekvens.

Billedanalyse blev manuelt udført af en investigator (P.L.) blindet for andre undersøgelsesdata, herunder om scanningerne var før eller efter træning, ved hjælp af CMRtools (Cardiovascular Imaging Solutions, London, UK). Den maksimale LV-vægtykkelse blev beregnet i slutningen af diastolen i hvert af de 17 segmenter af myokardiet, eksklusive højre ventrikels trabekulationer. Der blev foretaget tre målinger, og gennemsnittet af disse værdier blev anvendt (figur 1). Basale målinger blev foretaget på kortaksiale billeder lige under LV-udstrømningskanalen, mens målinger i midten af hulrummet blev foretaget ved hjælp af kortaksiale billeder i niveau med papillarmusklerne. Endelig blev apikale aflæsninger og den sande apex foretaget på 2- og 4-kammerbilleder (figur 1).

Målinger af LV-masse og -volumen blev foretaget og indekseret i forhold til kropsoverfladearealet som beskrevet og rapporteret tidligere.9,10 Efterfølgende blev disse anvendt til at udlede LV-masse/volumen-forholdet (M/V) som CMR-ækvivalent for den relative vægtykkelse8 og vægtykkelse/volumen-forholdet (maksimal enddiastolisk vægtykkelse divideret med det indekserede LV-enddiastoliske volumen) som et mål for vægtykkelse i forhold til hulrumsstørrelse.13 Sidstnævnte har vist sig at være en nyttig diskriminator mellem vægfortykkelse som følge af træning og patologisk fortykkelse relateret til kardiomyopati eller tilstande, der er forbundet med en øget efterbelastning.13

Reproducerbarhedsundersøgelser

Tyve rekrutter blev udvalgt tilfældigt fra kohorten. Efter at have etableret metodologien for LV-vægtykkelsesmålinger blev alle scanninger fra disse rekrutter analyseret uafhængigt af 2 uddannede observatører (P.L. og S.P.) for at give målinger af interobserver-reproducerbarheden. For at vurdere intraobservatørvariationen gentog P.L. analyserne mindst 2 måneder senere for at minimere bias ved tilbagekaldelse.

Asymmetrisk vægfortykkelse

Forekomsten af asymmetrisk vægfortykkelse blev defineret som en ventrikulær vægtykkelse ≥13,0 mm, der var >1,5× tykkelsen af det modsatte myokardiale segment. Forekomsten blev vurderet hos hver hærrekrut både før og efter perioden med fysisk træning.

Statistik

Vægtykkelsesmålingerne blev præsenteret som gennemsnit ± SD. Den 95 % øvre grænse for normal for hvert segment blev beregnet som middel ± 2 SD. Forskelle mellem vægtykkelser i forskellige regioner af ventriklen blev vurderet ved hjælp af Student parret t-test og en ANOVA, der rummede rekrutteringen som en tilfældig faktor. Forskelle i rekrutternes karakteristika mellem dem med og uden asymmetrisk vægfortykkelse blev søgt ved hjælp af uparret t-test. Der blev anvendt parrede t-test til sammenligning mellem data før og efter træning. Det 95 % normale interval for forskelle mellem gentagne målinger af LV-vægtykkelse (overensstemmelsesgrænserne) blev anslået ved at multiplicere SD for gennemsnittet af forskellene med 1,96. Intraklasseskorrelationskoefficienter med 95 % konfidensintervaller blev beregnet for intra- og interobservervariationen. Data blev analyseret ved hjælp af SPSS software version 17.0 (SPSS Inc, Chicago, IL). En 2-sidet P<0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Studie Rekrutter

CMR-undersøgelser blev indhentet hos 541 mandlige hærrekrutter (alder, 20±2 år) før det fysiske træningsprogram og gentaget bagefter hos 309 rekrutter (alder, 20±2 år). Baselinekarakteristika for disse 2 grupper var ens (tabel 1). Ingen af rekrutterne havde en historie med hypertension eller kardiovaskulær sygdom, og ingen af dem var klinisk mistænkt for at have en underliggende kardiomyopati. Et hundrede og 65 rekrutter (40 %) var nuværende rygere, 47 (11 %) var tidligere rygere, og ingen var på medicin.

Reproducerbarhed

Af de 20 udvalgte rekrutter blev der foretaget 340 parvise målinger af LV-vægtykkelse af P.L., med fremragende intraobservatørreproducerbarhed uden faste eller proportionale bias og med snævre overensstemmelsesgrænser ±0,99 mm. Dette var tilfældet på alle niveauer af ventriklen (basis, midterhule og apex; tabel 2). Samlet set var den intraklassiske korrelationskoefficientværdi for disse målinger 0,98. Overensstemmelsen mellem observatørerne var ligeledes god med en gennemsnitlig forskel på 0,07 mm, overensstemmelsesgrænser på ±1,03 mm og en intraklassisk korrelationskoefficientværdi på 0,99 (tabel 2).

Basisdata

LV-vægtykkelse

Der var en betydelig variation i vægtykkelse på tværs af de 17 segmenter af myokardiet (Figur 2; Tabel 3). LV-vægtykkelsen faldt gradvist ved progression fra basis til apex (basis, 10,3 ± 1,0 mm; midterkavitation, 10,2 ± 0,9 mm; apikal, 7,3 ± 1,0 mm; apex 2,3 ± 0,6 mm; P<0,001). På basal- og midkavitetsniveauet var den gennemsnitlige vægtykkelse større i septum end i den laterale væg (11,0±1,4 mm mod 10,1±1,3 mm; P<0,001). Et hundrede femogtyve rekrutter (23 %) viste sig at have en vægtykkelse ≥13,0 mm, hvilket var mest almindeligt observeret i septum (87 %). Seksogfyrre (9 %) havde en maksimal vægtykkelse ≥14,0 mm, og hos 14 rekrutter (3 %) var den ≥15,0 mm. Samlet set var den 95 % øvre grænse for normal vægtykkelse i 4 af de 17 LV-segmenter over 13,0 mm i 4 af de 17 LV-segmenter. Den 95 % øvre grænse for normalværdien for det midterste inferoseptum var 14,1 mm (tabel 3). To procent af kohorten (12 af de 541 rekrutter) opfyldte kriterierne for asymmetrisk vægfortykkelse allerede før det fysiske træningsregime (figur 3).

Svar på fysisk træning

Efter træning øgedes prævalensen af asymmetrisk vægfortykkelse, så den var til stede i 10 % af kohorten (31 ud af 309 rekrutter), som oftest ramte midcavity inferoseptum (74 %) (Figur 3). Hos disse rekrutter steg den maksimale vægtykkelse fra 12,7 ± 1,1 mm før træning til 14,1 ± 0,9 mm efter træning (P<0,001), men i modsætning til resten af kohorten ændrede den indekserede LV-masse og enddiastoliske volumener sig ikke (henholdsvis P=0,71 og P=0,61; tabel 4 og 5). M/V ændrede sig heller ikke ved træning i denne undergruppe eller i kohorten som helhed. Selv om der var en lille stigning i forholdet mellem vægtykkelse/volumen hos de rekrutter, der udviklede asymmetrisk vægfortykkelse, forblev dette forhold normalt i alle tilfælde (<0,15 mm-m2-mL-1), hvilket tyder på et træningsinduceret remodelleringsrespons (tabel 4 og 5).13 Elektrokardiogrammer var kun tilgængelige hos 3 af de 31 rekrutter, men var igen ikke tegn på HCM.

Der var ingen forskel i de grundlæggende karakteristika for rekrutter, der udviklede og ikke udviklede asymmetrisk vægfortykkelse, med undtagelse af kropsmasseindekset, som var marginalt højere hos førstnævnte (24±3 mod 23±3 kg/m; P=0,02; tabel 4 og 5). Kun 3 af rekrutterne med asymmetrisk vægfortykkelse efter træning havde det ved baseline, og hos hver af dem steg graden af regional vægfortykkelse yderligere efter træning.

Diskussion

I en kohorte af unge militærrekrutter har vi påvist en betydelig regional variation i LV-vægtykkelse, og at mere end en femtedel af vores rekrutter havde en vægtykkelse lig med eller over 13,0 mm, når den blev målt ved hjælp af CMR. Desuden steg prævalensen af asymmetrisk vægfortykkelse som reaktion på det fysiske træningsprogram, hvilket tyder på, at dette hos omkring en tiendedel af individerne udvikles som en del af det fysiologiske respons på træning. Disse observationer har vigtige implikationer for diagnosticering af HCM hos unge, veltrænede mænd.

Vægtykkelsesmålinger

Vi har påvist fremragende inter- og intraobservatørreproducerbarhed i vores vægtykkelsesmåling for alle regioner af myokardiet med overenskomstgrænser på 1 mm.

I overensstemmelse med tidligere undersøgelser14 blev der observeret en betydelig regional variation i disse målinger med progressiv udtynding af LV-væggen ved bevægelse fra basis til apex og ved sammenligning af den laterale væg med septum. Den 95 % øvre grænse for normal vægtykkelse var imidlertid >13,0 mm i 4 af de 17 LV-segmenter. Dette står i skarp kontrast til tidligere ekkokardiografiske undersøgelser. Faktisk er vægtykkelser ≥13 mm selv blandt elitesportsfolk kun blevet beskrevet hos 1 % til 2 %.2,15,16 Dette afspejler sandsynligvis CMR’s større følsomhed over for regionale stigninger i vægtykkelse end ekkokardiografi, hvilket er blevet påvist i flere tidligere undersøgelser, der har undersøgt forskellige hjertesygdomme.8,17 Karakteren af vores kohorte kan dog også have bidraget. I betragtning af adgangskravene i den britiske hær er det sandsynligt, at vores population havde et højt niveau af baseline fysisk fitness, således at mange af rekrutterne sandsynligvis har haft et atletisk hjerte allerede før træning og dermed øgede vægtykkelsesmålinger. I betragtning af denne bekymring bør vores normalinterval ikke betragtes som repræsentativt for befolkningen som helhed, og der er behov for yderligere undersøgelser for at definere et sådant interval hos mere stillesiddende personer. Ikke desto mindre viser vores resultater, at i betragtning af den regionale variation er det usandsynligt, at en universel grænseværdi ikke er hensigtsmæssig for alle segmenter af myokardiet, og at CMR-vægtykkelsesmålinger på 13 til 15 mm observeres ret almindeligt hos unge atletiske mænd, der ikke sjældent screenes for HCM.

Asymmetrisk vægfortykkelse

For træning var asymmetrisk vægfortykkelse til stede hos 2 %, men steg dramatisk til 10 % efter perioden med intensiv fysisk træning. Hos disse rekrutter steg den maksimale vægtykkelse fra 12,7 til 14,1 mm og blev ikke observeret uden for septum. I modsætning til resten af kohorten og tidligere beskrivelser af træningsinduceret remodellering var der imidlertid ingen ændring i den indekserede LV-masse eller -volumener, hvilket understreger, at denne reaktion repræsenterer en usædvanlig form for tilpasning.

Forklaringen på, hvorfor nogle rekrutter udviklede asymmetrisk vægfortykkelse, er fortsat uklar. Der var ingen andre kliniske markører hos disse rekrutter til at indikere en diagnose af HCM. Ingen rekrutter havde symptomer, en familiehistorie eller fysiske tegn, der tydede på kardiomyopati, og hos de få rekrutter, hvor elektrokardiogrammer var tilgængelige, var disse også inden for normale grænser. Desuden var forholdet mellem vægtykkelse/diastolisk volumen, som anses for at være en nyttig diskriminator mellem vægfortykkelse som følge af træning og fortykkelse som følge af øget efterbelastning eller kardiomyopati13 , normalt hos alle vores rekrutter. Det forekommer derfor usandsynligt, at træning blot afslørede en underliggende kardiomyopati hos disse rekrutter, især i betragtning af den hyppighed, hvormed asymmetri blev observeret. Det er mere sandsynligt, at asymmetrisk vægfortykkelse hos visse personer synes at forekomme som en del af det normale fysiologiske respons på træning, om end med væsentlige forskelle i forhold til de tidligere rapporterede tilpasningsmønstre. På baggrund af disse resultater vil vi derfor opfordre til forsigtighed med at diagnosticere HCM baseret på grænsestigninger i regionale vægtykkelser (13-15 mm), især hos unge og fysisk veltrænede mænd.

LV-masse/diastolisk volumenforhold

Som tidligere rapporteret har vi i en stor kohorte af militærrekrutter bekræftet, at LV-massen stiger med motion; vores analyse af LV-masse/volumenforholdet (M/V) i denne undersøgelse tilføjer imidlertid yderligere indsigt. Det er vigtigt, at vi har vist, at M/V ikke ændrede sig efter træning, hvilket indikerer, at stigningen i masse opvejes af ændringer i ventrikulært volumen. Desuden forblev vægtykkelse/volumenforholdet normalt i alle forsøgspersoner, hvilket understøtter disse 2 parametres rolle som nyttige diskriminatorer mellem træningsinduceret og andre former for hypertrofi.

Begrænsninger i undersøgelsen

Førdelen ved at koncentrere sig om en ung kohorte af voksne er, at vi kan sikre, at forhold som hypertension, koronararteriesygdom eller diabetes mellitus ikke vil have påvirket vores resultater. Men som diskuteret vil vores kohorte sandsynligvis have et højere niveau af fysisk kondition ved baseline end den generelle befolkning, hvilket gør det usandsynligt, at vores referenceområde vil være mere bredt anvendeligt. Der er derfor behov for yderligere arbejde for at etablere et sandt normalområde for vægtykkelse hos begge køn og ideelt set på tværs af en række aldre og etniciteter.

Dawson et al18 har for nylig offentliggjort vægtykkelsesmålinger i 20 tilfælde i alderen 20-30 år (10 mænd), der synes lidt lavere end vores (f.eks. basal anterolateral, 9,0 ± 2,5 versus 10,0 ± 1,3 mm). Igen kan dette afspejle de høje baseline niveauer af fysisk fitness hos vores hærrekrutter eller simpelthen det lave antal i deres kohorte.

Elektrokardiogrammer blev ikke udført rutinemæssigt i vores kohorte, hvilket er en begrænsning, når man forsøger at differentiere hypertrofi på grund af træning og den, der er relateret til HCM. Ikke desto mindre mener vi, at vi i betragtning af resultaterne af forholdet mellem vægtykkelse/volumen og den screening, som hærens rekrutter gennemgår før deres rekruttering, kan være tilfredse med, at asymmetrisk vægfortykkelse blev observeret som en del af et fysiologisk remodelleringsrespons på træning og ikke en manifestation af kardiomyopati.

Konklusion

I en population af unge mandlige hærrekrutter har vi påvist en betydelig regional variation i LV-vægtykkelse, og at det er almindeligt, at denne overstiger den traditionelle normale cutoff på 13,0 mm. Desuden har vi leveret beviser for, at asymmetrisk vægfortykkelse forekommer som en almindelig reaktion på træning. Disse observationer tyder på, at der hos unge atletiske personer, der undersøges for HCM, ikke bør stilles en diagnose alene på grundlag af en grænseoverskridende CMR-forøgelse af den regionale vægtykkelse.

Anerkendelser

Vi takker de frivillige rekrutter fra hæren i Lichfield, gæstfriheden og samarbejdet med personalet på Army Training Regiment Lichfield, især personalet på den medicinske modtagestation, personalet på officersmessen og den kommanderende officer. Vi takker også Alliance Medical Limited, som har stillet den mobile CMR-scanner til rådighed, og anerkender især det hårde arbejde, som scanningsteknikerne har udført.

Fodnoter